快速吸收的液體組合物的製作方法

2023-09-15 08:50:20

專利名稱：快速吸收的液體組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含止痛/消炎的酸性化合物和具有藥理活性的胺的組合藥物。在一個優選實施方式中，本發明涉及液體劑量形式的物質的組合。
組合多種藥物活性成分的製品在世界各地都可買得到。消費者購買這些藥物是因為它們可以同時緩解幾種症狀。例如以固體形式組合出售的異丁苯丙酸和假麻黃鹼，如片劑、膠囊和再組裝的粉末劑。異丁苯丙酸是有效的止痛/退熱劑，而假麻黃鹼是有效的減充血劑。這兩種活性成分的組合對緩解鼻竇性頭痛和風寒和流感的症狀特別有效。美國專利4,552,899揭示了這樣的異丁苯丙酸和假麻黃鹼組合物。
儘管已知這樣的製品是有效力的，但使用它們的消費者仍在尋求更快地緩解症狀。因此，繼續開發能快速緩解消費者症狀的製品仍是一種長期的需求。
已經作了一些努力來提高各種藥物活性開始發揮作用的速率，方法是提高它們口服後吸收入血的速率。例如PCT專利申請WO 98/38983揭示了提高止痛藥乙醯氨基酚吸收速率的方法，系將它與重碳酸鈉以特定的重量比混合裝入片劑或膠囊中。Irwin等人[J.Pharm.Sci，58(3)，1969年3月]揭示當服用季銨化合物與摩爾數遠遠過量的三氯乙酸酯的組合物溶液時，季銨化合物的吸收增強。Meyer和Manning[Pharm.Res.15(2)，1998]討論了採用疏水離子對來增強難溶於油脂的蛋白質和肽類藥物的生物利用度。
目前，意外地發現，當胺與酸性非甾族消炎藥(例如異丁苯丙酸)一起在液體介質中配成製劑時，具有藥物活性的胺(例如假麻黃鹼)的吸收速率提高。
本發明提供一種提高具有藥理活性的胺的吸收的方法，該方法包括提供藥學上有效劑量的胺，與有效劑量的非甾族消炎劑一同配製在液體介質中，用來提高胺的生物吸收度。


圖1顯示了液體劑量形式的異丁苯丙酸的藥物動力學曲線。
圖2顯示了液體劑量形式的假麻黃鹼的藥物動力學曲線。
圖3顯示了固體劑量形式的假麻黃鹼的藥物動力學曲線。
用於本發明中的非甾族消炎藥，常常稱為NSAISDs，是本行業中眾所周知的。它們可以選自丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物和二苯基羧酸衍生物。因此，本文所用的NSAID一詞可理解為任何非麻醉止痛的非甾族消炎化合物，包括其藥學上可接受的屬於上述化合物類別中的鹽。可接受的鹽包括鈉、鉀、精氨酸、賴氨酸等。
丙酸衍生物的具體例子包括異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸鈉、fenoprefen、酮丙酸等。合適的乙酸衍生物包括茚甲新、毒素、蘇靈大等。合適的滅酸衍生物包括甲滅酸和甲氯滅酸鈉。合適的二苯基羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯沙酸。優選的NSAIDs是異丁苯丙酸、酮丙酸和甲氧萘丙酸。可以理解阿斯匹林不包括在用於本發明的NSAIDs定義內。
NSAID的劑量將隨具體化合物的效力而變。這些止痛藥的治療劑量在本行業中是眾所周知的，而且能夠在Physician』Desk Reference(Medical EconomicsCompany，Montvale，新澤西)中找到。NSAID的優選劑量是每4-6小時40-800毫克的異丁苯丙酸。
藥學上可接受的胺包括伯、仲、叔胺。藥學上可接受的合適的胺包括假麻黃鹼、苯基氨基丙醇、美沙芬、氯曲米通、苯海拉明、ioratadine、fexofenadine、citirazine、法莫替丁、甲胺呋硫、甲氰咪呱及其藥學上可接受的鹽。
