氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法
2023-10-04 07:07:19
專利名稱：氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗血小板聚集藥氯吡格雷或其藥用鹽的注射用藥物組合物及其製備方法。該組合物含有氯吡格雷及其鹽、增溶劑、助溶劑和緩衝溶液。
背景技術：
氯吡格雷及其鹽是一種類似於噻氯匹定的抗血小板聚集藥，作用機制與噻氯匹定類似，但作用強度和耐受性均高於噻氯匹定。氯吡格雷及其鹽在副作用方面比噻氯匹定更為有利，和阿司匹林的總體耐受性相似。臨床上應用於治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合症、預防冠脈內支架植入術後支架內再狹窄和血栓性併發症等，為一優異的抑制血小板聚集藥。
由於上述氯吡格雷及其鹽在水中的溶解度具有非常強的pH依賴性，且專利WO0010534中指出氯吡格雷的鹽在水溶液中不穩定降解比較厲害，因此製備一可供注射用的氯吡格雷及其鹽的注射劑非常困難。目前國內外均沒有氯吡格雷及其鹽的注射劑上市。且國內沒有氯吡格雷及其鹽的液體製劑的專利報導。
在專利US4847265、EP099802、EP281459中所提到的氯吡格雷及其鹽溶液的pH都低於2.0，若用於注射給藥，則病人很痛苦。
而在WO9717064中提到氯吡格雷或其鹽的凍乾粉，當同時含有甘露醇和丙氨酸時可以提高藥物穩定性。但是存在問題是氯吡格雷及其鹽單獨凍幹時，容易形成不溶性的聚集物，粘在玻璃壁上，使的操作困難，且該方法也得不到所需劑量的凍乾粉。
WO0010534在此基礎上，利用泊洛沙姆188阻止氯吡格雷及其鹽的聚集，將氯吡格雷及其鹽和泊洛沙姆188的水溶液凍幹後，用特定溶劑復溶後再注射。特定溶劑是由聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15和磷酸緩衝鹽調配而成，pH調至4.0以上。該方法給臨床使用帶來麻煩，且增加了成本。
因此，為克服上述困難，本發明研究了含低毒增溶劑和助溶劑的氯吡格雷及其鹽的組合物用於注射途徑，其pH範圍是2.0～7.0，不僅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其鹽聚集粘壁的困擾，方便了操作；同時不需要特定溶劑，簡化操作，節約成本。
發明內容
本發明目的是提供具有優異抑制血小板聚集作用的氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法，方便臨床應用。
更確切的說，本發明目的是提供氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法，該組合物含有具有優異抑制血小板聚集效果的氯吡格雷或其藥用鹽、增溶劑、助溶劑和緩衝溶液。
所述增溶劑選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物。優選吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚氧乙烯蓖麻油和吐溫80的摩爾比是1∶0.1～1∶10，優選1∶1～1∶6。氯吡格雷及其鹽被所述增溶劑均勻分散，避免了聚集粘壁的困擾。
所述助溶劑選自適合的胺基酸和龍膽酸、乳酸、蘋果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸鈣、泛酸鈉及其混合物。所述適合的胺基酸選自左旋胺基酸、右旋胺基酸和消旋胺基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、N-乙醯基胺基酸等。優選蛋氨酸，更優選L-蛋氨酸。
所述的緩衝溶液選自枸櫞酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的緩衝溶液，並用酸或鹼調節溶液最終pH值的範圍是2.0～7.0。優選為3.0～6.0。緩衝溶液的配置使用常規技術即可。
所述氯吡格雷或其藥用鹽，其中的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，也可以是胺基酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽等有機酸鹽，優選硫酸鹽。
本發明的氯吡格雷或其藥用鹽的可注射組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽與增溶劑的重量比是1∶1～1∶15，優選1∶6～1∶10；氯吡格雷或其藥用鹽與助溶劑的摩爾比是1∶0.1～1∶20，優選1∶2～1∶10。
本發明的組合物，是注射用藥物製劑，可以是溶液劑，也可以是粉狀製劑，溶液劑包括小水針、大輸液和注射用濃溶液，粉狀製劑包括冷凍乾燥粉針劑和不經過冷凍乾燥的乾粉注射劑。
以上注射用製劑，必要時還可以加入甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖苷、甘氨酸等支撐劑，也可加入選自氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、碳酸氫鈉、乳酸鈉的等滲調節劑。選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚等的抗氧劑；選自EDTA2Na的金屬絡合劑；選自尼泊金類、三氯叔丁醇、山梨醇、新潔爾滅、氯苄乙胺、氯甲酚、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、苯酚等的抑菌劑或殺菌劑；選自苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因等的止痛劑。以上成分根據需要可選擇加入。
本發明的注射劑，其給藥途徑可以是靜脈滴注、靜脈推注、皮下注射和肌肉注射。
本發明的注射劑，以單位劑量的製劑形式存在，如注射劑的每支，輸液劑的每瓶，它是將配製好的注射液分裝到注射容器中製備的，對於液體狀態的注射劑，其中每支或每瓶注射劑中，注射液的量在1-500ml之間，優選的是2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果製成乾粉注射劑，冷凍乾燥注射劑，則需要將配製好的注射液進行乾燥，可採用冷凍真空乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥和溶劑結晶等方式，本發明優選的是冷凍乾燥注射劑和中小水針劑。
本發明單位劑量的製劑，其中氯吡格雷或其藥用鹽的量為50-150mg。
本發明的注射劑，製備過程應該先把助溶劑加入到含pH調節劑的水溶液中，再將上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶劑的均勻混合物中，其他操作使用常規技術即可。
本發明單位劑量的製劑優選的配方組成為氯吡格雷或其藥用鹽50-150mg增溶劑50-1500mg助溶劑50-1000mg緩衝液適量，調節到pH 2.0～7.0其中氯吡格雷或其藥用鹽，優選硫酸鹽，增溶劑優選吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，也可以單獨用吐溫80，助溶劑優選L-蛋氨酸，緩衝溶液優選枸櫞酸緩衝溶液。
