亞磺醯乙醯胺的製備的製作方法

2023-09-17 06:11:50 3

專利名稱：亞磺醯乙醯胺的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及從二苯基甲醇和氯乙醯胺製備莫達非尼的方法。
背景技術：
莫達非尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亞磺醯)乙醯胺，或者2-[(二苯甲基)亞磺醯]乙醯胺，是一種具有促進覺醒活性的合成乙醯胺衍生物，其結構和合成已經描述在法國專利No.7805510和US.4,177,290。莫達非尼已經被美國食品和藥物管理局批准用於治療與嗜眠發作有聯繫的過度的日間睡意，以名稱Provigil在市場上銷售。Provigil是一種含有包含100mg或者200mg莫達非尼的小片藥劑。
本發明提供一種有效的工業製備莫達非尼的方法。本發明公開其中二苯甲基硫醇與氯乙醯胺起反應得到相應二苯甲基硫代乙醯胺的方法。
一種莫達非尼的合成方法已經描述於U.S.4,177,290中，其中二苯基甲醇與氯乙酸起反應。
一種有關合成莫達非尼左旋異構體的方法公開在1990年5月22日出版的U.S.4,927,855中。
合成莫達非尼衍生物的方法公開在1978年1月3日出版的U.S.4,066,686、1984年12月18日出版的U.S.4,489,095、1998年2月17日出版的U.S 5,719,168、PCT出版物01/15752和U.S.申請No.10/014645中。
描述二苯甲基滷化物與2-巰基乙酸酯反應的方法描述在U.S5,571,825、U.S4,964,893、EP 0528172及Chinese Journal of MedicinalChemistry，1999，9，132中。
製備莫達非尼的方法已經描述在PCT出版物No.02/10125中。
本發明提供一種有效的製備莫達非尼的方法，當在工業規模上製備莫達非尼時其提供明顯的商業優點。本發明用更少的步驟和提高的產率生產莫達非尼。在本發明第二步驟中直接使用氯乙醯胺可在一步中將希望的醯胺基加到最終產品中。本發明的方法另外的優點是四個反應階段可以在一個反應容器中進行，而不分離該中間體。步驟的減少和反應階段的效率產生提高的產率。本發明方法的另外的優點是減少了不希望的廢產物。
本發明方法在工業製造莫達非尼中另外提供明顯的經濟性。減少了總成本和製造過程的危險，因為可使用更簡單的設備，需要的勞動更少，產生的不希望的廢產物也更少，所有的這些在工業規模上製備莫達非尼的顯著的商業的優點。

發明內容
本發明涉及製備莫達非尼的方法，其用於治療嗜眠發作等疾病。本發明的一個實施方式是用氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應得到相應的二苯甲基硫代乙醯胺。
本發明的詳細說明在一個實施方式中，本發明提供含有如下步驟的製備莫達非尼的方法，包括氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-二苯甲基硫基{2-(benzhydrylthiyl)}乙醯胺。在本發明的另外的一個方面，所述的二苯甲基硫醇是由如下步驟反應形成，二苯基甲醇與硫脲和適當的酸反應形成S-二苯甲基硫脲鹽，隨後S-二苯甲基硫脲鹽與適當的鹼反應。該反應步驟可分別地進行，其中每一中間體被獨立的分離出來，或者該反應步驟在同一反應器中進行而不分離任何的中間體。適當的酸可以是氫溴酸、鹽酸或者硫酸。適當的鹼可以是金屬氫氧化物，特別是，該金屬氫氧化物可以是氫氧化鈉或者氫氧化鉀。任何的或者所有的反應步驟可以在一種溶劑體系中進行，所述的溶劑體系含有水和選自四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、乙腈、氯苯、鄰-二氯苯或者甲基環己烷的一種有機溶劑。溫度範圍為約25℃～該溶劑體系的回流溫度，特別該溫度為約25-75℃。
在另外的實施方式中，本發明提供含有如下步驟的製備莫達非尼的方法，即，氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺，和氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺。
在另外的實施方式中，本發明提供製備莫達非尼的方法，其含有(1)使二苯基甲醇與適當的酸硫脲反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使S-二苯甲基硫脲與適當的鹼反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)用適當的氧化劑氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼。
