胸腺素α1製備用於治療惡性黑色素瘤第Ⅳ期的藥物中的用途的製作方法
2023-09-13 10:06:35 2
專利名稱：胸腺素α1製備用於治療惡性黑色素瘤第Ⅳ期的藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及胸腺素a 1與達卡巴嗪及任選地與幹擾素ot的組合制 備治療第IV期惡性黑色素瘤的藥物中的用途。
先前技術
黑色素瘤是一種黑色素細胞的惡性肺瘤，該黑色素細胞是從神經 脊衍生的細胞。
黑色素瘤主要出現在皮膚的正常部位，但也可能發生於其它黏膜 表面。
若皮膚痣呈現較暗或具有可變的退色、或發癢、尺寸增加、或隨
體(satellites)的發展時，可懷疑出現惡性變化。
黑色素瘤的不尋常處在於其較其它類型的癌症更為可能轉移且可
能蔓延至局部或遠程淋巴結，或至身體的任何重要器官系統。 除了皮膚外最常見的轉移部位為肺，肝，腦及淋巴結。 第IV期惡性黑色素瘤("高風險黑色素瘤"或"H-RM")的臨床
表徵是依其分期和所牽涉的器官部位而變化。
黑色素瘤較常發生於男性且出現在所有年齡層的成人中。 美國癌症會(American Cancer Society, "ACS")估計2005年
的所有皮膚黑色素瘤新病例的數目為59, 580且死亡數為7, 770。
HR-M佔所有皮膚惡性黑色素瘤病例的約22%且伴隨著高死亡率。 已針對黑色素瘤鑑定出數項風險因素。長久以來相信爆曬於陽光 (亦即，紫外輻射)是黑色素瘤形成中的主要病原學因素，此與在生
活於較接近赤道具有較少光防護性黑色素的族群中有較高發病率的事
實一致。黑色素瘤的其它已知風險因素包括遺傳，其中5-10%的黑色
素瘤患者具有家族病史；發育異常/非典型的痣；膚色(淺膚色個體， 紅髮個體或白皙皮膚個體，及具有高雀斑傾向的個體對於發展出黑色 素瘤有高風險)；和嚴重的極度曬傷經歷。
被診斷有H-RM的患者比有最小厚度/侵入性且限於局部的腫瘤
的患者具有顯著較差的預後。
有許多關鍵臨床因素已經鑑定出為針對黑色素瘤的預後指標，包
括年齡；性別；原發性腫瘤的特性(如解剖部位、尺寸、克氏層級 (Clark， s level) 、 Breslow， s thickness、組織病理學類型、潰
瘍、發炎反應)；及淋巴結的牽連。
H-RM通常會因為沒有適當的治療選擇而為致命疾病。
H-RM的特徵為其為會轉移到幾乎任何器官的皮膚腫瘤。H-RM的臨
床表徵會根據其分期和系統性所涉及部位而變異。
早期沒有轉移的惡性黑色素瘤是經由廣域外科切除予以治療且具
有高治癒率。同時除了廣域外科切除主要腫瘤之外，局部淋巴結移除
可能成功對付第in期惡性黑色素瘤。
在具有遠程不可切除型轉移之特徵的第IV期惡性黑色素瘤中，目 前尚未有可用的治療。 一旦轉移程序開始之後，腫瘤就會逐增地抵抗 目前的治療方法。
胸腺素ccl是醫學領域中熟知的化合物。
對事先以人類非小型細胞肺癌("NSCLC，，)細胞接種的棵鼠皮下 給藥胸腺素al每日1或10毫克可明顯地減少腫瘤體積。
在具有曱基膽蒽誘發的纖維肉瘤之小鼠的肺轉移也藉由胸腺素a 1予以減少，且局部肉瘤成長和淋巴肉瘤細胞的肝及肺轉移也在以胸 腺素al治療的BALB/c小鼠中明顯地減少。
在Int. J. Imm翻pha醒col. 2000; 22:1067-76中報告了兩項 實驗
1)使用達卡巴嗪(DTIC) ( 850毫克/平方米靜脈內(i.v.)於 第一天)+胸腺素"1 (2毫克皮下(s.c.)於第4-7天)與白介素-2(18 MU/平方米靜脈內於第8- 12天)組合。每一周期持續n天。
2 )使用DTIC ( 200毫克/平方米靜脈內於第1 - 4天)+胸腺素oc 1(1毫克皮下於第8-ll天和第15-18天)與幹擾素a (3MIU/平方米肌肉內(i. m.)於第11天和第18天)組合。每一周期持續28天。
此實驗顯示這種處理加強具有H-RM的患者的宿主免疫反應並延長他們的存活率。
