七葉皂苷在緩解腹脹和便秘的用途的製作方法

2023-09-10 18:43:35

專利名稱：七葉皂苷在緩解腹脹和便秘的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及七葉皂苷及其鹽類在緩解腹脹和便秘的用途。
背景技術：
七葉皂苷(Aescin)是從歐馬慄(Aesculus hippocastanum)種子中提取的皂苷，在德國應用達30年之久，目前已在世界20多個國家和地區得到認可，1993年被馬丁大藥典收載。我國自80年代開始生產七葉皂苷注射劑，所用七葉皂苷為《中國藥典》一部收載的娑羅子的提取物，經鑑定與國外七葉皂苷為同一物質。日本七葉樹(Aesculus turbinataBlume)和中國天師慄(Aesculus wilsonii Rehd)的果實或種子的提取物也含有該化合物。在臨床上顯示具有消炎、抗滲出，恢復毛細血管通透性，提高靜脈張力，改善血液循環，促進腦功能恢復等作用。我們的研究發現其具有明顯的促進胃腸蠕動的作用，可以用來治療各種原因引起的腹脹和便秘。
腹脹和便秘是一種常見消化道動力減弱的病理狀態。常見的有老年人習慣性便秘、糖尿病性便秘、應激性便秘、創傷和手術後腸功能紊亂、反流性食管炎、各種原因引起的胃輕癱以及先天性巨結腸綜合症等。目前治療藥物主要有膨鬆劑(如麥麩、歐車前等)、滲透性通便劑(如聚乙二醇4000、乳果糖等)以及促動力劑(如西沙必利和莫沙必利等)，膨鬆劑和滲透性通便劑只在輕型便秘患者有一定的療效，不能用於手術後或長期臥床的病人，尤其是胃腸道部位的手術患者，西沙必利和莫沙必利等在臨床上應用被認為有潛在的心血管系統的毒副作用。我們的研究發現，七葉皂苷具有明顯地促進消化道動力的作用，其在口服、經皮給藥和注射給藥等途徑都能夠明顯促進消化道動力。這一新的作用機制的發現，可以用於治療由於糖尿病、心血管病、老年性疾病、長期臥床病人、小兒發育性缺陷、以及先天性疾病所致便秘。用於治療糖尿病性胃輕癱、先天性巨結腸症、反流性食管炎。促進創傷和手術後的腸功能恢復等。
技術內容本發明提供以七葉皂苷及其鹽類在治療腹脹和便秘用途。
本發明提供的七葉皂苷及其鹽類等。其結構特徵由五環三萜結構(非極性)和糖苷鏈結構(極性)組成的化合物。主要含有4種有效成分，分別為七葉皂苷A、B、C和D。其中七葉皂苷A的含量在10-98％之間。(見參考文獻王緒英，趙永芳。中藥娑羅子的化學組分及七葉皂苷藥用價值的研究。唐山師範學院學報。2001年第23卷第5期7-11)。
本發明涉及的七葉皂苷及其鹽類可以從植物中提取得到，也可以化學合成，或經過生物或化學方法製成鹽類。其中包括七葉皂苷鈉鹽、鉀鹽、七葉皂苷與鹼性胺基酸組成的鹽類，例如七葉皂苷精氨酸鹽以及與賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸，2，4一二氨基丁酸或肌氨酸製成的鹽等(見中國專利申請號200510020572.7)。
本發明提供七葉皂苷及其鹽類用於治療由於糖尿病、心血管病、老年性疾病、長期臥床病人、小兒發育性缺陷、創傷和手術以及先天性疾病所致的腹脹、便秘。主要以早飽、飯後飽脹、食量減低、胃脹、過多的噯氣、食慾缺乏、噁心、嘔吐或類似潰瘍為主訴症狀。例如促進創傷和手術後的腸功能恢復、治療糖尿病性胃輕癱、先天性巨結腸症、反流性食管炎以及便秘(包括老年性便秘、長期臥床引起的便秘以及其他原因引起的便秘)等。也包括胃-食道反流、食管炎的治療及維持治療、與胃腸運動功能失調有關的假性腸梗阻導致的推進性蠕動不足和胃腸內容物滯留和為恢復結腸的推進性運動-作為慢性便秘病人的長期治療。
本發明提供的七葉皂苷及其鹽類可以作為有效成分單獨用藥，也可以和其他物質合用，在有效劑量可以和藥用敷料按照藥劑學的方法製成不同類型的製劑，包括注射劑、口服製劑和經皮膚黏膜給藥的製劑。也可以添加在食品以及功能食品中應用。
具體實施例實施例1.七葉皂苷片口服對正常小鼠小腸推進運動的影響動物與試劑七葉皂苷鈉片由山東綠葉製藥股份有限公司生產，規格30mg/片。昆明小鼠購自青島大學動物中心。
方法取KM小鼠50隻，體重18～20g，雌雄各半。隨機分成5組，每組10隻，分別為藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組、空白對照組和西沙必利對照組。高、中、低劑量組的劑量分別為50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg，西沙必利的用藥劑量為10mg/kg，給藥體積為0.3ml/只，每日灌胃給藥1次，連續給藥3天。空白對照組灌服等容積生理鹽水。於末次給藥後30min，每隻小鼠分別以0.1g/ml炭末混懸液(混懸於2％羧甲基纖維素溶液中)0.3mL灌胃。20min後，將小鼠脫臼致死，打開腹腔取出小腸，平鋪於託盤上，測量從幽門至回盲部之間距離(小腸全長)及炭末推進距離，求出炭末推進百分率。
炭末推進率(％)＝炭末在小腸內推進距離(cm)÷小腸全長(cm)×100％。
所有數據均以X±sd表示，採用組間比較t檢驗，以p＜0.05作為統計學顯著性指標。
結果顯示七葉皂苷及其鹽類能夠明顯提高小腸的炭末推進率，表明七葉皂苷及其鹽類具有增加小腸推進的作用(表1)。
表1.七葉皂苷鈉對小鼠小腸炭末推進距離的影響