在特定的方面，適當的酸選自氫溴酸或者鹽酸；適當的鹼選自氫氧化鉀或者氫氧化鈉；該工藝步驟利用水/四氫呋喃或者水/氯苯溶劑體系進行。在其它的方面，該方法包含如下的步驟(1)在溫度為約25-75℃下向二苯基甲醇和硫脲(約1-10當量)中加入48％氫溴酸水溶液(約1-10當量)以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)在溫度為約25-75℃下向該S-二苯甲基硫脲鹽中加入氫氧化鉀水溶液(約1-10當量)以形成二苯甲基硫醇；
(3)在溫度為約25-75℃下，氯乙醯胺作為粉末或者用水/四氫呋喃混合物的溶液(約1-10當量)，與二苯甲基硫醇結合以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺。
在另外的方面，步驟1、2和3的溫度為約50-75℃。在其它的方面，該2-(二苯甲基硫基)乙醯胺用選自m-氯代過氧苯甲酸、高碘酸鈉或者過氧化氫適當的氧化劑氧化，其中該過氧化氫可任選與一種選自鹽酸或者乙酸的酸結合。在另外的方面，30％的過氧化氫溶液(約1-2當量)與2-(二苯甲基硫基)乙醯胺和乙酸在溫度為約25-75℃下結合以形成莫達非尼。該反應步驟可分別地進行，其中每一中間體被獨立的分離出來，或者該反應步驟可在同一反應器中進行而不分離任何的中間體。
在另一個實施方式中，本發明提供一種製備莫達非尼的方法，包括如下步驟(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)在含水四氫呋喃中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使含水四氫呋喃的氯乙醯胺(約1.05-2當量)溶液與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼。
在又一個實施方式中，本發明提供一種製備莫達非尼的方法，含有如下步驟(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)在含水氯苯中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)S-二苯甲基硫脲與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；
(3)使粉末氯乙醯胺(約1.05-2當量)與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼。
如本發明使用，該術語「約」指給定值±10％的範圍。例如，措詞「約50」包括50的±10％，或者從45～55。
本發明權利要求的該合成方法的反應在適當的溶劑中進行，有機合成領領的普通技術人員可容易地選擇溶劑，適當的溶劑通常是任何的哪些基本上不和原料(反應物)、中間體或者產物在反應進行的溫度下起反應的溶劑，即，溫度可為溶劑的凝固點～沸點的溫度範圍。給定反應可在一種溶劑或者超過一種溶劑的混合物中進行。取決於特別的反應，可選擇特定反應的適當的溶劑或者反應之後的處理。如本發明所使用，這樣的適當的溶劑可包括例如但不限制於氯化溶劑、芳香族溶劑、烴熔劑、醚溶劑極性質子溶劑和極性非質子溶劑。
適當的滷化溶劑包括但是不局限於四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、三溴甲烷、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁醯氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰二氯苯、氯苯或者氟苯。
適當的芳香族溶劑包括但是不局限於苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯、苄腈、茴香醚或者吡啶。
適當的烴熔劑包括但是不局限於環己烷、戊烷、己烷、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、辛烷、二氫化茚、壬烷，可以包括適當的芳香族溶劑比如苯、甲苯、乙苯、間-、鄰-或對-二甲苯等等。
適當的醚溶劑包括但是不局限於二乙醚、叔-丁基甲醚(「MTBE」)、1，2-二甲氧基乙烷、1，3-二氧雜環乙烷、1，4-二氧雜環乙烷、呋喃、四氫呋喃(THF)或者茴香醚。
