甾體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法

2023-10-04 07:04:59 3

專利名稱：：甾體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種留體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法，屬於藥物化學的
技術領域：
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背景技術：
：留體類肌松藥物屬非去極化型神經肌肉阻斷劑，現已在傳統肌松藥物中成為大手術的首選藥物。羅庫溴銨(RocuroniumBromide)便是一起效迅速、中時效的非去極化肌松藥物。US4894369描述了式I化合物羅庫溴銨的兩種製備方法。第一種方法的反應式如下由於該方法採用部分醯化，即式IV化合物在20倍溶劑中，採用l.121.13摩爾的醯化劑選擇性醯化，再通過鹼性氧化鋁柱層析得到式m化合物，式m化合物的製備較困難；而式m化合物和溴化劑3-溴丙烯成鹽反應後，也需通過鹼性氧化鋁柱層析得式I化合物(即羅庫溴銨)。第二種方法的反應式如下:formulaseeoriginaldocumentpage5式II化合物先和溴化劑3-溴丙烯成鹽反應生成式V化合物，而後式V化合物在30倍水中，於室溫下水解反應14天，蒸餾濃縮至幹，加甲苯帶盡水，把甲苯濃縮至盡，再通過鹼性氧化鋁柱層析得式I化合物(即羅庫溴銨)。US2005/0159398A1描述了對US4894369第一種方法的改進，採用在有機溶劑中選擇性醯化式iv化合物，再用稀酸選擇性水解副產物式ii化合物，後經二次重結晶得高純度的式m化合物，但該步反應工藝不易控制，收率較低；式m化合物再和溴化劑3-溴丙烯成鹽得式I化合物(即羅庫溴銨)。CN1803826(申請號2006102000552)描述了對US4894369第二種方法的改進，以式V化合物為原料，採用稀酸選擇性水解式V化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，水層用惰性且與水不互溶的溶劑提取，得式I化合物(即羅庫溴銨)。此方法取得了較好的效果，產品收率達70%左右，HPLC純度達98.5%。該申請人在繼續深入的研究中發現，還有進一步提高羅庫溴銨產品收率和純度的方法。
發明內容本發明的目的在於提供一種留體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法。本發明針對現有技術的不足，以式II化合物為原料，採用稀酸選擇性水解，水解反應無須任何有機溶劑，後處理無需通過柱層析，經二次重結晶即得高純度的式m化合物，再和溴化劑3-溴丙烯成鹽得式I化合物羅庫溴銨；其操作簡便，成本低，且收率較高，產品質量好。本發明是這樣實現的以下式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式n化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，經二次重結晶得式m化合物，再和溴化劑3-溴丙烯在有機溶劑中成鹽，即得式I化合物羅庫溴銨；其反應路線如下:formulaseeoriginaldocumentpage6每摩爾的式II化合物使用2.515摩爾當量的質量百分比濃度為930%的稀酸。所用的稀酸為無機酸；優選的無機酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸或高氯酸。所述水解反應溫度為2550°C，反應時間為215小時。水解反應結束後，為避免弱鹼中和時造成17位醯基的水解，弱鹼中和過程為在25'C溫度下，用碳酸氫鈉、碳酸鈉水溶液或氨水溶液中和，調PH值至78。每摩爾的式III化合物使用220摩爾的溴化劑3-溴丙烯。所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。所述的溴化成鹽反應溫度為556°C，反應時間為324小時。所用的原料式II化合物為純度97%以上的類白色結晶。本發明反應結束後可得到定量的羅庫溴銨，HPLC純度達99%以上，從式II化合物到羅庫溴銨產品的總收率達80%左右。下表為本發明方法與現有技術(CN1S0382S)效杲的比較:tableseeoriginaldocumentpage7注(現有技術)雙酯物到乙醯羅庫溴銨收率為100%收率=羅庫溴銨產量/雙酯物投料量*100%提高收率=(羅庫溴銨收率-對照羅庫溴銨收率)/對照羅庫溴銨收率*100%提高純度=(羅庫溴銨純度-對照羅庫溴銨純度)/對照羅庫溴銨純度*100%與現有技術相比，本發明水解反應無須任何有機溶劑(低汙染)，後處理無需通過柱層析，其工藝簡潔，操作簡便，易於控制，成本大大降低，且收率較高，產品質量好，能最大限度地提高羅庫溴銨產品的質量和收率。所得式I化合物(羅庫溴銨)的HPLC百分面積純度可達99%以上，產品的總收率可達80%左右；實現了對現有技術的改進和優化。具體實施例方式實施例l:在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質量百分比濃度為9%稀鹽酸210毫升，在5(TC下攪拌反應10小時，冷卻，在25'C下用氨水調節PH值至78，過濾，經二次重結晶，得白色針狀結晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)36克，HPLC純度99.7%;然後在反應器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯45毫升，於1525。