與空白對照組比較p＜0.01實施例2。七葉皂苷鈉靜脈注射對嗎啡所致腸運動功能低下小鼠腸炭末推進的影響七葉皂苷鈉由山東綠葉製藥股份有限公司生產。動物來源同實施例1。
取KM小鼠25隻，雌雄各半，體重18～22g，禁食不禁水24h，隨機分為6組，分別為空白對照組、模型組、高劑量組、中劑量組、低劑量組和新斯的明對照組，除空白對照組外，各組小鼠預先皮下注射嗎啡0.5mg/kg，20min後，尾靜脈注射給藥，高、中、低劑量組的劑量分別為5、2.5、1.25mg/kg，新斯的明的劑量為4mg/kg，給藥體積為每隻0.3ml。空白對照組給予等容積的生理鹽水。給藥後10min各組小鼠灌服0.1g/ml的炭末混懸液，再過20min，脫頸椎處死小鼠，按實施例1的方法計算炭末推進率。
結果顯示模型組小腸推進率明顯受抑制，與空白對照組比較P＜0.01。七葉皂苷鈉能明顯增加小腸功能受抑制時的小腸推進率(表2)。
表2.七葉皂苷及鈉靜脈注射對嗎啡所致腸運動功能低下小鼠腸炭末推進的影響

*與模型對照組比較p＜0.01；Δ與空白對照組比較p＜0.01實施例3.娑羅子動力丸對老年性腹脹人員胃腸功能的影響娑羅子動力丸由青島啟元藥品研究所提供，由娑羅子提取物和海參等組成，每丸含七葉皂苷10mg。選用老年腹脹人員30例，隨機分為甲、乙兩組，甲組口服安慰劑，乙組服用海參動力丸，每次1粒，每天3次，觀察嗝氣和腹脹的恢復情況，並根據糞便排出情況進行評分腹脹、排便未改善，計為0分；腹脹減輕，排便感覺比以前有力，糞便比用藥前變軟，計為1分，腹脹基本消失，排便輕鬆，糞便比用藥前明顯變軟，計為2分；腹脹消失，糞便變稀，計為3分。
結果顯示，娑羅子動力丸服用3天後90％以上病人胃腸功能明顯改善(表4)。
表3海參動力丸對老年性腹脹人員腸功能的影響

