使用聚氧乙烯丙三基油酸酯類的壓氣包裝的製作方法
2023-10-10 17:45:34 2
專利名稱：使用聚氧乙烯丙三基油酸酯類的壓氣包裝的製作方法
氣霧壓氣包裝用於各種各樣的目的已經很多年了。氣霧壓氣包裝可以理解為抗壓的容器，通過操作一個閥而把液化推進氣和有療效的物質的混合物在壓力下釋放出。壓氣包裝在例如Sucker、Fucks、和Speiser發表的PharmazeutischeTechnologie一書中有描述(Thieme，斯圖加特，1991年P673-688)。氣霧劑和壓氣包裝在List的Arzuneiformenlehre一文中(WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，斯圖加特，1985，P8-18)和Voigt的LehrebuchderpharmazeutischenTechnologie，(VCH，Weinheim，1987，P427-436)一書中也有描述。由Thoma所著的Aerosole(由作者出版，法蘭克福，1979.5)也極詳細地闡明了這種常用劑量形式。對於醫藥部門，把它們用於將有效物質須要直接輸送到肺部並在那兒沉澱是非常有利的。氣霧壓氣包裝的優點在於使用它們可生成均勻彌散顆粒的霧團，使病人能快速吸入。結果是使其在作用部位迅速生效-例如在肺部，而這在支氣管氣喘療法中是至關重要的。另一方面，直接向肺部局部施藥的這種性質，使預防性的作用物質在預防氣喘的侵襲中保持低劑量。這樣，與通過胃腸系統施藥相比，可最大限度地減小不希望的副作用的出現。
因此氣霧壓氣包裝在治療呼吸系統的病症方面找到了廣闊的用途。其簡單、安全且價格便宜。伴同病人的吸收可能的問題和氣霧突然噴射可能引起的問題，既可以通過在氣霧包裝與病人口腔之間插入膨脹室的方法避免，也可以用吸入器的特殊結構來避免，後者由病人的吸收作用引發氣霧的噴射。
除了對支氣管氣喘預防和治療急性氣喘侵襲的吸入式應用之外，本發明的配方也可用於鼻腔噴霧或咀用噴霧(舌部和口腔部施藥)。
CFC類(氟氯代烴)迄今一直用作配藥的氣霧推進劑。例如，下列的氟氯代烴類和烴類可以用作氣霧推進劑戊烷，正丁烷，異丁烷，TG11、TG12、TG21、TG22、TG23、TG113、TG114、TG115、TG142b和TGC318。
氟氯代烴類的類型的命名由下列代碼系統導出在個位的數碼＝氟原子數在十位的數碼-1＝氫原子數在百位的數碼+1＝碳原子數仍然空餘的化合價數＝氯原子數基於臭氧理論的基本原理(由於氟氯烴類和其他含氯的有機化合物破壞同溫層中的臭氧)，已經找到了可用作氣霧劑的液化氣體，既不可燃燒，又不破壞臭氧，並且對健康也無害。
利用非氯代的氟烴類已經有一段時間了，例如，1，1，1，2-四氟乙烷(TG134a)或2H-七氟丙烷(TG227)。
除了TG134a和TG227外，還可以提到TG152a(二氟乙烷，CH3CHF2)，TG143a(三氟乙烷，CH3CF3)和TG161(氟乙烷，CH3CH2F)。
但是，這類氣霧劑的一個缺點是，它們須要使用的懸浮穩定劑和閥潤滑劑在其內不能有效地溶解。因此，使用TG134a要求用大約25%的乙醇，以便溶解目前用於氣霧懸浮液中的脫水山梨醇三油酸酯(SpanR85)達到充分的程度(見EP372 777A2)。也可以使用例如下列化合物多價的醇類如甘油，酯類如乙酸乙酯，酮類如丙酮和烴類例如己烷和庚烷、戊烷，還有異丙醇。這麼高的濃度的一個缺點是存在於懸浮液中的有效物質會顯示出不溶解的跡象，產生粒子增大的危險。一方面，如果這種類型的懸浮液在貯存期間有效物質的顆粒尺寸增加超過了10微米會堵塞氣霧閥，另一方面，由於有效物質的顆粒因為其尺寸而不再能到達肺的更深部位，效力會減小下去，直到氣霧團丟去療效。
因此急需具有下列性質的一些物質-從生理上看可以被接受-從技術上看適於穩定TG134a和TG227的氣霧懸浮液並適於改進其劑量閥的性能-在TG134a或TG227中可溶的、不使用或僅少量使用生理可接受的其他加溶劑-具有可以接受的味道已經今人驚喜地發現，聚氧乙烯-25-丙三基油酸酯構成具有上述要求性質的物質(商品名稱為「TagatRTO」，生產廠家Goldschmidt，Essen)。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯具有如下
HLB值為11.3，羥基數在18與33之間;酸值達到最高值2;皂化值在75與90之間而碘值在34與40之間。
羥基數的確定依據DGF-C-V17a，酸值依據DGF-C-V2，皂化值依據DGF-C-V3，碘值依據DGF-C-V11。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯是一種呈琥珀色的液體。聚氧乙烯丙三基三油酸酯具有如下性質-生理可接受性(與脫水三梨醇三油酸酯(SpanR85)比較)-從技術上看適於穩定TG134a和/或TG227的氣霧懸浮液，並適於改進其劑量閥的性能-可溶於TG134a或TG227內，同時存在的乙醇或類似的醇類少於1-2%-有可以接受的味道其他適於作為懸浮穩定劑且表現出上述性質的化合物有-TagatRO用化學術語說，TagatRO是一種聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯。
聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯具有如下的結構式
HLB值是16.4;羥基數在50和65之間;酸值最高為2;皂化值在30與45之間而碘值在15和19之間。
-TagatRO2
用化學術語，TagatRO2是一種聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯。
聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯具有如下的結構式
HLB值是15.0;羥基數在70和85之間;酸值最大為2;皂化值在40和55之間而碘值在21和27之間。
帶有1-2%乙醇的TG134a或TG227對傳統的有效物質的溶解力是如此之低，以致對有效物質可能的結晶增大不能起任何作用。迄今商用製劑的懸浮穩定劑的HLB值小於5(例如Span85HLB＝1.8)，並且在油包水乳化劑的範圍內。(見Voigt著Lehrbuchderpharmazeutisc-henTechnologie一書中P332，Weinheim，1987)。因此，諸如聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯和聚氧乙烯-20-丙三基單酸油酯，具有11.3到16.4的HLB值，適於此目的，令人驚喜。
相對於一單位的有效物質用量，聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯和聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯的用量在0.3與8000之間，特別是在5與4000之間，尤其優選在15與2500之間(重量%)。
下面所列可用作有效物質止痛藥、抗過敏藥、抗菌素、抗膽鹼藥、抗組織胺藥、抗發炎藥類物質、鎮咳劑、支氣管擴張劑、利尿劑、酶，心血管作用物質、激素類、蛋白和肽類。止痛藥的例子有可待因、二乙醯嗎啡、二氫
TagatRTO，TagatRO或TagatRO2的用量，相對有效物質、氣霧劑氣體或氣霧氣體混合物、和可有可無的輔助物質所組成的混合物總量為例如0.01-5%(重量)，特別是0.2%到2.5%，尤其優選0.75%-1.5%(重量)。
可以加入助溶劑，例如帶有2至6個碳原子的脂族醇類或其酯類或酮類或多元醇類。例子有乙醇、異丙醇、丙二醇、丙酮、乙酸乙酯、正丙醇，優選乙醇和異丙醇。
乙醇或異丙醇的用量，相對混合物的總重量為0%至10%，特別是0.1到2%，尤其優選0.2%至1%(重量)。
當然，也可以加入其他界面活性物質，例如在EP0372777中所列舉的。
有效物質的懸浮，既可以在常壓下進行(這種情形懸浮介質必須冷卻至低溫例如-35℃至-55℃)，也可以在一個壓力容器中於常溫下進行室溫(15℃至25℃)。
懸浮液均化之後充入壓力罐中，這種罐是用一個劑量閥封閉的，或者是隨後封閉的。
實例1將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與在11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯(商品名稱TagatRTO、Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應。然後將16.8克微粒化了的色甘酸二鈉鹽和8.4克微粒化了的鹽酸苯丙寧以及0.9克微粒化了的糖精鈉和6.75剋薄荷油加進去，生成的懸浮液進行強烈的攪拌。隨著進一步的攪拌冷卻，製成1170.0克帶有冷卻的氣霧劑227的懸浮液，然後充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實例2將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯(商品名稱TagatRO，Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應。然後將16.8克微粒化了的色甘酸二鈉鹽和8.4克微粒化了的鹽酸苯丙喘寧以及0.9克微粒化了的糖精鈉和6.75剋薄荷油加進去，生成的懸浮液進行強烈的攪拌。隨著進一步的攪拌和冷卻製成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然後充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實例3將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯(商品名稱TagatRO2，Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應。然後將16.8克微粒化了的色甘酸二鈉鹽和8.4克微粒化了的鹽酸苯丙喘寧以及0.9克微粒化了的糖精鈉和6.75剋薄荷油加進去，生成的懸浮液進行強烈的攪拌。隨著進一步的攪拌和冷卻製成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然後充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實例4
