新型聚苯乙烯磺酸鹽的製作方法

2023-10-04 14:05:24 3

專利名稱：新型聚苯乙烯磺酸鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型聚苯乙烯磺酸鹽，及其製備方法和用途。具體來說，本發明涉及化合物4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈與聚苯乙烯磺酸形成的鹽及其製備方法和用途。
申請人在1988年12月20日提出的、並在該申請的申請日之後公布的PCT/SE 88/00691號專利申請涉及一組對各種病因引起的急性及慢性心律失常有療效的新的化合物。在該申請中公開的一組化合物中包括了下面式(Ⅰ)所示的一種化合物，即4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈
該化合物可以其立體異構體的混合物和各種不同的立體異構體的形式得到，例如4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈;
用間-氯過苯甲酸氧化適合的4-[3-[乙基[3-(丙硫基)-丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈或類似於上述的先行專利申請公開的方法可製得該立體異構體混合物和上述的純的立體異構體。
以游離鹼形式存在的式(Ⅰ)的化合物為油狀液體。
現已發現，式(Ⅰ)化合物與聚苯乙烯磺酸形成的鹽是一種有用的新的產物，它具有與式(Ⅰ)化合物同樣的基本的抗心律失常的效用，但卻是一種固體。
因此，本發明涉及式(Ⅰ)化合物與聚苯乙烯磺酸形成的鹽。
按照本發明的鹽的一個實施例，式(Ⅰ)化合物是以立體異構體混合物的形式存在的。
按照本發明的另一個實施例，式(Ⅰ)化合物是以一種純的立體異構體的形式存在的。
除上述已指出的二種立體異構體之外，其他立體異構體的例子如下4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈;和4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈;
本發明也涉及按照本發明的鹽的製備方法，該方法包括將上述式(Ⅰ)的化合物與聚苯乙烯磺酸反應。
優選地使用小顆粒形式的聚苯乙烯磺酸。
一般以二乙烯基苯使聚苯乙烯磺酸交聯，交聯度優選為2-10%。
按照如本發明方法的一個實施例，將聚苯乙烯磺酸的小顆粒，該顆粒或是以游離酸的形式也可以適於進行離子交換反應的金屬離子的鹽(如Na+，K+或Ca2+)的形式，分別加到溶於合適的反應介質的式(Ⅰ)化合物的或該化合物合適的鹽的溶液中。
按照如本發明方法的另一個實施例，將與適於進行離子交換反應的金屬離子形成鹽的形式的聚苯乙烯磺酸小顆粒裝填於進行離子交換操作的柱中，並使以適宜的鹽的形式存在的式(Ⅰ)化合物的溶液流經該交換柱。
本發明還涉及防止或減少哺乳動物(包括人)心臟的心律失常的方法，該方法包括在需要這樣的治療時對宿主服用有效量的式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸鹽。
本發明也還涉及用式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸鹽作為藥劑，特別是用作為抗心律失常有效的藥劑。
本發明也涉及用式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸鹽來製備對心臟的心律失常有效的藥劑。
下述非限定性的例子進一步闡明了本發明。
實施例14-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈的聚苯乙烯磺酸鹽在0℃，在氮氣氛下，將聚苯乙烯磺酸(63.15克)加到攪拌著的4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)-丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈(92.28克)的甲醇(900毫升)溶液中。繼續攪拌18小時。過濾樹脂，以甲醇(500毫升)洗滌，並在索氏抽提器中以乙醇萃取過夜，最後在高真空下乾燥至恆重。分析顯示結合有59.3%活性物質。
實施例24-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)-丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈;
在室溫下，將聚苯乙烯磺酸鈉(5克)加到攪拌著的4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈鹽酸鹽(5.5克)的乙醇-水(1∶1)(30毫升)溶液中。30分鐘後過濾樹脂，以乙醇-水(1∶1)洗滌3次，在高真空下乾燥至恆重。分析顯示結合有32%活性物質。
實施例34-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2羥基丙氧基]-苄腈將2.45克4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈、1.4克對一甲苯磺酸在50毫升乙醇中混合。將混合物冷卻至-10℃並以小份加入1.7克間-氯過苯甲酸。在-10℃攪拌混合物半小時並在室溫下攪拌1小時，然後蒸發至幹。將殘留物溶於二氯甲烷中，以碳酸鈉溶液洗滌三次，以水洗滌二次，然後以硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發。將2.3克黃色油狀殘留物以柱層析純化。得到1.4克標題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.21，11.33，13.11，16.02，20.30，20.43，47.41，47.45，49.69，49.95，52.18，52.41，54.29，54.41，56.06，56.09，66.08，70.41，70.49，103.76，115.09，118.83，133.62，161.88ppm實施例44-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈;
按實施例3敘述的立體異構體混合物的方法，以間-氯過苯甲酸進行4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈的氧化反應。[α]20D-18.6°(c＝1.0，CH3OH)。
NMR13C in CDCl3;11.35，11.47，13.30，16.24，20.47，20.62，47.59，47.63，49.83，50.12，52.30，52.57，54.53，54.66，56.28，56.31，66.13，70.52，70.60，104.08，115.24，119.02，133.85，162.0ppm.