*與空白對照組比較p＜0.01實施例4.七葉皂苷精氨酸乳膏對大鼠腹部手術後腸功能恢復的影響動物和試劑，動物來源同實施例1，七葉皂苷精氨酸乳膏(自製，批號20050102，規格為100mg/g)。
選用wistar大鼠30隻，隨機分為3組，分別為假手術組、藥物組和對照組，每組10隻。大鼠禁食16小時，水合氯醛麻醉後灌胃給予鋇劑，假手術組做腹部切口，不探察腹腔接著縫合，其餘2組打開腹腔，將腸管自胃端至結腸端探察，連續操作2遍後，在盲腸上1cm處的迴腸剪開約1/2後行間斷縫合，關閉腹腔。假手術組和對照組刀口塗抹乳劑基質，藥物組塗抹七葉皂苷精氨酸乳膏，每隻約0.5g，連續3天。手術後單籠飼養，每天在上午8點和晚上8點觀察大鼠的排便情況。以見到白色糞便的時間點作為首次排便時間。手術後第5天拆線，觀察刀口癒合情況，按照炎細胞浸潤程度，將炎症反應分為0、1、2、3級。結果顯示七葉皂苷精氨酸乳膏可明顯縮短大鼠的排便時間，減輕刀口周圍組織的炎症反應(表4)。
表4七葉皂苷精氨酸乳膏對大鼠手術後腸功能恢復的影響

與對照組比較p＜0.0權利要求
1.七葉皂苷在緩解腹脹和便秘的用途。
2.七葉皂苷的有機鹽和無機鹽緩解腹脹和便秘的用途。
3.以七葉皂苷及其鹽類為活性成分在緩解腹脹和便秘的用途途。
4.按照權利要求1-3所述的七葉皂苷及其鹽類等。其結構特徵由五環三萜結構(非極性)和糖苷鏈結構(極性)組成的化合物。主要含有4種有效成分，分別為七葉皂苷A、B、C和D。其中七葉皂苷A的含量在10-98％之間。
5.按照權利要求1-4所述的七葉皂苷及其鹽類可以從植物中提取得到，也可以化學合成，或經過生物或化學方法製成鹽類。其中包括七葉皂苷鈉鹽、鉀鹽、七葉皂苷與鹼性胺基酸組成的鹽類，例如七葉皂苷精氨酸鹽以及與賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸，2，4一二氨基丁酸或肌氨酸製成的鹽等。
6.按照權利要求1-3所述的緩解腹脹和便秘的用途可以用於治療包括由於糖尿病、心血管病、老年性疾病、長期臥床病人、小兒發育性缺陷、創傷和手術以及先天性疾病所致的腹脹和便秘。例如促進創傷和手術後的腸功能恢復、治療糖尿病性胃輕癱、先天性巨結腸症、反流性食管炎以及便秘(包括老年性便秘、長期臥床引起的便秘以及其他原因引起的便秘)等。主要以早飽、飯後飽脹、食量減低、胃脹、過多的噯氣、食慾缺乏、噁心、嘔吐或類似潰瘍為主訴症狀。也包括胃-食道反流、食管炎的治療及維持治療、與胃腸運動功能失調有關的假性腸梗阻導致的推進性蠕動不足和胃腸內容物滯留和為恢復結腸的推進性運動-作為慢性便秘病人的長期治療。
7.按照權利要求1～7所述的七葉皂苷及其鹽類可以用一個或一類化學組分作為有效成分製成藥物或食品，也可以與其他化學物質合用作為有效成分製成藥物和食品。
8.按照權利要求1-6所述的七葉皂苷及其鹽類在有效劑量可以和藥用敷料按照藥劑學的方法製成不同類型的製劑，包括注射劑、口服製劑和經皮膚黏膜給藥的製劑。例如製成注射液、注射粉針劑、片劑、膠囊、含片、紗條、凝膠、栓劑等，以注射途徑、口服、含化途徑以及皮膚黏膜給藥途徑對患者給藥。也可以添加在食品中，作為食品添加劑應用。
9.按照權利要求1～8所述的七葉皂苷及其鹽類的人每天的臨床使用劑量在5～800mg範圍內，注射途徑優選的劑量為5mg～30mg範圍，其他途徑優選的劑量為60～300mg範圍。
全文摘要
本發明提供七葉皂苷在緩解腹脹和便秘的用途，可以用於治療包括由於糖尿病、心血管病、老年性疾病、長期臥床病人、小兒發育性缺陷、創傷和手術以及先天性疾病所致的胃腸蠕動降低。主要以早飽、飯後飽脹、食量減低、胃脹、過多的噯氣、食慾缺乏、噁心、嘔吐或類似潰瘍為主訴症狀。也包括胃－食道反流、食管炎的治療及維持治療、與胃腸運動功能失調有關的假性腸梗阻導致的胃腸推進性蠕動不足和胃腸內容物滯留和為恢復結腸的推進性運動－作為慢性便秘病人的長期治療。
文檔編號A61K9/00GK101023952SQ20061000918
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月20日 優先權日2006年2月20日
發明者張麗娟, 李靜, 彭康康, 劉振 申請人:張麗娟