胺的劑量隨具體化合物的效力而變。這些止痛藥的治療劑量在本行業中是眾所周知的，而且能夠在Physician』Desk Reference(Medical EconomicsCompany，Montvale，新澤西)中找到。胺的優選劑量是每4-6小時15-60毫克的假麻黃鹼，優選的組合物劑量是每5毫升100毫克異丁苯丙酸和15毫克假麻黃鹼。
本發明考慮了任何穩定的液體形式的NSAID和胺，包括而不局限於溶液、乳液、分散液、膠狀分散液、懸浮液、填充液軟凝膠膠囊等。液體將採用在本行業中所熟知的合適的乳化劑、懸浮劑、分散劑，穩定劑或增溶劑和稀釋劑。這裡所使用的穩定液形式可理解為該系統在普通的藥用包裝內，在液體製品的普通分裝和儲藏期間所遇到的條件下，可保持合格的物理、化學和微生物性能達至少30天、更好至少12個月、最好至少24個月。
NSAID將是溶解的或懸浮的，但優選懸浮的。而胺實際上溶解於液體介質中。本文所用的懸浮液可理解為一個這樣的體系其中小顆粒或多或少地均勻分散在液體介質中。懸浮液將採用本行業中所熟知的合適的懸浮劑和分散劑，例如見美國專利No.5,375,659，其內容在這裡引入以供參考。這種懸浮材料的例子包括但不局限於多糖，如纖維素衍生物、澱粉和澱粉衍生物、黃原膠、carageenan、刺槐豆膠等；溼潤劑，如月桂基硫酸鈉、和烷基 聚氧乙烯硫酸鹽；磺酸鹽，如季銨化合物；非離子材料，例如聚氧乙烯脂肪醇醚、山梨糖醇脂肪酯和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。美國專利No.5,374,659所揭示的優選體系包括黃原膠、預凝膠澱粉和單油酸聚氧乙烯酯。另外的加入劑在1975年Osal和Hoover編輯的Remmington′s Pharmaceutical Sciences，第15版中有說明。
懸浮劑的用量約為0.1-5％(重量)，更優為0.25-3％(重量)，最優為0.5-2％(重量)。儘管可以使用藥學上可接受的任何溶劑，但水是優選的溶劑體系。
除了NSAID和胺成分，本發明的組合物也可以包含其他具有藥理活性的成分，包括抗組胺劑、減充血劑、止咳藥和化痰藥。這些具有藥理活性的成分一般以已知的有效劑量提供，見美國專利No.4,552,889。
本發明的組合物在服藥後的早期，與其他胺組合物相比，具有人體內胺量的增高。早期體內的藥量是自吞下藥至1或2小時之後(AUC 1H或AUC 2H)，由血液、血漿或血清的藥物濃度曲線下的面積測得。總藥量是外推至無限長時間(AUC無限)的濃度曲線下的面積。對比研究表明，相對於缺乏液體形式的有效量NSAID所獲得的早期胺量(AUC 1H和AUC 2H)，服用本發明組合物後，早期(體內)胺量有所增高。
給予本發明的組合物後第一小時(AUC 1H)消費者血液內的早期胺量，比給予單組分液體製品所致的早期胺量約高10％、更優約高40％、最優約高80％。此外，給予本發明的組合物後第二小時(AUC 2H)消費者血液內的早期胺量，比給予單組分液體製品所致的早期胺量約高10％、更優約高20％、最優約高40％。
另外，本發明的組合物具有增高的CMAX。CMAX是血液、血漿或血清中的胺的最大濃度，與其他的胺液體組合物相比，它出現得較早。該變化也表明，與不含NSAID的胺相比，服用本發明的組合物後藥學上可接受的胺的吸收速率增高或吸收提高。給予本發明組合物後消費者血液內的胺的最大濃度，比給予單組分液體製品所致的胺的最大濃度約高10％、更優約高12.5％、最優約高15％。
另外，本發明組合物提供的總胺量(AUC無限)與不含NSAID的胺製品提供的相等，表明藥學上可接受的胺的吸收總量沒有下降。
不希望受到任何理論的束縛，據認為本發明製品起作用是由於液體介質中形成了離子對。顯然，該離子對在固體劑形中不會形成。離子對使藥物胺更有效更快速地傳遞到血液中，因此與不含NSAID的液體形式胺製品或不含NSAID的固體形式的胺製品相比，提供了體內更高的早期藥物量和較早出現更高的最大濃度。因此本發明將向消費者提供藥理活性胺更快地發揮活性作用。