適當的極性質子溶劑包括但是不局限於甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丁醇、異丁醇、叔-丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、戊醇、新-戊醇、叔-戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、酚和甘油。
適當的極性非質子溶劑包括但是不是限度於二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙銅、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、叔-醋酸丁酯、環丁碸、N，N-二甲基丙醯胺、硝基甲烷、硝基苯或者六甲基磷醯胺。
適當的酸包括但是不局限於無機酸比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸；有機酸比如蟻酸、乙酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、苯磺酸和己酸；或者路易斯酸比如三氟化硼、氯化鋁、氯化錫等等。
適當的鹼包括但是不局限於無機鹼比如鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰鉀的重碳酸鹽；鋰和鉀的氫氧化物，和醇鹽包括叔位的醇鹽比如叔-丁氧金屬；鈣和鎂的氫氧化物；氫氧化銨；和有機氮鹼比如四丁基胺氫氧化物、吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉，及有機胺比如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙基胺、雙異丙基胺、丁胺、苯胺、苄胺等等。
適當的氧化劑包括過氧化氫、間-氯代過氧苯甲酸(「m-CPBA」)、NaIO4、叔-BuOCI、Ca(OCl)2、NaClO2、NaOCI、HNO3、K2S2O8、O2、醯基硝酸酯、高硼酸鈉、烷基-和醯基礎過氧化物比如過氧化苯甲醯；和氫過氧化物比如叔-丁基氫過氧化物。
本發明預期在至少數克量級規模、公斤規模、數公斤量規模或者工業規模上實施。如本發明所使用，優選數克量級規模是這樣的規模，其中至少一種原料有10克或更多、更優選至少50克或更多、甚至更優選至少100克或更多。如本發明使用，數公斤量規模是指這樣的規模，其中使用的至少一種原料超過一千克。如本發明使用的工業規模是指除了實驗室規模的這樣一種規模。而且該規模足夠供應足夠的產物用於臨床試驗或者配給消費者。
參考方案1可進一步理解本發明，方案1提供一種合成莫達非尼的方法。莫達非尼的合成、分離和提純可以用有機合成領域的普通技術人員熟知的方法並藉助於本發明教導的方法實現。
方案1 在步驟1中，優選通過添加一種酸將二苯基甲醇的醇基轉變為一種容易地可裂的離去基團。得到的化合物與硫脲起反應以形成相應的S-二苯甲基硫脲鹽，其中X是來自相應酸的平衡離子。
在一個實施方式中，該二苯基甲醇與適量的硫脲和適當的酸在適當的溶劑中結合。該二苯基甲醇與該硫脲結合，隨後加入該酸，或者該硫脲可與該酸結合，隨後加入該二苯基甲醇。需要加入一當量的酸以完成反應。酸量為約1～10當量，優選約1-3當量，更優選的為約1.2當量。相似的，需要加入至少一當量的硫脲以完成反應。硫脲的量為約1～10當量，優選的為約1-3當量，更優選的為約1.2當量。
適當的酸是那些在硫脲存在下可使二苯基甲醇轉化為S-二苯甲基硫脲鹽的酸。儘管大量的酸是可接受的，但優選的無機酸，包括氫溴酸、鹽酸、和硫酸，最優選的氫溴酸。二苯基甲醇與氫溴酸反應得到相應的S-二苯甲基硫脲溴化物。其它的優選的酸包括有機酸比如三氟乙酸和苯磺酸。
適當的溶劑體系包括水和水與有機溶劑比如乙醚的混合物，其包括二乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷甲基叔丁基醚；極性有機溶劑比如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮；和芳香族溶劑比如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯；和烴熔劑比如己烷、庚烷、甲基氯苯和甲基環己烷。優選的溶劑包括水/四氫呋喃混合物、水/氯苯混合物和水/甲基叔丁基醚混合物。
反應溫度範圍為從室溫到溶劑體系的回流溫度。優選，該反應混合物保溫為約60-70℃。
