門冬氨酸鳥氨酸組合物的製作方法

2023-10-23 15:14:07

專利名稱：門冬氨酸鳥氨酸組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學合成領域，具體為一種門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物。
背景技術：
門冬氨酸鳥氨酸，化學名:(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸鹽，是一種在體內能夠分解為門冬氨酸和鳥氨酸兩種組分的化合物，臨床上可用於治療因急、慢性肝病，如各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎後綜合症等引發的血氨升高及肝性腦病。門冬氨酸參與肝細胞內核酸的合成，以利於修復被損傷的肝細胞。由於門冬氨酸對肝細胞內三羧循環代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內的能量生成，使得被損害的肝細胞的各項功能得以恢復。另外，鳥氨酸幾乎涉及尿素循環的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。由於門冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細胞的代謝，並能激活肝臟解毒功能中的兩個關鍵酶，因而能夠協助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進肝細胞自身的修復和再生，從而有效地改善肝功能，恢復機體的能量平衡。目前常用劑型有注射劑、粉針劑、顆粒劑。如德國麥氏公司生產的門冬氨酸鳥氨酸注射液，商品名雅博司，武漢啟瑞藥業有限公司生產的門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑，商品名為瑞甘，瑞甘的主要成分是門冬氨酸和鳥氨酸形成的穩定二肽聚合物，口服之後可以再次分解為鳥氨酸和門冬氨酸。門冬氨酸鳥氨酸不良反應一般會有噁心、嘔吐、腹瀉等一過性胃腸道反應，減少藥物劑量或減慢輸液速度，這些不良反應就可以消失。門冬氨酸鳥氨酸的水溶液在高溫和鹼性條件下不穩定，易生成其他物質。

發明內容

本發明科研人員在 研究門冬氨酸鳥氨酸製劑穩定性過程中，意外地發現一種雜質化合物，如式I所示，在門冬氨酸鳥氨酸合成和儲存過程中經常相伴出現，本發明進一步分離純化和表徵了這種雜質的物質結構及其活性。
權利要求
1.一種門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物，含有門冬氨酸鳥氨酸和式I所示化合物，其特徵在於:門冬氨酸鳥氨酸含量不低於97%,式I所不化合物含量0.0001-0.5%。
2.權利要求1所述的門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物，其特徵在於:門冬氨酸鳥氨酸含量不低於99%。
3.權利要求1所述的門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物，其特徵在於:式I所示化合物含量0.0001-0.2%。
4.權利要求1所述的門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物，其特徵在於:式I所示化合物含量0.0001-0.1%。
5.含有權利要求1所述的門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物和藥學上可接受的輔料形成的藥物組合物，其特徵在於選自口服製劑、外用製劑和注射劑中的一種或幾種。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其中的口服製劑，包括片劑、分散片、泡騰片、雙層片、多層片、緩釋片、軟膠囊、硬膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、幹混懸劑、懸浮劑、糖漿劑。
7.權利要求5所述的藥物組合物，其中的注射劑選自注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。
8.權利 要求1-7中任一權利要求所述門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物在治療急、慢性肝病藥物方面的應用。
全文摘要
本發明提供一種門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，含有門冬氨酸鳥氨酸和式Ⅰ所示化合物，其中門冬氨酸鳥氨酸的含量不低於97%，式Ⅰ所示化合物含量不高於0.5%。經藥理實驗證實，式Ⅰ所示化合物，其LD50值遠遠小於門冬氨酸鳥氨酸，能夠造成受試動物嚴重胃腸道系統不良反應，是造成門冬氨酸鳥氨酸藥物不良反應的主要原因。本發明將Ⅰ所示化合物含量有效控制在0.0001-0.1%，同時提供了該化合物的製備方法，可用於作為標準對照品進行門冬氨酸鳥氨酸及其製劑的質量檢測。
文檔編號C07C229/26GK103239434SQ201210571699
公開日2013年8月14日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者關屹, 閆冬, 李爽 申請人:遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司, 關屹