C攪拌反應20小時，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無水乙醚中，過濾，乾燥，得產品羅庫溴銨(式I化合物)35克，HPLC純度99.5%。實施例2:在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質量百分比濃度為20%稀鹽酸IOO毫升，在4(TC下攪拌反應6小時，冷卻，在25。C下用10。/。碳酸氫鈉水溶液調節PH值至78，過濾，經二次重結晶，得白色針狀結晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5ci-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)35.5克，HPLC純度99.8%;然後在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，加熱至2535。C，攪拌反應8小時，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無水乙醚中，過濾，乾燥，得產品羅庫溴銨36克，HPLC純度99.6%。實施例3:在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質量百分比濃度為25%硫酸390毫升，在25。C下攪拌反應15小時，冷卻，用10。/。碳酸鈉水溶液調節PH值至78，過濾，經二次重結晶，得白色針狀結晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)34克，HPLC純度99.8。/。；然後在反應器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，於5056。C攪拌反應3小時，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無水乙醚中，過濾，乾燥，得產品羅庫溴銨36克，HPLC純度99.4呢。實施例4:在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質量百分比濃度為30%氫溴酸250毫升，在5(TC下攪拌反應2小時，冷卻，在25。C下用10。/。碳酸鈉水溶液調節PH值至78，過濾，經二次重結晶，得白色針狀結晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)36克，HPLC純度99.6%;然後在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯15毫升，於2540。C攪拌反應15小時，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無水乙醚中，過濾，乾燥，得產品羅庫溴銨35.5克，HPLC純度99.2%。實施例5:在反應器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質量百分比濃度為25%高氯酸85毫升，在3(TC下攪拌反應13小時，冷卻，在25。C下用氨水調節PH值至78，過濾，經二次重結晶，得白色針狀結晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17e-二羥基-醋酸酯(式ni化合物)34.5克，HPLC純度99.8。/。；然後在反應器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，三氯甲烷300毫升，3-溴丙烯90毫升，於515。C攪拌反應24小時，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無水乙醚中，過濾，乾燥，得產品羅庫溴銨36克，HPLC純度".4。/0。權利要求1.一種甾體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法，其特徵在於以下式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式II化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，經二次重結晶得式III化合物，再和溴化劑3溴丙烯在有機溶劑中成鹽，即得式I化合物羅庫溴銨；其反應路線如下全文摘要本發明公開了一種甾體類肌松藥物羅庫溴銨的製備方法，以式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式II化合物的3位醯基，用弱鹼中和後，經二次重結晶得式III化合物，再和溴化劑3溴丙烯在有機溶劑中成鹽，即得羅庫溴銨。與現有技術相比，本發明水解反應無須任何有機溶劑(低汙染)，後處理無需通過柱層析，其工藝簡潔，操作簡便，易於控制，成本大大降低，且收率較高，產品質量好，能最大限度地提高羅庫溴銨產品的質量和收率。文檔編號C07J43/00GK101125878SQ20071020192公開日2008年2月20日申請日期2007年9月30日優先權日2007年9月30日發明者徐順廣,方偉明申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司