反應時間應可導致原料最大的轉化為希望的產物，範圍為約1-24h，優選約1-5h，更優選為約3h。反應可以藉助於標準方法比如TLC、HPLC1和NMR分析監控。當分析表明與原料和副產物相比得到最大量的希望產物時反應被認為是完全的。
例如，在步驟1中，二苯基甲醇可以與硫脲和約48％HBr結合，加熱該反應混合物到約60-70℃，並攪拌直到該反應完成。該反應混合物可以直接用於下一步而不需要處理或者提純，或者該反應混合物可以冷卻到室溫或者置於冰浴中以使S-二苯甲基硫脲溴化物沉澱，所述的沉澱被過濾、洗滌和提純，如果希望用於下一步。
在步驟2和3中，在步驟1中形成的S-二苯甲基硫脲溴化物轉變為相應的硫醇，然後與氯乙醯胺起反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺。例如，通過與適當的鹼反應，該硫脲可以轉變為硫醇。反應步驟2和3如步驟1使用的可以在同一反應器中進行，而不需要分離任何的中間體。
適當的是可將S-二苯甲基硫脲鹽轉換為相應二苯甲基硫醇的那些鹼，比如鈉、鋰和鉀的氫氧化物和醇鹽，包括叔位的醇鹽比如叔-丁氧金屬。其它的適當的鹼包括鈉、鋰和鉀的碳酸鹽。優選的是鈉和鉀的氫氧化物。任一步驟的反應溫度範圍為室溫～該溶劑體系的回流溫度。優選，該反應混合物保溫為約60-70C。該溶劑體系可以是用於前面步驟的溶劑，或者可另外包括一種適當的有機溶劑例如一種極性質子溶劑比如乙醇酒精、芳香族溶劑或者醚溶劑。醇可以包括甲醇、乙醇、異丙醇、環己醇；芳香族溶劑可以包括苯、甲苯、氯苯；和醚可以包括四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和甲基叔丁基醚。
例如，該硫脲可以用一種含水的鹼，優選為NaOH或者KOH處理。通常在室溫下攪拌該反應混合物直到該反應完成。該反應混合物通常保溫為(通常約70-80℃)，並加入氯乙醯胺。氯乙醯胺可以粉末，或者與另外的有機溶劑比如四氫呋喃含水的、有機的或者部分水溶液的形式加入。需要加入至少一當量的氯乙醯胺以完成反應。氯乙醯胺的量為約1～10當量，優選略微過量(約1.05-2.0摩爾過量)，更優選的約1.2當量。該反應混合物然後在高溫(通常約70-80℃，儘管有時達到約100-110℃)攪拌適當的時間直到該反應完成。之後冷卻該反應混合物，加入另外的水，該水層與有機層分離。然後用一種適當的有機溶劑洗滌該水層，該有機提取物可以與該有機層結合。有機部分可以被處理，分離出來的粗製品可用於下一步，或者它直接用於下一步。
在步驟4中，2-(二苯甲基硫基)乙醯胺用一種適當的氧化劑在一種適當的溶劑中氧化以產生莫達非尼。適當的氧化劑是可將2-(二苯甲基硫基)乙醯胺硫化物基團氧化為亞碸，而且具有最小限度的過度氧化為碸的哪些氧化劑。該氧化步驟可以在用於前面步驟的同一反應器中進行。藉助於本領域熟知的方法分離和提純相應的產物。
適當的氧化劑包括m-CPBA；高碘酸鈉；過氧化氫、過氧化苯甲醯、叔-丁基氫過氧物，其中每一過氧化物任選與一種適當的酸結合。適當的酸包括羧酸比如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸或者n-丁酸；無機酸的水溶液，例如鹽酸、氫溴酸或者硫酸；或者適當的路易斯酸。例如，在步驟4中，乙酸可以被加入到該反應器中，隨後緩慢的加入過氧化氫。乙酸的量為約1～10當量，優選的為約2-5當量，更優選的為約2.5-3.5當量。需要加入至少一當量的過氧化氫以將2-(二苯甲基硫基)乙醯胺中的硫化物基團氧化為相應的亞碸。過氧化氫的加入量可略微過量(約1.2～2當量)，仔細不使亞碸過度氧化為相應的碸。任選另外的溶劑可以被加入到該反應混合物中，如果希望試劑另外的增溶作用。這樣的溶劑包括四氫呋喃、甲醇或者丙酮。反應溫度範圍為室溫～該溶劑體系的回流溫度。優選，該反應混合物在室溫下操作，或者略微加熱到約50-60℃。加入過氧化氫之後，攪拌該反應混合物直到得到希望氧化量。冷卻該反應混合物，可也藉助於加入一種冷卻劑比如亞硫酸氫鹽驟冷。做為選擇，m-CPBA可緩慢被加到冷卻的2-(二苯甲基硫基)乙醯胺中(優選約-15℃～-25℃)。在冷卻溫度下攪拌該反應混合物直到該反應完成，藉助於常規方法處理。
藉助於本領域熟知的方法比如沉澱或者萃取分離該產物。藉助於本領域熟知的手段比如重結晶或者色譜法提純該產物。典型的重結晶溶劑包括甲醇、甲醇/水溶液。
公認本發明的產物莫達非尼可以光學對映體形式存在。公認藥劑的對映體基於包含原子特定的結構具有不同的生物學和藥理學的活性，而且一種對映體可能比其他的在治療醫學疾病中更有用，反之亦然。因此，儘管莫達非尼通常製備為外消旋物，可以方便的這樣使用，如獨立對映體、(R)-莫達非尼和(S)-莫達非尼，如果希望是這樣的話，可常規方法分離。該莫達非尼外消旋物、獨立的R-和S-對映體和其混合物形成為本發明的一部分。
