纈沙坦滴丸及其製備方法
2023-10-19 16:48:57 6
專利名稱：纈沙坦滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於高血壓疾病治療的藥物製劑，特別涉及以纈沙坦為原料製備而成的一種口服滴丸藥物製劑。
背景技術：
纈沙坦(Valsartan)化學名為(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2』-(1H-5-四氮唑基)][1，1-聯苯基]-4-]甲基)纈氨酸。為白色結晶性粉末，在乙醇、丙酮中極易溶解，在甲醇中易溶，在氯仿、冰醋酸、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶，化學結構式 分子式C24H29N5O3，分子量435.53。
纈沙坦為血管緊張素1I(AngII)受體AT1的拮抗劑，通過選擇性地阻斷AngII與AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。適用於各類輕至中度高血壓，尤其適用於對ACE抑制劑不耐受的患者。且不良反應少(潘啟超.新抗高血壓藥-血管緊張素11受體阻斷劑纈沙坦的研究.中國新藥雜誌1999年第8卷第9期587頁)。
纈沙坦口服後從腸道迅速吸收，大約服藥2h後血藥濃度達峰值。分布半衰期不足1h，終末半衰期約為9h。纈沙坦在體內以原型與受體結合，幾乎不被代謝。在體內不蓄積，快速排出。絕大多數以原型排出，30％從泌尿道排出，70％經膽道排出。因而在腎功能不良時，不必調整劑量，但在肝功能不良、嚴重肝臟疾病及膽汁鬱積時由於產生藥物蓄積而禁忌。纈沙坦不產生活性代謝物，所有實驗結果均提示它不是前體藥物(趙秀麗等。血管緊張素11受體拮抗劑——繳沙坦研究進展。中國心血管雜誌1998年6月第3卷第3期第218頁)。
目前，纈沙坦僅有片和膠囊兩種製劑。其有一定的缺點，如製備工藝較複雜，由於存在粉碎、制粒、乾燥等過程，會帶來一定的工業汙染，從而給環境和生產工人的健康造成影響；另外，片劑和膠囊劑口服後，溶散時限較長，吸收較慢，生物利用度較低等。
滴丸劑是利用固體分散體技術，採用非離子表面活性劑等材料為載體(基質)，以熔融法製備的固體分散體，實為一種固態的液態製劑。能使藥物在載體中主要以分子、微晶或膠體狀態存在，成為無定形、部分無定形或藥物的過飽和固態溶液。可提高難溶性藥物如纈沙坦本身的溶解度，增大總表面積，使溶解和吸收加快，吸收更完全。且滴丸具有口服和舌下給藥的雙重優點，從而，提高了機體對藥物的生物利用度，使藥物發揮高效和速效作用。
從製備過程和成本角度考慮，滴丸與目前市場上使用的片劑和膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制軟材、制粒、乾燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，滴丸的工藝更簡單，工序更少，由於滴丸是在液態的狀態下製備的，所以在生產中無汙染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低於片劑和膠囊劑。
以現有技術製備而成的纈沙坦滴丸，雖然具有釋藥快速充分，生物利用度高，成本低等優點。但實驗證明，在長期貯存中可出現硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現象。這可能是在環境因素的影響下，使固體分散體中的藥物由不定型轉變成為較為穩定的結晶型或藥物本身的氧化等，並使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些優點。
發明內容
本發明的目的在於彌補現有技術的不足，提供一種安全有效、性質穩定的纈沙坦滴丸製劑。本發明所涉及的纈沙坦滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了具有增溶作用的非離子表面活性劑失水山梨醇單油酸酯(司盤80)和具有抗氧化作用的亞硫酸氫鈉，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥物在有效期內，不會發生硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現象。保證釋藥充分，生物利用度高等優點。
採用下述製備方法即可製得本發明所涉及的纈沙坦滴丸。
1、原料纈沙坦，化學名為(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2』-(1H-5-四氮唑基)][1，1-聯苯基]-4-]甲基)纈氨酸。英文名Valsartan。
2、組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的纈沙坦滴丸由10％～50％纈沙坦和45％～88％基質和2％～5％增溶劑司盤80和0.02-0.1％抗氧劑亞硫酸氫鈉組成。
3、上述組分中，所述的基質由聚乙二醇4000(PEG4000)或聚乙二醇6000(PEG6000)或它們的混合物組成。
4、製備方法先稱取所述的纈沙坦、增溶劑和抗氧劑，混合均勻，備用。再稱取基質並置於加熱容器內加熱並攪拌使熔融，加入纈沙坦、增溶劑和抗氧劑的混合物，充分攪拌，混勻，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
5、上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為75～95℃。
6、上述製備方法中，所述冷凝液是大於或等於200cs的二甲基矽油。
7、上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20～40℃，底部的溫度為0～15℃。
有益效果纈沙坦是一種新型的抗高血壓藥物，為AT1的選擇性阻斷劑。它阻斷AngII對受體的作用。阻斷血管的收縮等，因而使血管舒張、醛固酮分泌減少，降低血壓。且可逆轉高血壓所致心肌肥大。其半衰期約7h，一般用於輕中度高血壓。
纈沙坦膠囊或片口服後溶出度45分鐘約達94％(吳子航等.纈沙坦膠囊溶出度試驗方法研究.齊齊哈爾醫學院學報，2000年第21考第3期第245頁)，達峰時間較長，約3.10±0.72h(李華等.纈沙坦膠囊生物等效性研究.中國臨床藥理學雜誌，2001年3月第17卷第2期第133頁)，起效較慢。且在製備中由於存在粉碎、制粒、乾燥等過程，還會帶來一定的汙染，從而給環境和生產工人的健康造成影響，成本較高。