提供下面的實施例，來進一步說明本發明的權利要求，但本發明不受下面提供的實施例的限制。本文所用的mg理解為毫克，ng理解為毫微克，kg理解為千克，ml理解為毫升。
實施例1對18-55歲的24位健康人，10個男人和14個女人進行了研究。他們經過3次治療，研究期間隔至少1個星期，讓藥物排出。在每次研究之前晚，報告他們的臨床地點，並保持隱居直至服藥後14小時收集完最後的血液樣品。
治療A是服用1劑量測試的懸浮液，由7.5毫克/千克的異丁苯丙酸和1.125毫克/千克按美國專利5,621,005實施例1所公開方法製備的假麻黃鹼HCl(表1中提供了成分)組成，加入異丁苯丙酸之後，再加入假麻黃鹼HCl。治療B是服用1劑量的Children′s Motrin異丁苯丙酸懸浮液(McNeil ConsumerHealthcare)，由7.5毫克/千克異丁苯丙酸組成。治療C是服用1劑量的Children′sSudafedNasal Decongestant Liquid(Warner Lambert)，由1.125毫克/千克假麻黃鹼組成。
表1治療A的懸浮液配方
前一夜禁食後，實驗者吞下製品，並立刻喝6盎司液體水。服藥前和服藥後0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和14小時採7毫升血液。從血液樣品中分離血漿，並採用兩種特殊的高效液相色譜法分別定量分析異丁苯丙酸和假麻黃鹼。
採用非間隔密封小室方法測定血漿中異丁苯丙酸和假麻黃鹼的以下單劑給藥的藥學動力學參數1小時(AUC 1H)以內的早期藥物量、2小時以內的早期藥物量(AUC 2H)，外推至無限長時間(AUC無限)的血漿濃度—時間曲線下的面積，和血漿濃度的峰值(CMAX)。藥物吸收的速度或速率由AUC 1H、AUC 2H和CMAX反映出來。
分別分析了異丁苯丙酸和假麻黃鹼參數平均值，形成三個期間、兩次治療有交叉。組合製品和單用異丁苯丙酸或單用假麻黃鹼的平均值以方差分析(ANOVA)進行比較。ANOVA測得平均值有統計學意義的差異p值低於0.05。
異丁苯丙酸—假麻黃鹼組合物懸浮液和Motrin懸浮液的異丁苯丙酸血漿濃度平均值與時間的關係曲線如圖1所示。它們的形狀相似，實際上是可重疊的，這表明與胺合用時，異丁苯丙酸的吸收速率沒有變化。異丁苯丙酸—假麻黃鹼組合物懸浮液和Sudafed液體的平均值曲線如圖2所示。與市場出售的液體相比，胺以更快的速率從懸浮液組合物中被吸收，這由更陡的斜度和更高的峰值濃度反映出來。該觀測結果是出乎意料的，因為假麻黃鹼作為鹽酸鹽溶解於兩種製品的液態載體中。
假麻黃鹼的數據分析結果總結於表2中，它清楚地顯示出胺的吸收速率由於液體劑形內的異丁苯丙酸而得以提高。與單組分液體胺製品相比時，本發明實施例的組合物在第一小時(AUC 1H)期間人體內早期胺量提高了93％，在第二小時(AUC 2H)期間提高了54％。該差異有統計學意義，因為兩者的P值都等於0.0001。另外，液體組合物製品中的假麻黃鹼血漿平均濃度峰值比Sudafed液體的高18％，而且早1小時出現。後面兩種差異都有統計學意義。
表2假麻黃鹼(PSE)的研究結果
NS＝不具有統計學意義對比性實施例2對18-50歲的24健康男人進行了研究。他們經過4次治療，研究期間隔最短1個星期，讓藥物排出。在每次研究之前晚，報告他們的臨床地點，並保持隱居直至服藥後24小時收集完最後的血液樣品。
治療A是服用含有200毫克異丁苯丙酸和30毫克假麻黃鹼的一種組合物藥片。治療B是服用一種含有200毫克異丁苯丙酸的Nuprin藥片(Bristol-Meyers)。治療D是服用一種含有30毫克假麻黃鹼的Sudafed藥片(WarnerLambert)。
