一類孿藥型HMG‑CoA還原酶抑制劑及其合成方法與流程

2023-05-21 00:07:01 2

本發明屬於藥物化學及藥物合成技術領域，具體涉及一類孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑及其合成方法。

背景技術：

血漿中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯中其中一種或多種水平升高，即為高脂血症。血脂水平過高，可直接引起一些嚴重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等。臨床上用於治療高血脂症的藥物主要分為兩大類，以降低血清總膽固醇和ldl膽固醇為主的有他汀類和樹脂類，以降低血清三醯甘油為主的藥物有貝特類和煙酸類。

貝特類降脂藥，又稱苯氧芳酸類降脂藥，可通過增強脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂。這類藥物的突出作用是顯著降低甘油三酯。煙酸類藥物屬b族維生素，當用量超過其作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用。

臨床上使用最廣泛的調脂藥物是他汀類，它是hmg-coa還原酶抑制劑，通過可逆性的競爭輔酶使hmg-coa不能轉化為甲羥戊酸，從而抑制內源性膽固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。

氟伐他汀單獨或聯合治療混合型高脂血症研究表明氟伐他汀與苯扎貝特合用有效降低ldl-c水平24％，降低tg水平38％，升高hdl-c水平22％，優於單藥治療時的降脂療效。辛伐他汀聯合非諾貝特治療高脂血症研究(safari研究)納入618例致動脈粥樣硬化血脂異常的患者,分別接受辛伐他汀聯合非諾貝特和單用辛伐他汀治療。結果顯示兩藥聯合治療較單一治療進一步顯著降低tg23％和ldl-c54％,同時進一步顯著升高hdl-c水平89％。上述研究表明,他汀與貝特聯合能達到協同的調脂作用。煙酸與降脂常用藥他汀類聯合在全面調脂、減少心血管剩留危險、藥物經濟學評價等方面也具有明顯優勢。

綜所上述，貝特類、煙酸類化合物與他汀類化合物聯用有利於更好的降低血脂，利用貝特類、煙酸類化合物與他汀類化合物拼接合成新的降血脂化合物也具有了令人期待的意義。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一類新型的孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑及其合成方法。

本發明提供的一類孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑，其是貝特類化合物或煙酸類化合物通過連結子和他汀類藥物鏈狀連接形成的孿藥；其中：連結子為n為1～30的整數；貝特類化合物選自吉非貝齊、氯貝酸、非諾貝特酸、苯扎貝特或環丙貝特中任意一種；煙酸類化合物為煙酸或者阿昔莫司。

本發明中，他汀類藥物為美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀或者匹伐他汀。

本發明中，連結子中，n為1～8的整數。

本發明還提供一種上述的hmg-coa還原酶抑制劑的合成方法，具體步驟如下：

(1)將貝特類化合物或煙酸類化合物，和連結子發生反應，得到中間體；

(2)將他汀類藥物轉化為相應鹽類衍生物，讓中間體和他汀類藥物的鹽類衍生物在催化劑作用下反應，得到hmg-coa還原酶抑制。

其中：步驟(1)中，所述連結子為n為1～30的整數；貝特類化合物選自吉非貝齊、氯貝酸、非諾貝特酸、苯扎貝特或環丙貝特中任意一種；所述煙酸類化合物為煙酸或者阿昔莫司；步驟(2)中，催化劑為四丁基碘化銨，四丁基溴化銨或四丁基氟化銨。

本發明中，步驟(1)中，連結子為時，採用縮合體系採用edci/dmap、edci/diea、hatu/diea、或dcc/dmap體系進行縮合反應得到酯或醯胺類中間體；貝特類化合物或煙酸類化合物和連結子的摩爾比為1：1:1.1-1:1.3。

本發明中，步驟(2)中，他汀類藥物為美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀或者匹伐他汀。

本發明中，步驟(2)中，他汀類藥物和中間體的摩爾比為1：1.1～1:1.3；反應溫度為室溫。步驟(2)中，催化劑用量是他汀類藥物質量的3％～12％。

本發明的一類新型的hmg-coa還原酶抑制劑較以往所製備hmg-coa還原酶抑制劑另外一大優點，該類孿藥在體內代謝後產生的兩種藥物可以產生協同增效作用，達到增強活性，兩者互補，達到既可以降低膽固醇水平，也可以降低人體甘油三酯水平。

和現有技術相比，本發明的有益效果在於：本發明開創性的將他汀類藥物與煙酸、貝特類化合物拼接在一起，製備工藝具有操作簡單，重複性好，應用前景巨大，適用於工業化生產等優點。

具體實施方式

下列實例僅僅為了說明方案的實施過程，包括但不限於其中的條件。

本發明的化合物能根據以下所述的一般方案使用適當的物質作為原料來製備，並且通過後面的實施例來具體舉例說明。當然，實施例中的舉例化合物製備步驟的條件和方法的各種已知合理的變化也能用於製備這些化合物。所述的分析測試儀器和條件除非另有說明，否則：hrms高分辨質譜為瑞士布魯克公司solanx-70ft-ms，h-nmr核磁氫譜volanceⅲ500m或agilent400nmr或brukeramx-400型核磁共振儀測定，測試溶劑為cdcl3。

