一種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑及其製備方法
2023-10-07 16:18:24
專利名稱：一種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及滴鼻液，具體涉及用於治療感冒和流感的利巴韋林滴鼻劑及其製備方法。
背景技術：
利巴韋林，又稱為三氮唑核苷或病毒唑，是一種廣譜的抗病毒藥物。利巴韋林滴鼻液防治鼻部感染療效確切，臨床用於治療病毒性感冒已被中國藥典收載。滴鼻液的製備方法簡單，成本低，但在給藥時，滴鼻液藥物流失會導致個體差異，且由於鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內的滯留時間短，因此在一定程度上影響了藥物的的吸收和療效。並在多次過程中滴鼻液難免要留到咽部，刺激咽部黏膜，出現口腔乾燥、咽幹、咽痛等症狀，使患者依從性降低。因此，臨床上急需一種能夠克服上述現有技術不足的新型製劑。
發明內容
本發明的任務是提供一種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑，使其具有使用方便、療效好、使用舒適等特點，並能克服現有利巴韋林滴鼻液的不足之處。本發明的又一個任務是提供這種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑的製備方法。實現本發明的技術方案是:本發明提供的用於治療感冒的利`巴韋林緩釋鼻用凝膠劑，是按以下方法製成的藥物製劑:步驟一:取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.1mL,攪拌
使其自然膠溶至完全溶解；步驟二:再加入苯甲酸鈉5.0g和利巴韋林5.0g,攪勻，加蒸餾水調整總量至IOOOmL ；步驟三:用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至5.8 6.2，攪勻，滅菌分裝即得。本發明提供的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑的製備方法，包括以下步驟:步驟一:取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.lmL，攪拌
使其自然膠溶至完全溶解；步驟二:再加入苯甲酸鈉5.0g和利巴韋林5.0g,攪勻，加蒸餾水調整總量至10OOmT,；步驟三:用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至5.8 6.2，攪勻，滅菌分裝即得。本發明是針對現有的利巴韋林滴鼻液的前述弱點，提供一種利巴韋林鼻用凝膠劑用於鼻腔給藥。本發明提供的這種利巴韋林鼻用凝膠劑，具有一定的緩釋作用，能使藥物緩慢持續地被釋放，增加藥物與鼻黏膜的接觸時間。
本發明中殼聚糖的加入不影響主藥利巴韋林的理化性質，可增加藥物生物利用度又減少其對皮膚黏膜的刺激，迅速緩解感染，同時促進鼻咽部創傷的癒合。本發明中凝膠基質的加入都增加了黏度，使利巴韋林在鼻腔內的滯留時間延長，達到延長藥物的作用時間、減少纖毛的清除的目的，從而提高利巴韋林的生物利用度。且質量穩定。本發明採用水溶性的凝膠為基質製成了利巴韋林鼻用凝膠劑，製備工藝簡單，在鼻腔內滯留時間長，具有一定的緩釋效果，可增加藥物的生物利用度，從而更好地發揮藥物的治療作用，毒副作用小，對鼻部常見感染流感病毒有較強抑制作用，且具有使用方便和舒適的優點。能有效克服現有利巴韋林滴鼻液的不足。
圖1:利巴韋林凝膠劑和滴鼻溶液劑的體外釋放曲線。
