使用磺醯胺治療脫髮的方法

2023-09-19 21:25:45

專利名稱：使用磺醯胺治療脫髮的方法
技術領域：
本發明涉及治療哺乳動物脫髮的方法，所述治療哺乳動物脫髮包括阻止和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長。
交叉索引根據美國法典第119(e)第35條，本申請以1998年9月30日提交的臨時申請流水號60/102,448為優先權。
背景技術：
脫髮是一種常見問題，這是由於例如自然過程而產生的或因使用某些為減輕疾病如癌症而設計的治療藥物而通常由化學方法促使產生的。這類脫髮通常伴隨有毛髮再生長的缺乏，從而引起部分禿或全禿。這類禿髮從美觀的角度上考慮缺乏吸引力，且經歷脫髮的人特別苦惱。
正如本領域公知的那樣，毛髮生長是由包括生長和休息的交替時期的活動周期引起的。該周期通常分成公知為毛髮生長初期、毛髮生長中期和毛髮生長終期的三個主要階段。毛髮生長初期是所述周期的生長期，其可以被表徵為毛囊穿入真皮深處，同時正在分化的細胞快速增殖而形成毛髮。下一階段是毛髮生長中期，該階段是過渡階段，其標誌是細胞分裂的停止，在該階段毛囊穿過真皮而退化且毛髮生長停止。下一階段，即毛髮生長終期的特徵通常是休止階段，在該階段退化的毛囊含有具有壓緊的真皮乳頭細胞的芽胞。在毛髮生長終期，新毛髮生長初期的啟動由芽胞內細胞的快速增殖、真皮乳頭的擴增和基膜組分的精製而引起。在毛髮生長的過程中該周期重複進行。當毛髮生長停止時，大部分毛囊處於毛髮生長終期而不進入毛髮生長初期，從而導致全部或部分禿髮的發生。
在文獻中已經有許多試圖引起毛髮再生長的記載，例如試圖通過促進或延長毛髮生長初期而實現。目前，美國聯邦食品和藥物管理局已經批准了兩種用於治療男性禿髮的藥物外用米諾地爾(minoxidil)(由PharmaciaUpjohn以Rogaine銷售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck Co.,Inc.以Propecia銷售)。
但是，關於米諾地爾具有使毛髮生長的能力，有兩種互相矛盾的報導。事實上，通過使用米諾地爾來降低血壓的早期臨床研究甚至沒有提到多毛症(毛髮生長)為一種副作用。參見，Dormois等人，「嚴重高血壓中的米諾地爾當常規藥物不能起作用時的價值」，American Heart Journal，第90卷，第360-368頁(1975)。確實，米諾地爾的生產商已經報導使用米諾地爾只在一部分病人中有有限的毛髮生長。參見，如Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2580頁。而且，米諾地爾可能有嚴重的副作用，包括血管舒張(其導致流體保持在心臟周圍並增加心率)、呼吸困難和體重增加。Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581頁。
而且，儘管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用Propecia的病人經歷有限的毛髮生長。參見，The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有嚴重的潛在副作用。Propecia可能引起陽萎、性慾降低、射精量降低、乳房觸痛和增大和超敏反應，包括嘴唇腫脹和皮膚疹。而且，婦女和兒童被指示不能使用Propecia。事實上，懷孕或可能懷孕的婦女甚至不應當處置含有該藥物的壓碎的或破碎的藥片。參見，Physician’s Desk Reference，第52版(1998)，第1737頁和The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。
有趣的是，公知免疫抑制劑環孢菌素A和FK506會引起顯著的多毛副作用。參見，Iwabuchi等人，「免疫抑制性的肽基-脯氨醯基順反異構酶(PPIase)抑制劑，環孢菌素A、FK506、子囊黴素(Ascomycin)和雷怕黴素(Rapamycin)對小鼠中毛髮生長起始的影響新生毛髮的生長不需要免疫抑制」，Joumal ofDermatological Science，第9卷，第64-69頁(1995)；Yamamoto等人，「環孢菌素A和FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛髮生長的作用」，Journal ofDermatological Science，第7卷(增刊)，第S47-S54頁(1994)；Yamamoto等人，「通過局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛髮生長」，Joumal ofInvestigational Dermatology，第102卷，第160-164頁(1994)；Jiang等人，「通過局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，在毛髮生長終期的小鼠皮膚中誘導毛髮生長初期」，Journal ofInvestigational Dermatology，第104卷，第523-525頁(1995)；McElwee等人，「局部FK506用於脫髮簇(AlopeciaAreata)的有效的免疫治療？使用Dundee實驗禿鼠模型的研究」，British Journal ofDermatology，第137卷，第491-497頁(1997)；Maurer等人，「通過局部親免素配體調節毛髮生長」，American Joumal of Pathology，第150卷，第4期，第1433-1441(1997)；和Paus等人，「通過免疫抑制控制毛髮生長」，Arch.Dermatol.Res.，第288卷，第408-410頁(1996)。但是，由於這些化合物用作免疫抑制劑的顯著效力，所以將它們用作毛髮生長活性物質可能不是理想的。
