青蒿素的合成方法
2023-08-02 12:35:51
青蒿素的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種青蒿素的合成方法。目前青蒿素主要從植物青蒿中分離提取得到，由於青蒿中青蒿素含量極低，加上青蒿的種植又會受自然災害、地理條件和種植技術等因素的影響，青蒿素價格昂貴。已知的青蒿素全合成方法都有合成路線長、原料成本高、反應條件苛刻和難以放大生產等缺點。本發明提供一種合成路線短、原料成本低、反應條件溫和、可放大生產的青蒿素新全合成方法。
【專利說明】青蒿素的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及青蒿素的合成方法，屬於有機合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 全球每年有超過二億人感染瘧疾，一百多萬人死於瘧疾。目前，治療瘧疾的最有效 方法是基於青蒿素的聯合治療（artemisinin-based combination therapy, ACT)。青蒿素 是從植物青蒿中分離提取得到的天然產物，由於青蒿中青蒿素含量極低，加上青蒿的種植 又會受自然災害、地理條件和種植技術等因素的影響，青蒿素價格昂貴，並常常短缺。目前 試圖解決這一問題的途徑是：1)應用合成生物學生產青蒿素的前體青蒿酸，再經化學合成 生產青蒿素；2)培育青蒿的新品種，以改進植物的生長，增加青蒿素的產量。儘管近年來在 這兩方面都取得了一些進展，但仍不能從根本上解決問題。青蒿素的全合成早在80年代初 就開始研究，並已報導了多條合成路線，但已知的方法都存在合成路線長、原料成本高、反 應條件苛刻等缺點，難以放大生產。
【發明內容】
[0003] 本發明目的在於提供一種合成路線短、原料成本低、反應條件溫和、可放大生產的 青蒿素的合成新方法。
[0004] 本發明實現過程如下： 一種青蒿素的合成方法，合成路線如下：
【權利要求】
1. 青蒿素的合成方法，合成路線如下：
R，R'獨立地選自苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基，或C^C8烷基、烯丙基；R' '為C^C8 燒基。
2. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
採用經典的β-酮酯合成方法，先將化合物（II)轉變成活性羧酸衍生物，再與丙二酸 單酯鎂鹽反應得化合物（III)，R，R'獨立地選自苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基，或C^C8 烷基、烯丙基；X為Cl、Br、醯基或1-咪唑基。
3. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
在手性催化劑的存在下，化合物（III)與巴豆醛發生不對稱Michael加成反應，再在酸 或鹼催化下發生分子內羥醛縮合反應形成（IV);所述手性催化劑為能催化活性亞甲基化 合物與α，β-不飽和醛發生不對稱Michael加成反應的催化劑；酸為無機酸或有機酸，鹼 為無機鹼或有機鹼。
4. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
採用經典的活性亞甲基烷基化反應，在鹼存在下，將化合物（IV)烷基化得化合物（V); X 為 或 I，鹼選自 K2C03、Cs2C03、NaH、KH、NaOR、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。
5. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
將催化氫化還原化合物（V)脫羧得化合物（VI)，脫羧條件為：當R'為苄基或取代苄基 時，在Pd的催化下同時發生C-C雙鍵還原脫苄基或取代苄基和脫羧；當R'為1~8個碳的烷 基時，在NaCl存在下加熱脫羧。
6. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
採用經典的Wittig反應合成化合物（VII)，其中R''為crc8烷基。
7. 根據權利要求1所述青蒿素的合成方法，其特徵在於：
在鑰催化劑催化下，化合物（VII)與過氧化氫反應形成過氧化物，或將化合物（VII)用 光化學氧化成過氧化物，在酸的催化下發生去保護、環合形成青蒿素（I);所述鑰催化劑為 Na2Mo04、K2Mo04或（ΝΗ4) 2Μ〇04 ;酸為常見的無機酸或有機酸。
【文檔編號】C07D493/20GK104119353SQ201310153315
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月28日 優先權日:2013年4月28日
【發明者】陳衛平 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學