具體實施例方式以下通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。實施例1製備用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.1mL,攪拌使其自然膠溶至完全溶解；再加入苯甲酸鈉5.0g和利巴韋林5.0g,攪勻，加蒸餾水調整總量至IOOOmL,用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至5.8 6.2，攪勻，滅菌分裝即得。實施例2用實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑進行實驗一、體外釋放性能試驗:1.試驗目的:觀察實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑的緩釋效果。2.受試物:分別用實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑(本發明專利申請中也稱為利巴韋林鼻用凝膠劑)和市售的利巴韋林滴鼻液。3.試驗方法:採用Franz聚四氟乙烯擴散池法研究藥物的體外釋放情況，擴散池內徑為1.3cm。將半透膜(截留分子量6000-8000U)固定於Franz擴散池兩池間。分別稱取利巴韋林滴鼻液和利巴韋林鼻用凝膠藥0.2g (3mL)，往擴散池的藥池中準確加入，使其均勻分布在半透膜的表面。往接收池中加入生理鹽水7mL作為接收液，並在接收池中置一攪拌子以300rpm的轉速轉動，於15、30、45、60、90、120、180、240、300min時分別取樣，將接收液全部取出並迅速補加等量的生理鹽水。接收樣經0.45 μ m微孔濾膜濾過，採用HPLC測定利巴韋林含量，計算累計釋放百分率，分別繪製利巴韋林鼻用凝膠劑和滴鼻溶液劑的釋放曲線(見圖1)。4.實驗結果00.5%殼聚糖為基質的利巴 韋林鼻用凝膠劑及利巴韋林滴鼻溶液劑外釋放曲線如圖1所示。本發明利巴韋林鼻用凝膠製劑具有較好的緩釋效果。同時以0.5%卡波姆1971為參照比較緩釋效果，0.5%殼聚糖具有一定的緩釋效果，釋藥效果與0.5%卡波姆相近，見圖1。
二、在體鼻腔滯留試驗1.試驗目的:觀察實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑(本發明專利申請中也稱為利巴韋林鼻用凝膠劑)在鼻腔的停留及鼻黏膜吸收情況。2.受試物:實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑(本發明專利申請中也稱為利巴韋林鼻用凝膠劑)，即以0.5%殼聚糖為基質製成的含量為0.5%利巴韋林鼻用凝膠劑。3.試驗動物:成年健康Wistar雄性大鼠(體重200_250g) 4隻，由同濟醫學院實驗動物中心提供。4.實驗方法將實驗用大鼠按照Hussain A方法進行手術，將大鼠腹腔注射烏拉坦(20%，5mL/kg)麻醉後，頸部切開，暴露氣管和食管，向氣管中插入聚乙烯套管，用直徑相同的鼻腔套管由食管插向鼻腔後部，將口腔與鼻腔相連的鼻顎封閉，以防止藥液從口腔流出。用一橡膠管與插入大鼠鼻腔後部的套管相連，管子的另一端與清洗液生理鹽水接觸。採用單側鼻腔給予0.5%利巴韋林鼻用凝膠20uL，另一鼻孔用502膠封閉。給藥後，藥物在鼻腔中滯留一定時間，用電子泵將生理鹽水以2mL/min的流速衝洗4min，使將藥液從鼻孔中衝出，收集滯留時間為10、30、60、90、12 0min的清洗液，經微孔濾膜濾過後，用HPLC法測定其中利巴韋林含量。用給藥量減去殘留藥量即為吸收藥量。5.實驗結果表I結果顯示，0.5%殼聚糖為基質製成的利巴韋林鼻用凝膠劑在給藥後，在鼻腔的滯留時間可達2個小時以上,大大減少了纖毛對藥物的清除。表I以殼聚糖為基質製成的利巴韋林鼻用凝膠鼻腔滯留實驗鼻腔殘留藥量和吸收藥量平均釋腔殘留利巴韋林藥量(μ8, 11=4)
IOmin 30min 60min 90min 120 min殘 SS 量 88.079.161.840.530.6