Annals of Oncology. 1994; 5: 741-46是關於達卡巴溱(850毫克/平方米靜脈內於第1天)與胸腺素ocl (2毫克皮下於第4-7天)和IL-2 ( 18 MIU/平方米靜脈內於第8 - 12天)的組合對於具有H-RM的患者的使用。每一周期持續21天。
Favalli (1993; Combination Therapy in Maiignant Melanoma-Third International Symposium on Combination Therapies,Houston, TX: Institute for Advance Studies in Immunology &Aging)教導關於胸腺素al( 1毫克皮下於第8-11天和第15-18天)與達卡巴嗪(200毫克/平方米靜脈內於第1 - 4天)和IFN-oc ( 3MIU/平方米肌肉內於第11和18天)組合對於具有惡性黑色素瘤的患者的使用。每一周期持續28天。
對於H-RM的替代療法的目前發展是朝向免疫療法。經設計用來加
強免疫反應的輔佐免疫治療藥劑正在發展中且包括黑色素瘤疫苗，幹擾素類(IFNs)，白介素-2 (IL-2)，和腫瘤-浸潤性淋巴細胞類，以及以質體為基礎的DNA疫苗類。
經在具有H-RM的患者中進行以評定替代性免疫治療藥劑的實驗通常沒有產生出具激勵性的結果(Cancer Inves. 23: 323-37; 2005 )。一般而言，大型隨機化實驗尚未提供具有明顯臨床效益的任何證據，儘管初始時呈現有希望的結果。
雖然惡性黑色素瘤的年度發病率正上升中，對於具有遠程不可切除性轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤，長期的研究顯示目前的醫療選擇僅產生有限的結果，對於患者的總體存活率影響很小。
以幹擾素和白介素與達卡巴嗪組合所進行的實驗對於晚期黑色素瘤並未展示出超過達卡巴。秦單一療法的臨床優勢。免疫治療劑與淋巴
產生作用。
DTIC是目前唯一認可的用於轉移型黑色素瘤的化學治療劑。達卡
巴嗪在轉移型黑色素瘤的治療中的效力非常取決於發病部位且，根據最近的文章和摘要(Journal of Clinical Oncology and ASCO annualmeeting proceedings, 2004 ),對於DTIC的實際總體響應為5.5-6.8°/。，且響應是短暫者(即，三到六個月)。沒有證據顯示這種響應對於患者的總體存活率具有任何的影響。
經研究單獨使用或與達卡巴嗪組合使用的其它藥物包括烷基化劑和硝基脲類；長春花生物鹼；鉑化合物；激素劑；和植物衍生劑(紫杉酚(泰素))，香豆素)。這些藥物沒有一個，單獨地或與達卡巴。秦及/或幹擾素oc組合顯示出比達卡巴嚷單獨者更有效用(CancerMedicine, Ed. 5 2000; pp. 1849-69 )且,皮i人為僅可用於症狀的舒緩。
在醫學領域中，有對於發展出用於具有遠程不可切除型轉移的第IV期惡性黑色素瘤的新療法的迫切需要。
如前所述，迄今為止，DTIC是目前唯一認可用於轉移型黑色素瘤中的化學治療劑。對DTIC的實際總體響應率為5.5-6.8%;且沒有這種響應在患者的總體存活率上具有任何影響的證據。
迄今為止，本領域中尚不知道使用胸腺素ccl (a)以高於1毫克/皮下與達卡巴溱及/或幹擾素oc組合用於製備治療具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤用的藥劑。
發明內容
已發現相當高劑量的胸腺素ot 1與達卡巴溱及任選地幹擾素a的組合可用於治療具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤，特別是用於具有正常血清LDH (乳酸脫氫酶)含量的患者。
為了本發明的目的，術語"相當高劑量"關於胸腺素al時，是意指每次胃腸外例如，皮下給藥超過約1毫克的劑量。
為了本發明的目的，術語"低血清LDH (乳酸脫氫酶)含量"應理解為意指低於約460 U/L (正常含量是從96至460 U/L )的含量。