實施例12-bromoethyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(1a)的合成

取50ml的長頸茄形反應瓶，加入合適的攪拌子，加入497mg的氯貝酸，20mgdmap(4-二甲氨基吡啶)，887.7mg的edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽)，用氮氣置換內部氣體三次，最後保持在氮氣的氛圍中，放於低溫槽內，緩慢注射二氯甲烷40ml，10分鐘後注入200微升的1溴乙醇與10ml二氯甲烷的混合液。反應6小時，後處理反應。將反應液用15ml水洗三次，15ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機相用硫酸鈉乾燥，拌樣，低溫旋蒸，柱層析(ea:pe＝1：4)，得到產物1a,560mg,無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.8hz,2h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),4.48(t,j＝6.0hz,2h),3.50(t,j＝6.0hz,2h),1.61(s,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.56,153.89,129.20,129.20,127.43,120.69,120.69,79.51,64.60,28.33,25.37,25.37；hrms：m/z322.98660calcd.for(c12h15brclo3+)[m+h]+,found322.98623。

實施例23-bromopropyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(2a)的合成

實驗操作同實施例1,由氯貝酸與溴丙醇反應製得.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),3.24(t,j＝6.4hz，2h)，2.09(dd，j＝12.4,6.2hz,2h),1.55(s,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.75,154.03,129.23,129.23,127.10,120.06,120.06,79.36,63.05,31.27,29.17,25.32,25.32.esi-ms:m/z335.00(m+h)+。

實施例35-bromopentyl-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(3a)的合成

實驗操作同實施例1,由氯貝酸與5-溴戊醇反應製得.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),6.77(d,j＝8.7hz,1h),4.15(t,j＝6.5hz,1h),3.37(t,j＝6.7hz,1h),1.83–1.73(m,1h),1.59(s,3h),1.39(dt,j＝15.1,7.6hz,1h),1.24(dt,j＝15.2,7.6hz,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.03,154.14,129.12,129.12,126.99,120.10,120.10,79.42,65.40,33.72,32.53,28.28,27.66,25.34,25.34,25.02；esi-ms:m/z363.67(m+h)+。

實施例46-bromohexyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(4a)的合

實驗操作同實施例1,由氯貝酸與6-溴己醇反應製得。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.9hz,2h),6.77(d,j＝8.9hz,2h),4.15(t,j＝6.5hz,2h),3.37(t,j＝6.7hz,2h),1.86–1.71(m,2h),1.62(dd,j＝14.8,7.6hz,2h),1.59(s,6h),1.44–1.32(m,2h),1.27–1.19(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.04,154.15,129.12,129.12,127.06,120.18,120.18,79.47,65.39,33.65,32.53,28.29,27.67,25.35,25.35,25.02.esi-ms:m/z377.05(m+h)+。

實施例52-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(5a)的合成

實驗操作同實施例1,由氯貝酸與9-溴壬醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝8.9hz,2h),6.76(d,j＝8.9hz,2h),4.14(t,j＝6.6hz,2h),3.39(t,j＝6.8hz,2h),1.89–1.78(m,2h),1.57(s,8h),1.39(dd,j＝14.5,7.2hz,2h),1.23(s,8h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.07,154.13,129.11,129.11,127.04,120.21,120.21,79.46,65.64,34.04,32.79,29.28,29.05,28.65,28.43,28.13,25.77,25.35,25.35.esi-ms:m/z419.09(m+h)+。

實施例62-bromoethylnicotinate(6a)的合成

實驗操作同實施例1,由鹽酸與溴乙醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.26(s,1h),8.81(s,1h),8.34(s,1h),7.43(s,1h),4.68(s,2h),3.68(s,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ164.71,153.71,150.97,137.17,125.50,123.38,64.51,28.61；esi-ms:m/z229.98(m+h)+。

實施例73-bromopropylnicotinate(7a)的合成

實驗操作同實施例1,由鹽酸與溴丙醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δδ9.22(s,1h),8.80(d,j＝4.2hz,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.45(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),4.52(dd,j＝11.6,5.7hz,2h),3.60(t,j＝6.5hz,2h),2.49–2.30(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)125.73,123.28,62.99,31.43,29.42；esi-ms:m/z244.00(m+h)+。

實施例85-bromopentylnicotinate(8a)的合成

實驗操作同實施例1,由鹽酸與5-溴戊醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.14(s,1h),8.69(d,j＝3.4hz,1h),8.22(d,j＝7.5hz,1h),7.32(dd,j＝18.4,11.6hz,1h),4.29(t,j＝6.2hz,2h),3.40–3.31(m,2h),1.92–1.82(m,2h),1.78–1.66(m,2h),1.59–1.50(m,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.15,153.32,150.75,137.03,126.12,123.33,65.05,33.48,32.16,27.74,24.58；esi-ms:m/z272.03(m+h)+。

實施例96-bromohexylnicotinate(9a)的合成

實驗操作同實施例1,由鹽酸與6-溴己醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),8.79(s,1h),8.31(d,j＝6.6hz,1h),7.41(s,1h),4.37(s,2h),3.38(d,j＝47.8hz,2h),1.90(s,2h),1.81(s,2h),1.51(s,4h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.27,153.37,150.85,137.04,126.21,123.32,65.29,33.75,32.55,28.47,27.78,25.22.esi-ms:m/z286.04(m+h)+。