本領域對於如何分離旋光活性對映體為大家所熟知。藉助於本領域的技術比如消旋式拆分、標準、反相和手性的色譜法，從外消旋混合物中拆分莫達非尼的具體的對映體並回收。通過色譜特別是液相色譜進行對映(結構)體的直接分離已廣泛應用。藉助於比如直接優先結晶、非對映鹽的結晶、動力學拆分、酶拆分和差異吸收，製備純對映體的工業的方法構成該消旋物的拆分。例如，藉助於非對映體結晶可分離兩個對映體，通常包括使外消旋物與旋光純的酸或者鹼(拆解試劑)反應以形成非對映的鹽混合物，其隨後藉助於結晶分離。非對映的結晶在工業規模廣泛地使用，利用一種拆解試劑例如樟腦磺酸、酒石酸、馬來酸、扁桃酸、含苯氧基丙酸、氫化阿託酸、番木鱉鹼、奎寧、麻黃素、α-甲基苄胺、安非他明、deoxyehedrine和N-甲基D-還原葡糖胺等等。一旦藉助於例如分級結晶，或更通常為色譜法分離，該非對映體被再轉變為相應的此刻為旋光純的對映體。拆分和回收具體的立體異構體的有用的方法描述在Eliel，E.L.；Wilen，S.H.的有機化合物立體化學；WileyNew York，1994，和Jacques，J及其他的對映體、消旋物和拆分；WileyNew York，1981，其每一個在此全部引入作為參考。
實施例以下實施例意指說明本發明。提供的這些實施例以舉例說明本發明，而不是意欲也不應解釋為對本發明範圍的限制。
實施例1在10min時間內，將48％的HBr水溶液(25.3ml，0.226mol，1.2當量)加入到二苯基甲醇(35.00g，0.188mol，1當量)和硫脲(17.40g，0.226mol，1.20當量)在四氫呋喃/水(35.5ml/52.5ml)的懸浮液中。在加入期間將混合物加熱到70℃。在70℃下攪拌3h，在55分鐘內通過添加9.3N氫氧化鉀水溶液(58ml，0.542mol，88當量)水解該脲陽離子中間體。在70℃下攪拌1.5h之後，在15min內加入四氫呋喃/水(80ml/79ml)的氯乙醯胺溶液(26.6g，0.282mol，1.5當量)。在70℃下攪拌1h之後，將該反應混合物冷卻至55℃，並停止攪拌。除去下部的水相，再一次攪拌該反應混合物。加入乙酸(34.7ml，0.601mol，3.2當量)。在30min內緩慢加入30％過氧化氫(38.4ml，0.376mol，2當量)。攪拌1h之後，將該反應混合物冷卻到20℃，並加入水(263ml)。得到的懸浮液在0℃攪拌過夜。然後過濾該懸浮液，用水洗滌該固體，乾燥得到莫達非尼(47.9g，80.4％)。藉助於重結晶用甲醇提純粗的莫達非尼。
實施例2在70℃下加熱二苯基甲醇(200.00g，1.075mol，1當量)和硫脲(99.4g，1.293mol，1.20當量)在一氯苯/水(477ml/300.5ml)的懸浮液。然後在5min時間內加入48％HBr水溶液(145ml，1.29mol，1.2當量)。在70℃下攪拌3h之後，在50min時間內通過添加9.3N氫氧化鉀水溶液(321.7ml，2.825mol，2.63當量)水解該脲陽離子中間體。在70℃下攪拌1.5h之後，在15min時間內加入粉末形式的氯乙醯胺(152.3g，1.612mol，1.5當量)。在70℃攪拌30min後，將該反應混合物冷卻到55℃並停止攪拌。除去下部的水相，將水(600ml)加入到該反應器。再一次攪拌該反應混合物45min。然後除去下部的水相。加入乙酸(173.3ml，3.000mol，2.79當量)。在80min內緩慢加入30％過氧化氫(175.4ml，1.718mol，1.6當量)。在55℃攪拌50分鐘後，用亞硫酸氫鈉水溶液(275g)驟冷該反應混合物。除去下部的水相，並將該反應混合物冷卻0-5℃。加入一氯苯(386g)稀釋該反應混合物。然後過濾得到的懸浮液，用水和一氯苯洗滌該固體，乾燥得到莫達非尼(216.7g，總產率69.3％，純度93.9％)。藉助於重結晶用甲醇提純粗的莫達非尼。
如本領域的普通技術人員所預期，在不背離本發明精神的前提下，本發明的實施方式可能有許多的變化和改變。意欲的是所有這些變化都在本發明的範圍內。
權利要求
1.一種製備莫達非尼的方法，含有使氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺的步驟。
2.一種製備莫達非尼的方法，含有使氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺，並氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺的步驟。