因此本發明目的之一為提供胸腺素ocl以高於1毫克/天/皮下的劑量與達卡巴溱及任選地幹擾素ot的組合在製備治療具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤的藥物中的用途；
其中
胸腺素otl以1.1至7毫克/天/皮下的劑量給藥；優選劑量是從1. 6至6.4毫克/天/皮下；最優選劑量是1.6; 3.2;和6.4毫克/天/
皮下；
達卡巴溱以500至1100毫克/平方米/天/靜脈內的劑量給藥；優選劑量是800毫克/平方米/天/靜脈內；且
幹擾素ct以2至4MIU/天/皮下的劑量給藥；優選的劑量是3MIU/天/皮下。
於本發明另 一方面中，提供治療需要治療的患者的惡性黑色素瘤的方法。於一具體實施方案中，該方法包括將胸腺素al和達卡巴嗪及任選的幹擾素的組合給藥有此需要的患者。根據本發明給藥後，以本文所述的量的胸腺素oc 1和達卡巴噪的組合提供的治療效益超過給藥任一藥劑單獨或現有技術中諸成份的組合在黑色素瘤，包括惡性黑色素瘤的治療中的益處。本領域技術人員都可理解，雖然本文所述方法提及兩種主要治療藥劑的組合，不過也計劃每一治療藥劑可以並且優選地分開給藥於患者而不是作為單一藥學劑型的部分或甚至同時給藥有此需要的患者。
也要了解，本發明使用和治療的方法計劃協同性組合物的給藥作為治療方案的一部分，這種方案是本領域技術人員熟知的。不希望受具體細節限制，這種治療方案可能需要根據可重複的進度表按需進行該組合物的給藥。參考，例如，下面實施例1中所述的28天周期。其它的周期和方案都是本領域技術人員根據本文提供的說明和臨床實驗，而不需過度的實驗，即可理解的。其它用於治療患者的惡性黑色
9素瘤的方案，包括給藥胸腺素OCl和達卡巴嗪的協同組合物給有此需要的患者，其中該組合物是根據一方案給藥，在該方案中達卡巴嗪是在第1天給藥而胸腺素ocl是在其後介於約一周和約二周之間給藥。一種用於治療患者的惡性黑色素瘤的替代方案包括將胸腺素a 1，達卡巴嗪和幹擾素a的協同組合物對有此需要的患者給藥，其中該組合物是根據一方案給藥，在該方案中達卡巴嗪是於其第1天給藥，胸腺素al是在其後介於約一周和約二周之間給藥且千擾素oc是在給藥達卡巴噪後約10-12天且任選地約18天給藥。
本發明另 一方面包括一種用於治療黑色素瘤例如惡性黑色素瘤的藥盒。該藥盒包括有效量的胸腺素cxl，達卡巴溱，和任選地幹擾素oc。
由於本發明是關於使用活性成份組合物的某些具體實施方案，其中這些活性成份可分開地給藥，因此本發明也涉及將分開的藥物組合物以藥盒形式組合。亦即，本發明涵蓋一種藥盒，其中含有兩種主要藥劑，即，胸腺素otl和達卡巴漆，如前所述。該藥盒優選地包括給藥該分開成份的說明書。當分開的成份可用不同劑型(例如，口服或胃腸外)給藥或以不同的服藥間隔給藥，如在本發明中最常用的將各成份以不同天給藥的情況下，該藥盒形式是特別有利的。
為了本發明目的，"有效量"要理解為意指達到期望的臨床結果，即，減少，減緩，舒緩，等，或逆轉患者，即，哺乳動物或人類的惡性黑色素瘤的狀態所用的量。
具體實施方式
實施例
下面的實施例進 一 步闡明本發明但無意於任何方式限制本發明的有效範圍。
實施例1
第II階段臨床試驗使用達卡巴溱(DTIC)加胸腺素al (Tocl)有或無幹擾素ct (IFNoc )相對於DTIC加IFNot於具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期黑色素瘤
試驗設計第二階段、隨機化、分層、開放式研究，測試不同劑量的Tocl與DTIC和IFNot的組合，作為具有遠程不可切除型轉移特徵而不具有腦轉移的第IV期黑色素瘤患者的第一線治療(AJCC;Journal of Clinical Oncology 2001， 19: 3635-3645 )。主要研究終點是腫瘤響應，且使用下列聯合組合物
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ INFot ( 3 MIU) + Tocl ( 1. 6毫克)(97名患者)；