實施例109-bromononylnicotinate(10a)的合成

實驗操作同實施例1,由煙酸與9-溴壬醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.11(s,1h),8.65(d,j＝4.1hz,1h),8.19(d,j＝7.8hz,1h),7.30(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),4.24(t,j＝6.6hz,2h),3.28(t,j＝6.7hz,2h),1.73(dd,j＝14.1,7.0hz,2h),1.66(dd,j＝14.2,6.9hz,2h),1.31(s,4h),1.25–1.18(m,6h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.11,153.17,150.70,136.97,126.24,123.26,65.44,33.93(d,j＝2.7hz),33.93(d,j＝2.7hz),32.68,29.22,29.05,28.55(d,j＝5.8hz),28.02,25.86；esi-ms:m/z328.06(m+h)+。

實施例112-bromoethyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(11a)的合成

實驗操作同實施例1,由非諾貝酸與溴乙醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),4.48(t,j＝5.9hz,2h),3.48(t,j＝5.9hz,2h),1.70(s,6h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ194.12,173.22,159.46,138.35,136.33,132.04,132.04,131.19,131.19,130.52,128.55,128.55,117.43,117.43,79.35,64.74,28.34,25.48,25.48.esi-ms:m/z425.01(m+h)+。

實施例123-bromopropyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(12a)的合成

實驗操作同實施例1,由非諾貝酸與溴丙醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.82(d,j＝8.3hz,2h),4.26(t,j＝5.4hz,2h),3.19(t,j＝6.0hz,2h),2.09(dd,j＝16.1,10.3hz,2h),1.65(s,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ194.09,173.54,159.57,138.32,136.26,132.16,132.16,131.21,131.21,130.29,128.53,128.53,116.88,116.88,79.31,63.24,31.19,29.14,25.43,25.43；esi-ms:m/z439.03(m+h)+。

實施例135-bromopentyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(13a)的合成

實驗操作同實施例1,由非諾貝酸與5-溴戊醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.7hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),6.85(d,j＝8.7hz,2h),4.15(t,j＝6.4hz,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),1.76(dt,j＝14.0,6.9hz,2h),1.66(s,6h),1.62–1.54(m,2h),1.39–1.29(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ194.02,173.63,159.68,138.30,136.35,132.03,132.03,131.16,131.16,130.29,128.53,128.53,117.13,117.13,79.39,65.33,33.37,32.06,27.56,25.45,25.45,24.42.esi-ms:m/z467.06(m+h)+。

實施例146-bromohexyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(14a)的合成

實驗操作同實施例1,由非諾貝酸與6-溴己醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.66(d,jj＝8.4hz,2h),6.83(d,j＝8.7hz,2h),4.13(t,j＝6.4hz,2h),3.29(t,j＝6.7hz,2h),1.75–1.67(m,2h),1.65(s,6h),1.60–1.52(m,2h),1.34(dt,j＝15.0,7.6hz,2h),1.19(dt,j＝15.1,7.7hz,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.94,173.61,159.69,138.27,136.35,131.99,131.99,131.14,131.14,130.24,128.52,128.52,117.12,117.12,79.38,65.51,33.61,32.47,28.21,27.59,25.43,25.43,24.95.esi-ms:m/z481.08(m+h)+。

實施例159-bromononyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(15a)的合成

實驗操作同實施例1,由非諾貝酸與9-溴壬醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.66(dd,j＝8.3,1.4hz,2h),7.42–7.36(m,2h),6.83(d,j＝7.7hz,2h),4.12(t,j＝5.9hz,2h),3.33(td,j＝6.7,2.1hz,2h),1.80–1.73(m,2h),1.64(d,j＝1.0hz,6h),1.55(s,2h),1.33(s,2h),1.18(s,8h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.86,173.60,159.70,138.25,136.36,131.97,131.97,131.13,131.13,130.20,128.50,128.50,117.16,117.16,79.39,65.73,33.91,32.73,29.22,28.97,28.59,28.36,28.05,25.70,25.43,25.43.esi-ms:m/zc26h32brclo4,523.13(m+h)+。

實施例162-bromoethyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(16a)的合成

實驗操作同實施例1,由苯扎貝特酸與溴乙醇反應製得，無色油狀產物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝7.3hz,2h),7.35(d,j＝7.3hz,2h),7.07(d,j＝7.1hz,2h),6.81(d,j＝7.1hz,2h),6.47(s,1h),4.47(s,2h),3.61(d,j＝5.2hz,2h),3.50(s,2h),2.84(s,2h),1.62(s,6h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.89,166.50,153.92,137.58,132.97,132.63,129.55,129.55,128.78,128.78,128.36,128.36,119.53,119.53,79.14,64.52,41.33,34.73,28.46,25.44,25.44.esi-ms:m/z468.06(m+h)+.

實施例173-bromopropyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號17a)的合成

實驗操作同實施例1,由苯扎貝特酸與溴丙醇反應製得，無色油狀產物。hrms:m/z482.07283calcd.for(c22h26brclno4+)[m+h]+,found482.07310.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),6.77(d,j＝8.1hz,2h),6.44(s,1h),4.29(t,j＝8.5hz,2h),3.77-3.63(m,2h),3.36-3.21(m,2h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),2.25-2.05(m,2h),1.60(s,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.24,166.59,15415,137.65,133.02,132.42,129.66,129.66,128.83,128.83,128.38,128.38,118.90,118.90,79.08,63.04,41.38,34.74,31.39,29.29,25.47,25.47.