吸收藤量1725.943.242.574.4三、鼻黏膜毒性評價1.試驗目的:採用在體纖毛毒性評價方法，從纖毛形態和纖毛擺動持續時間，評價實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑(本發明專利申請中也稱為利巴韋林鼻用凝膠劑)、其原料藥及輔料的纖毛毒性。2.受試物:分別測試原料藥0.5%利巴韋林、防腐劑0.5%苯甲酸鈉、及實施例1製備的用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑(本發明專利申請中也稱為利巴韋林鼻用凝膠劑)，即0.5%殼聚糖為凝膠基質製成的含量為0.5%的利巴韋林鼻用凝膠。另用公認無纖毛毒性的1.0%鹽酸麻黃鹼作為陰性對照，有嚴重纖毛毒性的1.0%去氧膽酸鈉作為陽性對照，生理鹽水作為空白對照。3.試驗動物:選擇體重30 35g的中華大蟾蜍54隻，隨機分為9組，每組6隻。4.實驗方法採用在體蟾蜍上顎模型法。將蟾蜍用探針破壞脊髓後，仰臥固定在手術板上，用止血鉗牽拉使口腔張開，裸露出上顎。於上顎黏膜處滴加受試物0.5mL，使上顎完全浸沒其中30min。用生理鹽水將受試物充分衝洗淨，然後用眼科剪和鑷子小心分出離出上顎黏膜。分離後立即用生理鹽 水洗淨血塊及雜物等，黏膜纖毛面向上平鋪於載玻片上，於400倍顯微鏡下觀察纖毛擺動情況。觀察完畢，將標本置於加有蒸餾水的層析缸中，密閉，使水蒸氣接近飽和狀態，留待觀察。之後，每隔適當時間將標本取出，在蓋玻片邊緣先滴加適量生理鹽水，然後同法觀察纖毛擺動情況。若纖毛有擺動現象，則將標本仍放回層析缸中，繼續觀察。記錄從給藥開始至纖毛停止擺動所持續時間。5.纖毛毒性評價結果以給藥後顯微鏡下纖毛形態以及纖毛持續擺動的時間相對於生理鹽水的百分率為指標，評價利巴韋林鼻用凝膠製劑及其處方中原料和輔料對鼻腔纖毛運動的影響。分別給予製劑中所用的原料藥0.5%利巴韋林和輔料0.5%苯甲酸鈉後，纖毛形態與給予生理鹽水和鹽酸麻黃鹼情況相似，纖毛持續擺動的時間相對於生理鹽水的百分率在88.0 97.4%之間，與陰性對照鹽酸麻黃鹼(1.0% )的結果97.6%接近，說明該製劑中的原料和輔料均無明顯纖毛毒性，可用於鼻腔給藥系統。用0.5%殼聚糖為凝膠基質製成的利巴韋林鼻用凝膠劑，纖毛持續擺動相對百分率為88.6%，也不具有明顯的纖毛毒性，可用於鼻腔給藥。
權利要求
1.一種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑，其特徵在於它是按以下方法製成的藥物製劑: 步驟一:取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.lmL，攪拌使其自然膠溶至完全溶解； 步驟二:再加入苯甲酸鈉5.0g和利巴韋林5.0g，攪勻，加蒸餾水調整總量至IOOOmL; 步驟三:用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至5.8 6.2，攪勻，滅菌分裝即得。
2.一種用於治療感冒的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑的製備方法，包括以下步驟: 步驟一:取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.1mL,攪拌使其 自然膠溶至完全溶解； 步驟二:再加入苯甲酸鈉5.0g和利巴韋林5.0g，攪勻，加蒸餾水調整總量至IOOOmL ； 步驟三:用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至5.8 6.2，攪勻，滅菌分裝即得。
全文摘要
本發明屬於製藥領域，涉及用於治療感冒和流感的利巴韋林緩釋鼻用凝膠劑及其製備方法，其主要成分包含廣譜強效的抗病毒有效量利巴韋林為主藥及殼聚糖作為鼻用凝膠基質。將利巴韋林和殼聚糖混合後形成凝膠，加入防腐劑後，用pH調節劑調pH值至5.8-6.2之間，攪拌均勻後滅菌分裝即可。該發明採用水溶性的凝膠為基質製成了利巴韋林鼻用凝膠劑，製備工藝簡單，在鼻腔內滯留時間長，具有一定的緩釋效果，可增加藥物的生物利用度，從而更好地發揮藥物的治療作用，毒副作用小。對鼻部常見感染流感病毒有較強抑制作用，且具有使用方便和舒適的優點。
文檔編號A61K47/36GK103083227SQ201310029858
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月25日 優先權日2013年1月25日
發明者徐鴻博 申請人:華中科技大學