實施例54-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈以實施例4和實施例3敘述的類似方法製備標題化合物。20D+18.0°(c＝1.0，CH3OH)。
NMR13C in CDCl3;11.31，11.43，13.26，16.18，20.41，20.57，47.53，47.58，49.8，50.08，52.26，52.53，54.48，54.61，56.22，56.24，66.09，70.48，70.57，104.0，115.20，118.97，133.79，161.96ppm.
按照實施例4和5製備的任一異構體可以代替用於實施例1和2的立體異構體混合物。
實施例64-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈(a)乙基(3-(S＊)-丙基亞磺醯基)丙胺將27.2克(0.1摩爾)(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxy-phenyl)-2-oxide和17.73克(0.1摩爾)外消旋乙基(3-丙基亞磺醯基)-丙胺的750毫升丙酮和32.5毫升甲醇的熱溶液冷卻至室溫，得到23.9克結晶物質。以0.25摩爾反應物的規模重複實驗一次，此次得到53.0克結晶。將兩次結晶合併，以丙酮-甲醇重結晶5次，最後得8.95克鹽。
將15.06克(0.0392摩爾)三辛胺的二氯甲烷溶液與19.6毫升2M鹽酸一起震搖。分開兩相、以水洗滌有機相。將有機相(此時含有氯化三辛銨)與8.8克(0.0196摩爾)上述經過拆分的鹽的水溶液一起攪拌90分鐘。分開兩相，以水洗滌有機層。合併水相。再以二氯甲烷洗滌，以10M氫氧化鈉溶液將該合併的水相的pH值調節到11.5。以二氯甲烷萃取四次，得到2.3克左旋的胺鹼。以S＊標示的該化合物[α]20D-8.0°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(與(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethy1-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的鹽);in CDCl310.80，12.95，15.81，17.55，19.49，19.58，20.41，36.59，36.61，42.37，45.50，48.73，53.67，54.71，76.79，76.83，77.34，109.63，119.69，126.42，126.50，128.33，128.93，155.83.
(b)(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-苄腈在室溫下，將2.71克(2S)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺醯氧基丙醇-2溶於40毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液與1.0克粉狀氫氧化鈉一起攪拌22小時。加入10毫升飽和氯化鈉溶液，此混合物以乙醚萃取兩次，再以5%碳酸氫鈉溶液洗滌，然後以硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，將濾液蒸發至幹，得1.76克結晶物質，熔點67.5℃。[α]20D-14.7°(c＝1，丙酮)NMR13C in CDCl3;44.40，49.71，69.02，104.59，115.34，118.95，133.98，161.66ppm.
(C)4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈將3克乙基(3-(S＊)-丙基亞磺醯基)丙胺和3.18克(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基]-苄腈的混合物在25毫升異丙醇中加熱回流16小時。蒸去溶劑，將粗產物溶於2M鹽酸中，以乙醚洗滌後，用2M氫氧化鈉溶液將該溶液的pH值調到11.5並以二氯甲烷萃取。將有機相蒸乾，得到6.11克油狀物。
13C NMR in CDCl311.23，13.17，16.08，20.46，47.41，49.98，52.41，54.46，56.11，66.05，70.50，103.80，115.13，118.92，133.69，161.92ppm.