3.權利要求1的方法，其中該二苯甲基硫醇是這樣形成的，由二苯基甲醇與硫脲和適當的酸反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽，隨後使該S-二苯甲基硫脲鹽與適當的鹼反應。
4.權利要求3的方法，其中該步驟是在同一反應器中進行而不需要分離任何的中間體。
5.權利要求3的方法，其中適當的鹼是金屬氫氧化物。
6.權利要求5的方法，其中金屬氫氧化物是氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
7.權利要求3的方法，其中適當的酸是氫溴酸、鹽酸或者硫酸。
8.權利要求3的方法，其中該反應是在一種含有水和有機溶劑的溶劑體系中進行，所述的有機溶劑選自四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、乙腈、氯苯、鄰二氯苯或者甲基環己烷。
9.權利要求8的方法，其中溫度為約25℃～該溶劑體系的回流溫度。
10.權利要求9的方法，其中溫度為約25-75℃。
11.一種製備莫達非尼的方法，含有如下步驟(1)使二苯基甲醇與適當的酸和硫脲反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使S-二苯甲基硫脲鹽與適當的鹼反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使該二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)用適當的氧化劑氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼。
12.權利要求11的方法，其中適當的酸選自氫溴酸或者鹽酸；適當的鹼選自氫氧化鉀或者氫氧化鈉；該工藝步驟是利用一種水/四氫呋喃或者水/氯苯溶劑體系進行。
13.權利要求11的方法，其中(1)在溫度為約25-75℃下，向二苯基甲醇和硫脲(約1-10當量)中加入48％氫溴酸水溶液(約1-10當量)以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)在溫度為約25-75℃下，向該S-二苯甲基硫脲鹽中加入氫氧化鉀水溶液(約1-10當量)以形成二苯甲基硫醇；(3)在溫度為約25-75℃下，氯乙醯胺作為粉末，或者含水或水/四氫呋喃混合物的溶液(約1-10當量)，與二苯甲基硫醇結合以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺。
14.權利要求11的方法，其中步驟1、2和3的溫度為約50-75℃。
15.權利要求11的方法，其中用一種選自間氯代過氧苯甲酸、高碘酸鈉或者過氧化氫的氧化劑，氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺，其中該過氧化氫可任選結合選自鹽酸或者乙酸的酸。
16.權利要求15的方法，其中30％的過氧化氫溶液(約1-2當量)，在溫度為約25-75℃與2-(二苯甲基硫基)乙醯胺和乙酸結合。
17.權利要求16的方法，其中莫達非尼的製備是在同一反應室中進行而不需要分離任何的中間體。
18.一種製備莫達非尼的方法，包括如下步驟(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)，在含水四氫呋喃中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使含水四氫呋喃的氯乙醯胺(約1.05-2當量)溶液與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼。
19.一種製備莫達非尼的方法，包括如下步驟(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)在含水氯苯中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使粉末形式的氯乙醯胺(約1.05-2當量)與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼。
20.權利要求2的方法，進一步含有氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺、氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼並從中分離(R)-莫達非尼的步驟。