實施例185-bromopentyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號18a)的合成

實驗操作同實施例1,由苯扎貝特酸與5-溴戊醇反應製得，無色油狀產物。high-resolutionei-ms:m/z510.10413calcd.for(c24h30brclno4+)[m+h]+,found510.10232.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.36(s,2h),7.08(d,j＝7.5hz,2h),6.79(s,2h),6.42-6.34(m,,1h),4.17(s,2h),3.63(s,2h),3.34(s,2h),2.85(s,2h),1.88-1.81(m,,1h),1.60(s,6h),1.42-1.33(m,2h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.25,166.78,154.04,137.60,133.54,132.28,129.51,129.51,128.54,128.54,127.96,127.96,119.27,119.27,78.85,64.91,41.33,34.80,33.42,31.97,27.63,.25.44,25.44,24.49.

實施例196-bromohexyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號19a)的合成

實驗操作同實施例1,由苯扎貝特酸與6-溴己醇反應製得，無色油狀產物。high-resolutionei-ms:m/z524.11978calcd.for(c25h32brclno4+)[m+h]+,found524.11810.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.7hz,2h),7.34(d,j＝7.7hz,2h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),6.78-6.74(m,3h),4.22-4.07(m,2h),3.67-3.51(m,2h),3.40-3.26(m,2h),2.90-2.76(m,2h),1.84-1.63(m,4h),1.58(s,6h),1.42-1.28(m,4h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.25,166.69,153.65,137.18,132.78,132.19,129.39,129.39,128.64,128.64,128.36,128.36,119.16,119.16,79.11,65.31,41.34,34.64,33.71,32.47,28.19,.27.59,25.33,25.33,24.94.

實施例209-bromononyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號20a)的合成

實驗操作同實施例1,由苯扎貝特酸與9-溴壬醇反應製得，無色油狀產物。high-resolutionei-ms:m/z566.16673calcd.for[m+h]+(c28h38brclno4+),found566.16535.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.2hz,2h),7.33-7.28(m,2h),7.04(d,j＝8.1hz,2h),6.76(d,j＝8.1hz,2h),6.61(s,1h),4.13(t,j＝6.5hz,2h),3.69-3.51(m,2h),3.39-3.31(m,2h),2.90-2.71(m,2h),1.84-1.52(m,10h),1.39-1.24(m,10h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.35,166.49,154.08,137.43,132.93,132.37,129.42,129.42,128.62,128.62,128.37,128.37,119.32,119.32,79.05,65.52,41.43,34.69,34.10,32.73,29.23,29.00,.28.61,28.38,28.07,25.71,25.28,25.28.

實施例21(3r,5s,e)-2-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophen-yl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(1b)的合成

取50ml的長頸茄形反應瓶，加入氟伐他汀鈉(300mg，0.692mmol)，化合物1a(267mg，0.830mmol)，四丁基碘化銨10-30mg，而後加入dmf20ml，用氮氣置換內部氣體三次，最後保持在氮氣的氛圍中，室溫放置。反應10小時，後處理反應。向反應液中加入10ml純淨水，放於125ml的分液漏鬥中，用ea:pe＝1：1的溶液萃取，每次倒入30ml混合溶劑，連續萃取3次，集中有機相，用清水15ml洗滌三次，15ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機相用硫酸鈉乾燥，爬製備板(ea:pe＝1：1)，即可分離出產物淡黃色油狀產物1b(91mg，20.3％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58–7.47(m,2h),7.41(dd,j＝7.9,5.9hz,2h),7.23–7.13(m,3h),7.08(dt,j＝17.9,7.6hz,3h),6.78(d,j＝8.7hz,2h),6.74–6.67(m,1h),5.71(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(qd,j＝13.6,6.8hz,1h),4.46(t,j＝11.2hz,1h),4.42–4.36(m,2h),4.36–4.26(m,2h),4.17(dd,j＝15.1,5.5hz,1h),3.72(d,j＝11.2hz,2h),2.36(ddd,j＝19.6,16.6,6.0hz,2h),1.67(d,j＝6.8hz,6h),1.59(d,j＝9.9hz,6h),1.55(d,j＝4.5hz,1h),1.49(d,j＝14.3hz,1h)；19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.85(s)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.02(s),172.05(s),161.39(d,j＝244.5hz),153.94(s),138.68(s),135.01(s),133.68(s),132.04(s),131.98(s),131.74(d,j＝3.0hz),129.20(s),129.20(s),128.38(s),127.25(s),121.74(s),120.41(s),120.41(s),119.63(s),119.41(s),118.42(s),115.33(s),115.16(s),114.53(s),111.70(s),79.41(s),72.21(s),68.28(s),62.98(s),62.23(s),47.75(s),42.14(s),41.39(s),25.28(s),25.28(s),21.77(s),21.77(s)；hr-ms:m/z652.24718calcd.for(c36h40clfno7+)[m+h]+,found652.30199；

實施例22

(3r,5s,e)-3-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物2b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物2a反應製得，淡黃色油狀產物。hr-esi-ms:m/z666.26283calcd.for[m+h]+(c37h42clfno7+),found666.26038；19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.3hz,2h),7.42(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.21(d,j＝8.8hz,3h),7.16–7.07(m,3h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝16.0hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.88(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),4.50(d,j＝4.4hz,1h),4.26(t,j＝6.2hz,2h),4.23(s,1h),4.09(t,j＝6.1hz,2h),3.89(d,j＝49.6hz,2h),2.52–2.39(m,2h),1.97(p,j＝6.0hz,2h),1.67(d,j＝6.9hz,6h),1.64(s,1h),1.61(s,6h),1.53(d,j＝14.4hz,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.02,172.26,161.38(d,j＝244.6hz),154.05,138.86,135.04,133.73,132.06,132.00,131.77(d,j＝3.1hz),129.24,129.24,128.38,127.26,121.77,120.39,120.39,119.66,119.41,118.43,115.34,115.17,114.51,111.73,79.53,72.17,68.28,61.89,61.03,47.77,42.27,41.59,27.79,25.34,25.34,21.76,21.76.