實施例74-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈(a)乙基(3-(R＊)-丙基亞磺醯基)丙胺以實施例6(a)的類似方法用(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide拆分外消旋的乙基(3-丙基亞磺醯基)丙胺，得到右旋的胺鹼。以R＊標示的該化合物的數據如下[α]20D+7.6°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(與(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-di-methy1-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的鹽);in CDCl310.92，13.07，15.93，17.66，19.56，19.70，20.52，36.72，36.73，42.48，45.61，48.85，53.79，54.82，76.92，76.96，77.45，77.49，109.73，119.81，126.54，126.62，128.44，129.06，155.95.
(b)(s)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-苄腈以實施例6(b)的類似方法，從2.7克(2R)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺醯氧基丙醇-2-製得1.75克結晶物質。熔點68.0℃。[α]20D+14.5°(c＝1，丙酮)。
13C NMR in CDCl344.21，49.58，68.90，104.25，115.20，118.86，133.80，161.53.
(c)4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈將2.3克乙基[(R＊)-3-丙基亞磺醯基]丙胺和3.18克(S)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-苄腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流16小時。按6(c)的類似方法進行處理後，得到4.1克油狀物。20D+26.5°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.16，13.05，15.96，20.37，47.38，49.87，52.37，54.31，56.05，66.10，70.47，103.65，115.06，118.78，133.55，161.86.
實施例84-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈以實施例6(c)的類似方法，將2.3克乙基[(R＊)-3-丙基亞磺醯基]丙胺和2.5克(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-苄腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流16小時。經常規的處理步驟後，得到4.27克油狀物。20D-13.4°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.58，13.36，16.29，20.57，47.70，49.96，52.41，54.64，56.36，66.24，70.63，104.18，115.33，119.07，133.91，162.09.
實施例94-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈以實施例6(c)的類似方法，將2.3克乙基(3-(S＊)-丙基亞磺醯基)丙胺和2.5克(S)-4-(環氧乙烷基甲氧基)苄腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流24小時。經常規的處理步驟後，得到3.65克油狀物。[α]20D+11.1°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.56，13.33，16.25，20.54，47.71，49.92，52.42，54.53，56.31，66.33，70.64，104.03，115.33，119.06，133.86，162.11.
權利要求
1.式Ⅰ所示的化合物，即4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-苄腈，與聚苯乙烯磺酸所形成的鹽的製備方法，
該化合物以立體異構體混合物的形式或以其純的立體異構體的形式存在，此方法包括使式Ⅰ的化合物與聚苯乙烯磺酸反應。
2.按照權利要求1所述的鹽的製備方法，其中式Ⅰ化合物為立體異構體混合物的形式。
3.按照權利要求1所述的鹽的製備方法，其中式Ⅰ化合物為下列純的立體異構體之一的形式4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]苄腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]苄腈，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-苄腈，
4.按照權利要求1所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸為小顆粒形式。
5.按照權利要求4所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸小顆粒可以以酸的形式，也可以與適於進行離子交換反應的金屬離子形成的鹽的形式加入到含有式Ⅰ化合物和適當的反應介質的溶液中。
6.按照權利要求4所述的方法，其中，將與適於進行離子交換反應的金屬離子形成鹽的形式的聚苯乙烯小顆粒裝填於進行離子交換操作的柱中，並使以適宜的鹽的形式存在的式(Ⅰ)化合物的溶液流經該交換柱。
7.按照權利要求1-3中任一項所述的鹽的製備方法，所說的鹽用作藥劑，特別是用作抗心律失常劑。
8.一種如權利要求1-3中任一項所限定的鹽，用於製備抗心律失常藥劑的用途。
全文摘要
4-[3-乙基[3-(丙基亞磺醯基)丙基]氨基]-2-[羥基丙氧基]-苄腈(化學式I)與聚苯乙烯磺酸的一種鹽，該鹽對心律失常的治療有效，所說的鹽的製備方法以及該鹽用於對心律失常有效的藥劑的生產。
文檔編號C08F8/34GK1048220SQ9010447
公開日1991年1月2日 申請日期1990年6月15日 優先權日1989年6月20日
發明者基耶爾·希雅爾馬·安德遜, 賴夫·羅傑·西蒙森 申請人:哈斯萊股份公司