以現有技術製備而成的纈沙坦滴丸，雖然具有釋藥快速充分，生物利用度高，成本低等優點。但實驗證明，在長期貯存中可出現硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現象。這可能是在環境因素的影響下，使固體分散體中的藥物由不定型轉變成為較為穩定的結晶型或藥物本身的氧化等，並使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些優點。
本發明所涉及的纈沙坦滴丸，在現有技術所採用的組分中，增加了具有增溶作用的非離子表面活性劑失水山梨醇單油酸酯(司盤80)和具有抗氧化作用的亞硫酸氫鈉，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥物在有效期內，不會發生硬度變大、藥物溶出度降低、含量下降等老化現象。保證釋藥快速充分，生物利用度高等優點。
具體實施方法例1以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600040％，將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變明顯，溶散時限大於30分鐘，溶出度與0天比較降低15％，纈沙坦含量降低20％。
例2以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盤-80 5％，將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦和司盤-80，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較降低10％，纈沙坦含量仍降低。
例3以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盤-80 4.9％，亞硫酸氫鈉0.1％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例4以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例5以百分重量計，纈沙坦10％，PEG400045％，PEG600042.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例6以百分重量計，纈沙坦30％，PEG400040％，PEG600027.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例7以百分重量計，纈沙坦40％，PEG400030％，PEG600027.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例8以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在75℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例9以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在85℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例10以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在95℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例11以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例12以百分重量計，緘沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40℃，底部溫度為5℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例13以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為0℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例14以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為10℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
例15以百分重量計，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質於水浴加熱熔融後，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為15℃，成形後取出，拭去表面二甲基矽油，即得。
所得產品，常溫貯存30天後，硬度變化不明顯，溶散時限小於30分鐘，溶出度與0天比較無明顯變化，纈沙坦含量無變化。
權利要求
1.一種用於抗高血壓的纈沙坦滴丸，按照重量百分比計算，由10％～50％的纈沙坦和45％～88％基質，其特徵在於所述構成組分中還含有2％～5％增溶劑司盤80和0.02-0.1％抗氧劑亞硫酸氫鈉。
2.如權利要求1所述的纈沙坦滴丸，其特徵在於所述的基質是PEG4000或PEG6000或它們的混合物。
3.如權利要求1所述的纈沙坦滴丸，其特徵在於製備方法如下先稱取所述的纈沙坦、增溶劑和抗氧劑，混合均勻，再稱取基質並置於加熱容器內加熱並攪拌使熔融，加入纈沙坦、增溶劑和抗氧劑的混合物，攪拌，混勻，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
4.如權利要求3所述纈沙坦滴丸的製備方法，其特徵在於所述加熱時的溫度為75℃～95℃。
5.如權利要求3所述纈沙坦滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於200cs的二甲基矽油。
6.如權利要求3所述纈沙坦滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為20℃～40℃，底部的溫度為0℃～15℃。
全文摘要
本發明是涉及治療輕中度原發性高血壓病的一種藥物及其製備方法。本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種性質穩定，釋藥快速充分，生物利用度高，毒副作用小，且使用攜帶方便的纈沙坦滴丸及其製備方法。以纈沙坦為原料粉，按一定比例加入增溶劑和抗氧劑，混合均勻，將聚乙等基質加熱至熔融，加入纈沙坦等混合物攪拌均勻，置入專用的滴丸機，滴入冷凝液中而成。
文檔編號A61P9/12GK1923181SQ200610080459
公開日2007年3月7日 申請日期2006年5月16日 優先權日2006年5月16日
發明者劉忠義, 張慧林 申請人:北京恩澤嘉事製藥有限公司