實施例23(3r,5s,e)-5-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物3b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物3a反應製得，淡黃色油狀產物。hr-esi-ms:m/z694.29414calcd.for(c39h46clfno7+)[m+h]+,found694.30123；19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.89(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57(dd,j＝7.8,3.4hz,2h),7.43(dd,j＝7.8,5.9hz,2h),7.22(d,j＝8.7hz,3h),7.16–7.06(m,3h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.75(d,j＝5.4hz,1h),4.88(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),4.24(d,j＝2.0hz,1h),4.18(t,j＝6.4hz,2h),4.11(t,j＝6.6hz,2h),3.87(d,j＝51.3hz,2h),2.55–2.44(m,2h),1.68(d,j＝6.9hz,6h),1.64(d,j＝8.1hz,2h),1.62(s,6h),1.59(d,j＝7.6hz,1h),1.53(d,j＝14.2hz,1h),1.34(t,j＝11.2hz,2h),1.30–1.26(m,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.13,172.66,161.37(d,j＝244.6hz),154.15,138.85,135.00,133.74,132.04,131.98,131.75(d,j＝3.2hz),129.15,129.15,128.36,127.06,121.73,120.21,120.21,119.63,119.39,118.34,115.31,115.14,114.46,111.71,79.49,72.20,68.39,65.44,64.82,47.75,42.22,41.48,28.39,28.33,25.47,25.47,25.35,21.76,21.76。

實施例24(3r,5s,e)-6-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物4b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物4a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58–7.48(m,2h),7.41(dd,j＝7.8,5.9hz,2h),7.19(d,j＝8.6hz,3h),7.09(dd,j＝13.4,7.4hz,3h),6.78(d,j＝8.7hz,2h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.71(dd,j＝15.9,5.3hz,1h),4.86(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),4.49(s,1h),4.22(s,1h),4.15(dd,j＝12.8,6.4hz,2h),4.09(dd,j＝13.1,6.6hz,2h),3.82(d,j＝59.1hz,2h),2.59–2.40(m,2h),2.05(s,1h),1.66(d,j＝6.7hz,6h),1.62(d,j＝7.9hz,2h),1.59(s,6h),1.55(d,j＝6.2hz,1h),1.48(dd,j＝26.3,10.9hz,2h),1.42–1.36(m,1h),1.35–1.29(m,2h),1.25(d,j＝6.9hz,2h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.12,172.68,161.37(d,j＝244.6hz),154.15,138.82,135.00,133.73,132.04,131.97,131.75(d,j＝3.1hz),129.14,129.14,128.36,127.07,121.72,120.22,120.22,119.62,119.38,118.35,115.30,115.13,114.48,111.69,79.50,72.20,68.39,65.43,64.82,47.74,42.23,41.45,28.39,28.32,25.46,25.46,25.35,25.35,21.76,21.76；hr-esi-ms:m/z708.30978calcdfor(c40h48clfno7+)[m+h]+,found708.30690。

實施例25(3r,5s,e)-9-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物5b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物5a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.59–7.52(m,2h),7.49–7.34(m,2h),7.21(d,j＝8.2hz,3h),7.12(t,j＝7.0hz,3h),6.80(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.73(dd,j＝15.9,5.1hz,1h),4.88(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),4.52(s,1h),4.25(s,1h),4.20–4.10(m,4h),3.86(t,j＝46.5hz,2h),2.55–2.44(m,2h),1.68(d,j＝6.7hz,6h),1.67–1.62(m,4h),1.62(s,6h),1.60–1.56(m,1h),1.53(d,j＝14.2hz,1h),1.39–1.33(m,2h),1.29(s,2h),1.26(s,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.14,172.75,161.38(d,j＝244.7hz),154.15,138.81,134.99,133.74,132.04,131.97,131.75(d,j＝3.3hz),129.12,129.12,128.37,127.07,121.71,120.27,120.27,119.61,119.39,118.33,115.30,115.13,114.48,111.69,79.50,72.22,68.44,65.66,65.12,47.74,42.22,41.42,29.35,29.13,29.07,28.52,28.43,25.86,25.77,25.35,25.35,21.76,21.76；hr-esi-ms:m/z750.35673calcdfor(c43h54clfno7+)[m+h]+,found750.35412。

實施例262-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)ethylnicotinate(化合物6b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物6a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.22(d,j＝0.7hz,1h),8.75(d,j＝4.7hz,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.53(t,j＝8.7hz,2h),7.39(dd,j＝13.7,5.9hz,3h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.08(dd,j＝12.1,5.0hz,3h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(dt,j＝14.0,7.0hz,1h),4.58(d,j＝3.7hz,2h),4.49(dd,j＝8.3,4.1hz,3h),4.25(d,j＝3.8hz,1h),3.88(s,2h),2.52(dd,j＝5.7,4.0hz,2h),1.65(d,j＝6.9hz,6h),1.60(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),1.52(d,j＝14.3hz,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.06,164.98,161.36(d,j＝244.5hz),153.39,150.73,138.81,137.47,135.02,133.65,132.02,131.94,131.71(d,j＝3.2hz),128.36,125.82,123.55,121.73,119.62,119.38,118.44,115.30,115.09,114.53,111.66,72.11,68.21,63.01,62.34,47.73,42.30,41.70,21.73,21.73.hr-esi-ms:m/z561.23954calcd.for(c32h34fn2o6+)[m+h]+,found561.23795。