與實例1操作相同，只是用16.8克微粒化了的D-18024代替16.8克微粒化了的色甘酸二鈉鹽和8.4克微粒化了的鹽酸苯丙喘寧。
每次噴射放出1毫克的D-18024。
D-18024具有如下的結構式
D-18024的INN名稱為flezelastinehydrochloride.
實例5操作與例1相同，只是使用4.2克微粒化了的丁地去炎松代替16.8克微粒化的色甘酸二鈉鹽，8.4克微粒化的鹽酸苯丙喘寧，0.9克微粒化的糖精鈉和6.75剋薄荷油。
每次噴射包含0.25毫克丁地去炎松。
實例61000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯(商品名稱TagatRTO，Goldschmidt公司)和6.75克Dentomint PH799959(生產廠家Haarmann und Reimer，Holzminden)的混合物攪拌反應。隨著進一步的攪拌和冷卻，把16.8克微粒化的色甘酸二鈉鹽和8.4克微粒化的鹽酸苯丙喘寧以及0.9克微粒化的糖精鈉加入進去，生成的懸浮液強烈攪拌。隨著進一步的攪拌和冷卻製成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然後充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升懸浮液。每次噴射放出1毫克色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
權利要求
1.用於噴施生物有效物質的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，使用依據結構式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯作為懸浮穩定劑和/或閥潤滑劑。
2.用於噴施生物有效物質的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，使用依據結構式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯作為懸浮穩定劑和/或閥潤滑劑。
3.用於噴施生物有效物質的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，使用依據結構式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯作為懸浮穩定劑和/或閥潤滑劑。
4.依據權利要求1的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對混合物的總重量的比例在0.01%與5%之間。
5.依據權利要求1的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對混合物的總重量的比例在0.2%與2.5%之間。
6.依據權利要求1的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對混合物總重量的比例在0.75%與1.5%之間。
7.依據權利要求2的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對混合物總重量的比例在0.01%與5%之間。
8.依據權利要求2的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對混合物總重量的比例在0.2%與2.5%之間。
9.依據權利要求2的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對混合物的總重量的比例在0.75%與1.5%之間。
10.依據權利要求3的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對於混合物的總重量的比例在0.01%與5%之間。
11.依據權利要求3的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對混合物的總重量的比例在0.2與2.5%之間。
12.依據權利要求3的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，依據結構式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對混合物的總重量的比例在0.75%與1.5%之間
13.依據權利要求1至12的氣霧壓氣包裝，其特徵在於，使用TG227和/或TG134a作為氣霧劑。
14.製備依據權利要求1至12的氣霧壓氣包裝的方法，其特徵在於，使用TG227和/或TG134a作為氣霧劑。
全文摘要
本發明描述了帶有新的懸浮穩定劑的氣霧壓氣包裝。
文檔編號A61K9/00GK1080846SQ9310406
公開日1994年1月19日 申請日期1993年3月16日 優先權日1992年3月17日
發明者H·海徹, J·恩格爾, R·馬肯斯那貝爾 申請人:Asta藥物股份公司