結晶型艾普拉唑鈉及其製備方法
2023-09-16 18:02:30
專利名稱：結晶型艾普拉唑鈉及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種艾普拉唑鈉新晶型及其製備方法。
背景技術：
艾普拉唑(Ilaprazole)結構屬於苯並咪唑類,是不可逆型的質子泵抑制劑。艾普拉唑經口服後選擇性地進入胃壁細胞，轉化為次磺醯胺活性代謝物，與H+、K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，產生抑制胃酸分泌的作用。第一代PPI因為可以引起胃排空延遲、壁細胞腫脹和明顯的停藥後胃酸分泌反彈，所以臨床應用有局限性。艾普拉唑作為新一代的質子泵抑制劑(PPI)之一，已在不同 程度上克服了原有同類產品的某些缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關性疾病的療效。艾普拉唑的主要特點包括①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③晝夜均可維持較高的抑酸水平；④療效確切，個體差異小；⑤與其他藥物之間無相互影響； 不良反應少。目前注射用的艾普拉唑藥物中採用的是艾普拉唑的鈉鹽形式，其化學式如式(I)所示
O\
N-'
(I)結晶型艾普拉唑鈉為凍乾粉針劑，可作為當口服療法不適用時的替代療法，而且鈉鹽是一種更為穩定的形態，便於藥物儲存。目前尚無艾普拉唑鈉晶型的報導。
發明內容
本發明的目的是提供一種艾普拉唑鈉新晶型。本發明的另一個目的是提供製備上述艾普拉唑鈉新晶型的方法。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。一方面，本發明提供一種艾普拉唑鈉新晶型，所述晶體的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以 2 0 角表示的衍射峰5. 80° ±0.1°、10.68° ±0.1°、14.70° ±0.1°、15. 86° ±0. 1° ,23. 19° ±0. 1°。優選地，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以2 0角表示的衍射峰18. 36° ±0.1。、19.54° ±0.1。、24.78° ±0.1。、25.61° ±0.1。、
27.83。±0. I。。
一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖2所示。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的元素分析結果為C(% ) :53.71, H(% ) 5. 49,N(% ) 12. 20。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的IR(KBr, cnT1)數據為3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的熱重圖(TG)如圖3所示.一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的1H-NMR(DMS0-d6)數據為8. 31 (d，1H，J = 5. 6Hz)，
7.52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 18 (t, 2H, J = 2Hz)，7 . 06 (d, 1H, J =
8.5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 74 (d, 1H, J = 13Hz)，4. 46 (d, 1H,J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2. 17 (s, 3H)，I. 40 (m, 1H)，0. 83 (t, 2H)。—方面,所述艾普拉唑鈉晶型的拉曼圖(Raman)如圖5所示。另一方面，本發明提供一種製備上述艾普拉唑鈉晶型的方法，所述方法包括以下步驟在20-30°C下，取50mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。本發明提供另一種製備上述艾普拉唑鈉晶型的方法，所述方法包括以下步驟在20-30°C下，取0. 5ml正丙醇於試管中，加艾普拉唑鈉至過飽和，超聲I小時，過濾，抽真空乾燥。通過實驗證明，本發明提供的結晶型艾普拉唑鈉易於製備。元素分析和核磁共振氫譜測定結果表明本發明製備的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質含量低。本發明涉及的製備方法所需溶劑量少，製備成本低廉。本發明涉及的製備方法操作簡單，反應條件溫和，容易控制。本發明涉及的製備方法重現性好，可以穩定地獲得目標產物晶型。
以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中圖I為艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖。圖2為艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC圖)。圖3為艾普拉唑鈉晶型的熱重分析圖(TG圖)。圖4為艾普拉唑鈉晶型的紅外分析圖(IR圖)。圖5為艾普拉唑鈉晶型的拉曼光譜圖(Raman圖)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。以下實施例1-7提供了本發明提供的結晶型艾普拉唑鈉的製備方法。實施例I在25°C下,取49mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加入0. 18mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。得48mg類白色結晶性粉末，產率98%。實施例2在25 °C下,取49mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加入0. 18mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。得46. 2mg類白色結晶性粉末，產率96%。實施例3在30°C下，取115mg艾普拉唑鈉於試管中，加入0. 3mL正丙醇製備成過飽和溶液，超聲I小時，過濾，抽真空乾燥。得71mg類白色結晶性粉末，產率61.7%。實施例4在27°C下，取147mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加入0. 6mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。得145. 2mg類白色結晶性粉末，產率98. 8%。實施例5在27°C下，取50mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加入0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。得48mg類白色結晶性粉末，產率96%。實施例6在25°C下，取IOOmg艾普拉唑鈉於燒杯中，加入0. 25mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥。得78mg類白色結晶性粉末，產率78%。實施例I在25°C下,取108mg艾普拉唑鈉於試管中，加入0. 3mL正丙醇製備成過飽和溶液，超聲I小時，過濾，抽真空乾燥。得69mg類白色結晶性粉末，產率63.9%。實施例8本實施例對實施例I所製備的艾普拉唑鈉晶型進行了測定和表徵，具體如下。採用Bruker D8 Advance衍射儀測定艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖,測定條件如下CuKa，40kV，40mV為光源，步長0. 12°，掃描速度10° /min，掃描範圍5 35°，室溫下進行。實施例所得X-射線粉末衍射值，以布拉格2 0角、晶面間距d和相對強度I (以相對於最強射線的百分數表示)表徵如表I所示。由表I能清楚得到實施例I所得艾普拉唑鈉晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2 0值的相應位置對應有特徵衍射峰。表I實施例I的X-射線粉末衍射圖的表徵數據
權利要求
1.一種結晶形式的艾普拉唑鈉，其特徵在於，所述艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以20角表示的衍射峰5.80° ±0. 1°、10.68° ±0.1°、14.70° ±0.1° ,15.86° ±0.1°、23. 19° ±0.1°。
2.根據權利要求I所述的結晶形式的艾普拉唑鈉，其特徵在於，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以20角表示的衍射峰18.36° ±0.1°、19.54° ±0.1°、24. 78° ±0.1°、25.61° ±0.1°、27.83° ±0.1°。
3.根據權利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其IR(KBr，cnT1)數據為其IR(KBr，cnT1)數據為3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。
4.根據權利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其1H-NMR(DMS0-d6)數據為8.31 (d，1H, J = 5. 6Hz)，7. 52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 18 (t, 2H, J = 2Hz)，7. 06 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 74 (d, 1H, J =13Hz)，4. 46 (d, 1H, J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2，17 (s, 3H)，I. 40 (m, 1H)，0. 83 (t, 2H)。
5.根據權利要求I至4任一項所述的艾普拉唑鈉晶型的製備方法包括以下步驟在20-30°C下，取50mg艾普拉唑鈉於燒杯中，加0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時後溶劑揮發完，抽真空乾燥，得到類白色結晶性粉末。
6.根據權利要求I至4任一項所述的艾普拉唑鈉晶型的製備方法包括以下步驟在20-30°C下，取0. 5ml正丙醇於試管中，加IYNa至過飽和，超聲I小時，過濾，抽真空乾燥，得到類白色結晶性粉末。
全文摘要
本發明公開了一種結晶型艾普拉唑鈉及其製備方法。本發明的艾普拉唑鈉新晶型易於製備。本發明提供的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質含量低。本發明的製備方法所需溶劑量低，生產成本低廉。操作簡單，反應條件溫和，容易控制，並且可以很確定的、重現性好的獲得目標產物晶型。
文檔編號C07D401/14GK102746275SQ20121022263
公開日2012年10月24日 申請日期2012年6月21日 優先權日2012年6月21日
發明者侯雪梅, 葉劍軒, 周月廣, 孫朋傑, 曾創, 李菁, 陳嘉媚, 魯統部 申請人:麗珠醫藥集團股份有限公司