實施例273-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)propylnicotinate(化合物7b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物7a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.19(s,1h),8.69(d,j＝4.0hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.38(dd,j＝8.1,5.8hz,2h),7.33(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.06(t,j＝8.1hz,3h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.48(d,j＝3.9hz,1h),4.42(t,j＝6.1hz,2h),4.28(s,2h),4.26(t,j＝6.0hz,3h),2.56–2.41(m,2h),2.17–2.06(m,2h),1.66(d,j＝13.7hz,1h),1.62(d,j＝6.8hz,6h),1.57–1.50(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.16,165.05,161.35(d,j＝244.6hz),153.21,150.57,139.13,137.40,135.06,133.74,132.03,131.96,131.76(d,j＝3.3hz),128.36,126.16,123.60,121.76,119.66,119.39,118.38,115.33,115.12,114.49,111.71,71.98,68.10,62.11,61.32,47.74,42.45,41.92,27.98,21.73,21.73；hr-esi-ms:m/z575.25519calcd.for[m+h]+(c33h36fn2o6+),found575.25358。

實施例285-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)pentylnicotinate(化合物8b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物8a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(s,1h),8.66(s,1h),8.27(d,j＝6.3hz,1h),7.51(d,j＝5.4hz,2h),7.35(d,j＝23.2hz,3h),7.15(s,1h),7.05(s,3h),6.70(d,j＝15.7hz,1h),5.75(d,j＝12.4hz,1h),4.83(s,1h),4.49(s,3h),4.32(s,2h),4.24(s,1h),4.11(s,2h),2.48(s,2h),1.71(d,j＝37.9hz,4h),1.61(d,j＝4.1hz,6h),1.56–1.28(m,4h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.27,165.07,161.33(d,j＝244.5hz),152.97,150.44,139.34,137.46,135.08,133.79,132.01,131.94,131.76(d,j＝3.2hz),128.35,126.48,123.62,121.75,119.66,119.37,118.30,115.32,115.11,114.44,111.71,71.88,68.08,65.29,64.44,47.72,42.53,42.05,28.21,28.21,22.52,21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z603.28649calcd.for[m+h]+(c35h40fn2o6+),found603.28730。

實施例296-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)hexylnicotinate(化合物9b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物9a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),8.71(d,j＝3.7hz,1h),8.29(d,j＝7.8hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.43–7.31(m,3h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.07(dd,j＝11.8,5.1hz,3h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.3hz,1h),4.84(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),4.50(s,3h),4.33(t,j＝6.4hz,2h),4.24(s,1h),4.11(t,j＝6.4hz,2h),2.48(dd,j＝14.4,10.2hz,2h),1.87–1.66(m,4h),1.63(d,j＝6.6hz,6h),1.55(d,j＝14.0hz,2h),1.40(d,j＝37.6hz,4h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.39,165.17,162.55,153.06,150.55,139.19,137.34,135.04,133.77,132.01,131.93,131.75(d,j＝3.2hz),128.36,126.45,123.52,121.72,119.62,119.36,118.29,115.30,115.09,114.44,111.68,72.01,68.18,65.44,64.70,47.71,42.44,41.88,28.46(d,j＝4.6hz),28.46(d,j＝4.6hz),25.64(d,j＝7.4hz),25.64(d,j＝7.4hz),21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z617.30214calcd.for(c36h42fn2o6+)[m+h]+,found617.30315。

實施例309-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)nonylnicotinate(化合物10b)

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物10a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.19(s,1h),8.69(d,j＝3.2hz,1h),8.28(d,j＝7.5hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),7.35(dd,j＝16.8,6.5hz,3h),7.20–7.12(m,1h),7.04(d,j＝8.0hz,3h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.73(dd,j＝15.9,5.1hz,1h),4.88–4.78(m,1h),4.42(d,j＝49.0hz,3h),4.31(t,j＝6.1hz,2h),4.22(s,1h),4.08(s,2h),2.54–2.41(m,2h),1.73(d,j＝6.5hz,2h),1.61(d,j＝6.0hz,8h),1.56–1.46(m,2h),1.40(s,2h),1.30(s,8h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.41,165.17,161.34(d,j＝244.7hz),152.95,150.50,139.19,137.39,135.07,133.77,132.01,131.94,131.75(d,j＝3.3hz),128.37,126.56,123.54,121.73,119.63,119.37,118.33,115.31,115.10,114.46,111.68,71.98,68.15,65.66,64.94,47.71,42.46,41.92,29.34,29.11,29.11,28.60,28.53,25.93,25.85,21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z659.34909calcd.for(c39h48fn2o6+)[m+h]+,found659.34590。

實施例31(3r,5s,e)-2-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat(化合物11b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物11a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.45(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.26–7.18(m,3h),7.17–7.08(m,3h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),6.74(d,j＝16.0hz,1h),5.76(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.89(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),4.27(dd,j＝13.9,7.7hz,3h),4.11(t,j＝6.1hz,2h),3.92(d,j＝49.6hz,2h),2.54–2.42(m,2h),1.99(dd,j＝12.3,6.1hz,2h),1.69(d,j＝6.9hz,6h),1.67–1.63(m,2h),1.63(s,6h),1.60–1.49(m,2h)；hr-esi-ms:m/z778.25589calcd.for[m+na]+(c43h43clfnnao8+),found778.25113。