前一夜禁食後，實驗者吞下製品，並立刻喝200毫升水。服藥前和服藥後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時採集8毫升血液。從血液樣品中分離出血漿，並分別採用高效液相色譜法和氣相色譜法定量分析異丁苯丙酸和假麻黃鹼。
採用非間隔密封小室方法測定血漿中異丁苯丙酸和假麻黃鹼的以下單劑給藥的藥學動力學參數1小時(AUC 1H)以內的早期藥物量、2小時以內的早期藥物量(AUC 2H)，外推至無限長時間(AUC無限)的血漿濃度—時間曲線下的面積，血漿濃度的峰值(CMAX)。藥物吸收的速度或速率由AUC 1H、AUC 2H和CMAX反映出來。
分別分析了異丁苯丙酸和假麻黃鹼參數平均值，形成4個期間、3次治療有交叉。組合製品和單用異丁苯丙酸或單用假麻黃鹼的平均值以方差分析(ANOVA)進行比較。ANOVA測得平均值有統計學意義的差異p值低於0.05。
異丁苯丙酸—假麻黃鹼組合物片劑的假麻黃鹼平均值曲線，Sudafed藥片單獨服用和與NUPRIN藥片一同服用的假麻黃鹼平均值曲線如圖3所示。它們的形狀相似，實際上是可重疊的，這表明以固體劑形配製時，假麻黃鹼的吸收速率沒有變化。
假麻黃鹼的數據分析結果總結於表3和4中，它清楚地顯示出當配成藥片時，胺的吸收速率不受異丁苯丙酸的影響。在下面的任何平均值之間AUC1H、AUC 2H、AUC無限和CMAX，都沒有統計學上有意義的差異。
表3比較治療A和B的假麻黃鹼(PSE)研究結果
NS＝不具有統計學意義表4比較治療A和D的假麻黃鹼(PSE)研究結果
NS＝不具有統計學意義
權利要求
1.一種提高人血液對藥學上可接受的胺的吸收的方法，它包括提供穩定液體形式的有效藥理劑量的藥學上可接受的胺和有效量的非甾族消炎酸性藥物。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述穩定的液體形式是懸浮液。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述胺是假麻黃鹼。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述非甾族消炎藥是異丁苯丙酸。
5.如權利要求3所述的方法，其中所提供的假麻黃鹼的每劑量單位為15-60毫克。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述胺是15毫克的假麻黃鹼，所提供的非甾族消炎劑是每6毫升100毫克的異丁苯丙酸。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述人是兒童。
8.一種組合物，它包括藥理有效量的藥學上可接受的胺和藥理有效量的非甾族消炎藥，所述胺和非甾族消炎藥以穩定的液體形式提供。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述的穩定液體形式是懸浮液。
10.如權利要求8所述的組合物，其中所述的非甾族消炎藥是異丁苯丙酸，所述藥學上可接受的胺是假麻黃鹼。
全文摘要
本發明提供對藥學上可接受的胺的快速吸收的方法,該方法提供液體形式的與非甾族消炎藥混合的藥學上可接受的胺,優選的實施例採用假麻黃鹼和異丁苯丙酸。
文檔編號A61P11/02GK1277841SQ0011832
公開日2000年12月27日 申請日期2000年6月9日 優先權日1999年6月10日
發明者C·K·蓋洛特, J·F·希爾斯, C·E·彭德勒二世, M·N·沙阿 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司