-DTIC ( 800毫克/平方米)+ INFcc (3MIU) +Tocl ( 3. 2毫克)(97名患者)；
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ Tocl (3.2毫克)(98名患者)；
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ IFNoc (3 MIU) ( 94名患者)；在對142名患者的初步分析中驚人且意外地發現在較高Tot 1劑量
時觀察到清楚的劑量響應效應。
隨即修正該方案且加入下列新的97名患者組，他們以較高的Tec1劑量治療
-DTIC ( 800毫克/平方米)+ IFNoc (3 MIU) + Tctl 6.4毫克(97名患者)。
五個治療組經在所謂"挑選贏家(pick the winner)"的策略中彼此獨立地接受分析。
方法每周期28天，患者於第1天經靜脈內給藥DTIC ( 800毫克/平方米)，於第8-11天和第15-18天皮下給藥Tocl (1. 6, 3.2或6. 4毫克)，且於第11和18天皮下給藥IFNoc ( 3MIU)。臨床響應是才艮才居RECIST準貝'J (New Guidelines to Evaluate the Responseto Treatment in Solid Tumors; Journal of the National CancerInstitute, 2000. 92: 205-216 )利用中央讀取儀每兩個周期進行評定。
隨機分配的患者是根據發病部位分成不同層級Mla， Mlb或Mlc層級。1) 具有皮膚，皮下及/或淋巴結轉移而具有正常血清LDH值(從96至460 U/L)的患者分類為Mla。
2) 具有肺轉移及正常血清LDH值的患者分類為Mlb。
3) 具有其它內臟轉移及/或具有在正常範圍外的血清LDH值的患者分類為Mlc。
Mlb患者惡名昭彰地較Mla患者有較差的預後而Mlc患者具有最差的預後。
必須要強調的是，在初步分析時，患者族群在層級之中的分布如下16% Mla， 25% Mlb， 59% Mlc。因此，這種族群非常相似於在最近發表的文獻中所發現僅有5% DTIC效力的情況Journal ofClinical Oncology, 2004, 22:1118-1125; Journal of ClinicalOncology, 2004 ASC0 Annual Meeting Proceedings ( Post-MeetingEdition) ， 22， No 14S (July 15 Supplement) :7543 ) ; Journal ofClinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition ) ， 22， No 14S ( July 15 Supplement) : 7505;Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual MeetingProceedings ( Post-Meeting Edition) ， 22， No 14S (July 15Supplement) :7508 )。此分布於該招募結束時仍保持相同。
再者，根據RECIST準則(最廣泛使用的準則，用來評定對實體腫瘤治療的響應)，必須在至少4周後確定總體響應(OR):若未確定，患者是被認為處於穩定疾病(SD)狀態。
患者經治療最多6個周期，除非出現下列三種狀況中之一種
1) 任何嚴重有害事件(SAE)的發生，會使參與實驗變得不恰當的患者基本狀況的未預期惡化；
2) 疾病進展；
3) 患者撤出參與實驗的知情同意書；在所有這些情況下，患者都從研究撤出。
於6個周期結束時，處於SD，部分響應(PR)或完全響應(CR)的患者可根據醫師的意見進一步接受治療，直到最多24個周期為止。