實施例32(3r,5s,e)-3-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物12b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物12a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.89(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,4h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.08(t,j＝8.6hz,3h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.72(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),4.49(s,1h),4.24(dd,j＝18.3,12.5hz,3h),4.02(dd,j＝20.0,14.1hz,4h),2.57–2.34(m,2h),1.98–1.89(m,2h),1.78–1.50(m,14h)；hr-esi-ms:m/z770.28905calcd.for(c44h46clfno8+)[m+h]+,found770.28487。

實施例33(3r,5s,e)-5-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物13b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物13a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.90(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.41(t,j＝7.1hz,4h),7.17(t,j＝7.7hz,1h),7.07(dd,j＝15.0,7.6hz,3h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.72(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.50(d,j＝4.1hz,1h),4.21(d,j＝10.2hz,1h),4.17(t,j＝6.3hz,2h),4.12–4.07(m,2h),4.01(t,j＝6.5hz,2h),2.52–2.36(m,2h),1.81–1.45(m,19h)；hr-esi-ms:m/z798.32035calcd.for(c46h50clfno8+)[m+h]+,found798.32310。

實施例34(3r,5s,e)-6-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物14b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物14a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.43(dd,j＝15.1,7.9hz,4h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.10(t,j＝7.0hz,3h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.4hz,1h),4.88(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),4.51(s,1h),4.24(s,1h),4.17(dd,j＝14.8,8.5hz,2h),4.02(dt,j＝46.6,12.7hz,4h),2.55–2.37(m,2h),1.71(s,6h),1.67(d,j＝6.9hz,6h),1.58(ddd,j＝28.3,17.0,10.3hz,6h),1.32–1.22(m,4h)；hr-esi-ms:m/z834.31794calcd.for(c47h51clfnnao8+)[m+na]+,found834.32638。

實施例35(3r,5s,e)-9-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物15b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物15a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝12.6,7.9hz,4h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.08(dd,j＝16.0,8.0hz,3h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),4.50(s,1h),4.23(s,1h),4.14–4.07(m,4h),4.05(d,j＝12.5hz,2h),2.57–2.41(m,2h),1.71–1.58(m,18h),1.25(dd,j＝15.4,8.2hz,10h)；hr-esi-ms:m/z876.36489calcd.for(c50h57clfnnao8+)[m+na]+,found876.35871。

實施例36(3r,5s,e)-2-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物16b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物16a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.85(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.37(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.77(d,j＝8.2hz,3h),6.66(d,j＝16.0hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.80(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.47–4.39(m,1h),4.39–4.32(m,2h),4.31–4.22(m,2h),4.16(dd,j＝9.7,6.6hz,1h),4.00(dd,j＝40.8,34.2hz,2h),3.55(q,j＝13.8hz,2h),2.78(t,j＝7.1hz,2h),2.46–2.34(m,2h),1.77–1.46(m,14h)；hr-esi-ms:m/z821.29754calcd.for[m+na]+(c45h48clfn2nao8+),found821.29483。

實施例37(3r,5s,e)-3-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物17b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物17a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.88(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.54–7.46(m,2h),7.37(dd,j＝8.3,5.7hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.5hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,5h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),6.65(s,1h),6.54(t,j＝5.3hz,1h),5.69(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.82(dt,j＝13.9,7.0hz,1h),4.47–4.41(m,1h),4.22(t,j＝6.0hz,2h),4.17(d,j＝6.8hz,1h),3.97(t,j＝6.1hz,4h),3.58(dd,j＝12.9,6.6hz,2h),2.81(t,j＝6.9hz,2h),2.50–2.36(m,2h),1.94(dt,j＝11.7,5.8hz,2h),1.62(d,j＝7.0hz,6h),1.58(s,6h),1.55–1.45(m,2h)；hr-esi-ms:m/z835.31319calcd.for(c46h50clfn2nao8+)[m+na]+,found835.31244。

實施例38(3r,5s,e)-5-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物18b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物18a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),7.38(dd,j＝8.5,5.6hz,2h),7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.11–6.99(m,5h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),6.69(dd,j＝14.9,10.7hz,2h),5.71(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.82(td,j＝13.9,6.9hz,1h),4.49–4.41(m,1h),4.23–4.18(m,1h),4.14(t,j＝6.4hz,2h),4.00(t,j＝6.6hz,2h),3.56(dd,j＝13.1,6.8hz,2h),2.80(t,j＝7.1hz,2h),2.49–2.37(m,2h),1.82–1.37(m,18h),1.29(dd,j＝15.9,8.9hz,2h)；hr-esi-ms:m/z863.34449calcd.for(c48h54clfn2nao8+)[m+na]+,found863.33518。

實施例39(3r,5s,e)-6-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物19b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物19a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.38(dd,j＝7.4,6.0hz,2h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.05(dd,j＝13.1,8.5hz,5h),6.76(d,j＝8.1hz,2h),6.67(d,j＝16.0hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.3hz,1h),4.82(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),4.81–4.39(m,3h),4.45(s,1h),4.19(s,1h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),4.03(t,j＝6.5hz,2h),3.60–3.47(m,2h),2.78(t,j＝6.8hz,2h),2.46(dt,j＝24.1,12.1hz,2h),1.82–1.34(m,18h),1.25(d,j＝6.1hz,4h)；hr-esi-ms:m/z877.36014calcd.for(c49h56clfn2nao8+)[m+na]+,found877.35494。