以上所述適量，是根據製劑的成分和量的不同，對所用量進行適當的調整，以達到本發明的目的為宜，該調整屬於本領域的常規技術。
本發明最優選的配方組成列在本發明實施例中。
本發明使用低毒增溶劑和助溶劑，製備成氯吡格雷及其鹽的組合物用於注射途徑，其pH範圍是2.0～7.0，本發明不僅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其鹽聚集粘壁的困擾，方便了操作；同時不需要特定溶劑，簡化操作，節約成本。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1凍乾粉針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 588mg聚氧乙烯蓖麻油 196mgL-蛋氨酸 174mg甘露醇 700mgpH4.5的枸櫞酸緩衝液10ml工藝將處方量吐溫80加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩衝鹽中加入處方量甘露醇和L-蛋氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，凍幹，即得所需凍乾粉。
實施例2注射用濃溶液處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 784mgL-半胱氨酸 141mg甘露醇 300mgpH4.5的枸櫞酸緩衝液 10ml工藝將處方量的吐溫80加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩衝鹽中加入處方量甘露醇和L-半胱氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的注射用濃溶液。
實施例3大輸液處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 515mg聚氧乙烯蓖麻油 171mgL-蛋氨酸 105mgpH4.5的枸櫞酸緩衝液至500ml工藝將處方量的吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在500ml pH4.5的枸櫞酸緩衝鹽中加入處方量甘露醇和L-蛋氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的大輸液。
實施例4小水針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80627mg聚氧乙烯蓖麻油157mgL-蛋氨酸 70mg三氯叔丁醇50mg亞硫酸氫鈉20mgpH4.5的枸櫞酸緩衝液 10ml工藝將處方量的吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩衝鹽中加入處方量L-蛋氨酸、三氯叔丁醇、亞硫酸氫鈉，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的小水針。
實施例5小水針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 627mg聚氧乙烯蓖麻油 157mgL-蛋氨酸 70mg苯甲醇 80mg亞硫酸鈉 20mgpH5.0的枸櫞酸緩衝液10ml製備方法同實施例4實施例6凍乾粉針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80588mg聚氧乙烯蓖麻油196mgL-蛋氨酸 70mg甘露醇700mgpH5.0的枸櫞酸緩衝液 10ml製備方法同實施例1。
權利要求
1.一種氯吡格雷或其藥用鹽的注射用藥物組合物，含有氯吡格雷或其藥用鹽、增溶劑、助溶劑和緩衝溶液。
2.根據權利要求1的組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽和增溶劑的重量/重量比例是1∶1～1∶15；氯吡格雷或其藥用鹽和助溶劑的摩爾/摩爾比例是1∶0.1～1∶20。
3.根據權利要求2的組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽和增溶劑的重量/重量比例是1∶6～1∶10；氯吡格雷或其藥用鹽和助溶劑的摩爾/摩爾比例是1∶2～1∶10。
4.根據權利要求1的組合物，其中所述氯吡格雷藥用鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、胺基酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽。
5.根據權利要求1的組合物，所述組合物是注射用製劑形式，所述製劑選自注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、凍乾粉針。
6.根據權利要求1的組合物，所述增溶劑選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物，所述助溶劑選自胺基酸、龍膽酸、乳酸、蘋果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸鈣、泛酸鈉及其混合物，所述胺基酸選自左旋胺基酸、右旋胺基酸和消旋胺基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、N-乙醯基胺基酸，所述緩衝溶液選自枸櫞酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的緩衝溶液。
7.根據權利要求6的組合物，所述增溶劑是吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物；所述助溶劑是L-蛋氨酸；所述緩衝溶液選自枸櫞酸緩衝溶液；溶液最終調節pH值的範圍是2.0～7.0。
8.根據權利要求1的組合物，單位劑量的配方組成為氯吡格雷或其藥用鹽50-150mg增溶劑50-1500mg助溶劑50-1000mg緩衝液適量，調節到pH 2.0～7.0其中氯吡格雷或其藥用鹽為硫酸氯吡格雷，增溶劑為吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，或吐溫80，助溶劑為L-蛋氨酸，緩衝溶液為枸櫞酸緩衝溶液。
9.權利要求1所述的組合物的製備方法，其特徵在於，步驟如下把助溶劑和其他輔料加入到合適pH值的緩衝溶液中，再將上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶劑的均勻混合物中。
全文摘要
本發明涉及氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法，更確切為具有優異抑制血小板聚集效果的氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其製備方法，該組合物包含增溶劑、助溶劑和緩衝溶液；該氯吡格雷及其鹽的可注射組合物提供高於已知組合物的醫療效果，不僅顯示更低的毒性，而且顯示優異的氯吡格雷溶解性和室溫穩定性，從而能夠得到可溶解的或含有微細顆粒的靜脈注射劑。
文檔編號A61K47/16GK1875926SQ20061010322
公開日2006年12月13日 申請日期2006年7月14日 優先權日2006年7月14日
發明者趙巧玲, 王文峰, 王雪彬 申請人:北京賽科藥業有限責任公司