12經報告於下面表1/A-5/A中的臨床實驗的結果是關於所治療患者 而不考慮他們的LDH血清含量者。
報告於下面表1/B-5/B中的所得結果是關於具有LDH血清含量介 於96至460 U/L之間的患者(此是在表1/A-5/A中所示接受治療的患 者的亞群體)。
表1/A
達卡巴漆(800毫克/平方米)+
IFNoc幹擾素cc (3 MIU)(對照組)
結果接受評定的患者數94
完全響應率0
部分響應率
完全響應率+部分響應率5 (5. 3%)
表1/B
達卡巴漆(800毫克/平方米)+
IFNcc幹擾素ot (3 MIU)(對照組)
排除增高的LDH的結果
接受評定的患者數62
完全響應率0
部分響應率3
完全響應率+部分響應率3 (4. 8%)
表2/A_
達卡巴。秦(800毫克/平方米)+ IFNcc幹擾素ot (3 MIU)+胸腺素cc 1 (1. 6毫克)
結果
接受評定的患者數 97 完全響應率 2 部分響應率 5
完全響應率+部分響應率 7 (7.2%)
表2/B_
達卡巴喚(800毫克/平方米)+ IFNa幹擾素cc (3 MIU)+胸腺素a 1 (1. 6毫克)_ 排除增高的LDH的
#接受評定的患者數 完全響應率 部分響應率
完全響應率+部分響應率
表3/A
達卡巴漆(800毫克/平方米)+ IFNcc幹擾素a (3 MIU)+胸腺素a 1 (3. 2毫克)
__ 結果
#接受評定的患者數 97 完全響應率 2 部分響應率 8
完全響應率+部分響應率 10 (10.3%)
表3/B _
達卡巴。秦(800毫克/平方米)+
_IFNa幹擾素oc (3 MIU)+胸腺素ccl (3. 2毫克)_
排除增高的LDH的結果
#接受評定的患者數 58 完全響應率 2 部分響應率 6
完全響應率+部分響應率 8 (13.8%)
表4/A_______
達卡巴。秦(800毫克/平方米)+ IFNcc幹擾素a (3 MlU)+胸腺素a1(6. 4毫克)
_結果
#接受評定的患者數 97 完全響應率 2 部分響應率 4 完全響應率+部分響應率 6(6.2%)
表4/B_
達卡巴"秦(800毫克/平方米)+
14
64 2
7 (10. 9%)IFNct幹擾素cc (3MIU)+胸腺素cc1(6.4毫克)
排除增高的LDH的結果#接受評定的患者數62
完全響應率2
部分響應率4
完全響應率+部分響應率6 (9. 7%)
表5/A達卡巴嗪(800毫克/平方米)+胸腺素otl (3. 2毫克)結果#接受評定的患者數98
完全響應率2
部分響應率11
完全響應率+部分響應率13 (13. 3%)
表5/B
達卡巴嗪(800毫克/平方米)+胸腺素a1(3. 2毫克)排除增高的LDH的結果#接受評定的患者數59
完全響應率2
部分響應率9
完全響應率+部分響應率11 (18.6%)
於表1/A-5/A中報告的結果驚人地，且意外地，顯示出根據本發 明的組合比IFNa與DITIC的組合於治療上更有效。
事實上對照組顯示5. 3%(表1/A)的響應而其它組顯示從6. 2(表 4/A)至13. 3% (表5/A)的響應。
這種結果在沒有增高的血清LDH基線含量的患者所組成的亞群體 中獲得證實。事實上，對照組顯示4. 8%的響應(表1/B)而其它組顯 示從9.7% (表4/B)至18.6% (表5/B)的響應。
對於下迷病理學(a) DTIC是唯一經認可的化學治療劑，(b) 對DTIC的實際總體響應是5. 5-6. 8%，及(c)沒有跡象顯示這種響 應對於患者的總體存活率具有任何影響；上面報告的結果業已顯示一 種真正的出人意料的治療效用。
15待給藥的活性成份每日劑量是取決於主治醫師的判斷、患者體重、 年齡或一般狀況。
胸腺素a 1，達卡巴嗪和幹擾素ot皆為用於醫學領域中的熟知活性 成份。
權利要求
1. 劑量高於1毫克/日/皮下的胸腺素α1與達卡巴嗪的組合製備治療具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤的藥物中的用途。