實施例40(3r,5s,e)-9-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物20b)的合成

實驗操作同實施例21，由氟伐他汀鈉與化合物20a反應製得，淡黃色油狀產物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.43–7.35(m,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.06(dd,j＝14.1,8.6hz,5h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),6.68(d,j＝15.9hz,1h),6.62(t,j＝5.5hz,1h),5.71(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.83(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.50–4.41(m,1h),4.20(s,1h),4.14(t,j＝6.6hz,2h),4.08(t,j＝6.6hz,2h),3.57(dd,j＝12.9,6.7hz,2h),2.80(t,j＝6.9hz,2h),2.51–2.39(m,2h),1.83–1.45(m,18h),1.24(s,10h)；hr-esi-mscalcd.:m/z919.40709for(c52h62clfn2nao8+)[m+na]+,found919.39901。

實施例41化合物活性測

材料和儀器。hmg-coareductaseassaykit(美國sigmaaldrich公司此試劑盒中包括:hmgr，hmg-coa，nadp-h，緩衝液，陽性對照溶液)，輔助材料為96孔板、超純水、精密移液器(1-100μl，10-1000μl，2-20μl和0.5-2μl各一把)及其配套一次性槍頭，酶標儀(配計算機系統)

藥劑配製和準備。將10ml的5倍濃度緩衝液稀釋成1倍緩衝液(即10ml的5倍液加40ml的超純水)，在用96孔板的情況下，1ml的1倍液可進行5個樣的測試，保存於冰中待用，剩餘的5倍緩衝液於-20℃保存。25mg的nadph需要補充1.5ml的1倍緩衝液，混合均勻-20℃保存。

測試樣品準備。按要求稱取大約1-5mg的樣品，移液槍精確加入計算量的0.1％的naoh溶解到蒸餾水/四氫呋喃混合溶劑(體積比1:1)所得溶液，低溫超聲約5mins後溶解完全，所得溶液即為0.01mol/l的測試樣品原始溶液。

依次稀釋得到10-4，10-5，10-6，10-7，10-8，10-9六個濃度冷藏備用。

方法和流程

解凍：解凍酶需要在冰上隨周圍環境冷卻，儘量不要將酶放在冰上超過60min，因為放置時間過長會導致酶的活性降低。其他解凍可在室溫下進行，一旦解凍應保存在冰上。

儀器調校:實驗開始前將溫度調至37℃，吸收波長為340nm，準備好動態程序。96孔板樣品每20秒讀一次數，總計10-20min。

根據以下kit提供的表格及流程加入合適體積的反應液

測試步驟:

a.在每個孔內加入定量的1倍緩衝液；

b.加待測樣品的於除空白和陽性對照以外的孔內

c.加補充過緩衝液的nadph於每個孔內

d.加底物hmg-coa於每個孔內

e.加酶hmgr於除空白以外的孔內

f.將反應液混合均勻，尤其用96孔板測樣時至少要在測第一次吸光地之前強力攪拌10秒

g.開啟動態程序，觀察吸光度的變化

從電腦程式中點選有信息的數據點，所得數據即為測試原始數據。

數據處理原理。

根據kit介紹的方法進行活性測試，得到吸光度下降曲線，下降的斜率表明了不同樣品對hmgr酶的抑制效果，對所得的斜率曲線進行數學處理和擬合，根據kit的技術支持，由以下公式計算活性數據：

其中:參數12.44表示12.44mm/cm，由於nadph在340nm下的減弱係數我為6.22mm/cm，在反應機理中未兩倍的nadph，故為12.44

tv為反應液的總體積，96孔板為0.2ml

v表示還原酶的體積，即在每次測試中所用的酶的體積

0.6表示使用mg-protein單位(mgp)/ml下的濃度，一般為0.50-0.70，這裡試劑盒提供的濃度為0.6

lp表示光路寬度，96孔板為0.55cm

unit定義為在37℃下每min1μmol的nadph轉化為nadp+，具體單位為μmol/min/mg蛋白質

表示340nm處紫外吸光度隨時間的變化率。這段時間就是上面強調的勻速反應階段這段時間，因此在實際選取數據點(吸光度，時間)時，要通過做曲線圖的方法來找出這段時間。

定義抑制率為

其中[活性數據activity]表示依據公式對應測試計算出的activity活性數值，[活性數據sample]表示加入抑制劑樣品後的活性數值。附表後的他汀對照為同一批測試值，作為測試的陽性對照。

部分所合成化合物對hmg-coa還原酶(hmgr)的酶活性的抑制作用，實驗結果如下表1所示。

表1他汀衍生物hmgr酶抑制活性數據(ic50，nm)

注11*為對照品氟伐他汀鈉

從對hmg-coa還原酶的半抑制濃度(ic50)比較，化合物2b，3b，6b，9b，12b，13b，14b，15b，16b，17b的活性顯著優於陽性對照藥氟伐他汀鈉，而通過2b-17b的活性，可以發現煙酸類藥物、貝特類藥物與氟化他汀拼接的產物相對於氟伐他汀鈉的hmg-coa的抑制活性有部分的增強，可見在人體能接受的情況下，2b、3b、6b、9b、12b、13b、14b、15b、16b、17b可以作為潛在的藥物，用於治療高膽固醇並伴有高甘油三酯疾病。