21.權利要求11的方法，進一步含有如下步驟(1)使二苯基甲醇與適當的酸和硫脲反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使S-二苯甲基硫脲鹽與適當的鹼反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使該二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)用適當的氧化劑氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼；及(5)從莫達非尼中分離(R)-莫達非尼。
22.權利要求18的製備方法，進一步包括如下步驟(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)，在含水四氫呋喃中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使含水四氫呋喃的氯乙醯胺(約1.05-2當量)溶液與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼；及(5)從莫達非尼中分離(R)-莫達非尼。
23.權利要求19的方法，進一步地含有(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)，在含水氯苯中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使粉末形式的氯乙醯胺(約1.05-2當量)與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼；及(5)從莫達非尼中分離(R)-莫達非尼。
24.權利要求2的方法，進一步包括氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺、氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼並從中分離(S)-莫達非尼的步驟。
25.權利要求11的方法，進一步含有如下步驟(1)使二苯基甲醇與適當的酸和硫脲反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使S-二苯甲基硫脲鹽與適當的鹼反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使該二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)用適當的氧化劑氧化2-(二苯甲基硫基)乙醯胺以形成莫達非尼；及(5)從莫達非尼中分離(S)-莫達非尼。
26.權利要求18的製備方法，進一步含有(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％的含水溶液在含水的四氫呋喃中，在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使含水的四氫呋喃的氯乙醯胺(約1.05-2當量)溶液，在大約70℃與二苯甲基硫醇反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺和乙酸(約2-5當量)和30％的過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼；和(5)從莫達非尼中分離(S)-莫達非尼。
27.權利要求19的方法，進一步含有(1)使二苯基甲醇、硫脲(約1-3當量)和48％HBr水溶液(約1-3當量)在含水氯苯中在大約70℃下反應以形成S-二苯甲基硫脲鹽；(2)使該S-二苯甲基硫脲鹽與氫氧化鉀水溶液(約2-5當量)在大約70℃下反應以形成二苯甲基硫醇；(3)使粉末形式的氯乙醯胺(約1.05-2當量)與二苯甲基硫醇在大約70℃下反應以形成2-(二苯甲基硫基)乙醯胺；(4)使2-(二苯甲基硫基)乙醯胺與乙酸(約2-5當量)和30％過氧化氫水溶液(約1.2-2當量)反應以形成莫達非尼；及(5)從莫達非尼中分離(S)-莫達非尼。
全文摘要
本發明提供製備莫達非尼的方法，該方法包括使二苯甲基硫醇和氯乙醯胺反應的步驟。
文檔編號C07CGK1656064SQ03811838
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月23日 優先權日2002年5月23日
發明者丹尼斯·拉爾若, 吉勒·奧多內 申請人:賽福倫公司