2. 根據權利要求l的用途，其中該藥物進一步包含幹擾素oc。
3. 根據權利要求1或2的用途，其中該胸腺素ocl以1. 1至7毫 克的劑量給藥。
4. 根據權利要求1或2的用途，其中該胸腺素otl以1.6至6.4 毫克的劑量給藥。
5. 根據權利要求1或2的用途，其中該胸腺素ocl以1.6毫克的 劑量給藥。
6. 根據權利要求1或2的用途，其中該胸腺素otl以3.2毫克的 劑量給藥。
7. 根據權利要求1或2的用途，其中該胸腺素cxl以6.4毫克的 劑量給藥。
8. 根據權利要求1或2的用途，其中該達卡巴溱以500至1100毫 克/平方米/日/靜脈內注射的劑量給藥。
9. 根據權利要求1或2的用途，其中該達卡巴溱以800毫克/平方 米/日/靜脈內注射的劑量給藥。
10. 根據權利要求1或2的用途，其中該幹擾素oc以2至4 MIU/ 日/皮下的劑量給藥。
11. 根據權利要求1或2的用途，其中該幹擾素a以3 MIU/日/皮 下的劑量給藥。
12. 根據權利要求1或2的用途，其中將接受治療的患者具有正常 的血清乳酸脫氫酶含量。
13. 治療第IV期惡性黑色素瘤的方法，包括對有此需要的哺乳動 物給藥有效量的胸腺素oc 1與有效量達卡巴溱和任選的有效量的幹擾素 a的組合。
14. 根據權利要求13的方法，其中所述惡性黑色素瘤的特徵在於具有遠程不可切除型轉移特徵。
15. 根據權利要求14的方法，其中該胸腺素otl以高於1毫克/天/皮下的劑量給藥。
16. 根據權利要求13的方法，其中該胸腺素ocl以1. 1至7毫克/曰/皮下的劑量給藥。
17. 根據權利要求13的方法，其中該胸腺素ct 1以1. 6至6. 4毫克/日/皮下的劑量給藥。
18. 根據權利要求13的方法，其中該胸腺素ocl以1.6毫克/日/皮下的劑量給藥。
19. 根據權利要求13的方法，其中該胸腺素otl以3.2毫克/日/皮下的劑量給藥。
20. 根據權利要求13的方法，其中該胸腺素otl以6.4毫克/日/皮下的劑量給藥。
21. 根據權利要求13的方法，其中該達卡巴噪以500至1100毫克/平方米/日/靜脈內注射的劑量給藥。
22. 根據權利要求13的方法，其中該達卡巴嗪以800毫克/平方米/曰/靜脈內注射的劑量給藥。
23. 根據權利要求13的方法，其中該幹擾素ct以2至4 MIU/日/皮下的劑量給藥。
24. 根據權利要求13的方法，其中該幹擾素a以3 MIU/日/皮下的劑量給藥。
25. —種用於治療患者中惡性黑色素瘤的方法，包括給與有此需要的患者胸腺素otl和達卡巴溱的協同組合物，其中所述組合根據以下方案給予達卡巴嗪是在其第l天給藥而胸腺素ocl是在其後介於約一周和約二周之間給藥。
26. —種用於治療患者的惡性黑色素瘤的方法，包括將胸腺素al,達卡巴噪和幹擾素oc的協同組合物對有此需要的患者給藥，其中該組合物根據以下方案給藥達卡巴溱是於其第1天給藥，胸腺素ocl是在其後介於約一周和約二周之間給藥且幹擾素ot是在給藥達卡巴嗪後約10-12天且任選地約18天給藥。
27. 根據權利要求13-26任一項的方法，其中所述待治療的患者具有正常的血清LDH水平。
28. —種用於治療惡性黑色素瘤的藥盒，其包括胸腺素otl、達卡巴溱及任選地幹擾素ot，該胸腺素al的含量是足以遞送高於1毫克/皮下的每日劑量，該達卡巴"秦的含量是足以遞送至少500毫克/平方米/日/靜脈內注射的每日劑量，且該幹擾素a任選的含量是足以遞送至少2MIU/日/皮下的每日劑量。
全文摘要
本文涉及胸腺素α與達卡巴嗪及任選地與幹擾素α的組合製備治療具有遠程不可切除型轉移特徵的第IV期惡性黑色素瘤的藥物中的用途。
文檔編號A61K38/22GK101466395SQ200780022283
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月17日 優先權日2006年6月15日
發明者C·羅貝圖, P·卡米納蒂 申請人:希格馬託製藥工業公司