FK506是具有下列結構的複雜大環分子 Stocks等人，「在FK-506的切除的結合域內對結合吡喃糖苷取代基的貢獻」，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457一1460頁(1994)。已經公開了具有毛髮生長性能呈例如脫髮簇和/或男性禿髮形式的非常類似該複雜大環的類似物。參見，如Kawai等人，US5,541,193,轉讓給Abbott Laboratories,1996年7月30日授權；Asakura等人，US5,496,564,轉讓給Fujisawa Pharmaceutical Co.,1996年3月5日授權；Baumann等人，US5,352,671，轉讓給Sandoz Ltd.,1994年10月4日授權和Rupprecht等人，US5,550,233，轉讓給Merck Co.,Inc.,1996年8月27日授權。
但是，涉及環孢菌素A和FK506的多毛活性的興奮，在某種程度上，被有關結構不如FK506複雜的、各種更小、非大環的免疫抑制和非免疫抑制化合物多毛症的報導的缺乏所平息。參見，Steiner等人，WO96/40140，轉讓給Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公開；Hamilton等人，WO96/40633，轉讓給Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公開；Steiner等人，US 5,696,135，轉讓給GPI NIL Holdings,Inc.,1997年12月9日授權；Hamilton等人，US 5,614,547，轉讓給Guilford Pharmaceuticals,Inc,1997年3月25日公開；Steiner等人，WO97/16190，轉讓給GuilfordPharmaceuticals,Inc.,1997年5月9日公開；Zelle等人，WO96/36630，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年11月21日公開；Armistead等人，WO97/36869，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年10月9日公開；Zelle等人，WO96/15101，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年5月23日公開；Armistead等人，WO92/19593，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1992年11月1 2日公開；Arimistead等人，WO94/07858，轉讓給VertexPharmaceuticals,Inc.,1994年4月14日公開；Zelle等人，WO95/26337,轉讓給Vertex Phannaceuticals,Inc.,1995年10月5日公開；Duffy等人，WO92/21313，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1992年12月10日公開；Armistead等人，US 5,192,773，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1993年3月9日公開；Armistead等人，US 5,330,993，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1994年7月19日授權；Arrnistead等人，US 5,622,970，轉讓給VertexPharmaceuticals,Inc.,1997年4月22日授權；Armistead等人，US 5,654,332,轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年8月5日授權；Armistead等人，US 5,620,971，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年4月15日授權；Zelle等人,US 5,543,423，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年8月6日授權；Armistead等人，US 5,516,797，轉讓給Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年5月14日授權；Armistead等人，US 5,665,774，轉讓給VertexPharmaceuticals,Inc.,1997年9月9日授權；Andres等人，「脯氨醯胺的構象限定的類似物，反式脯氨醯肽擬態」,Journal of Organic Chemistry，第58卷，第6609-6613頁(1993)；和Armistead等人，「FKBP12非大環抑制劑的設計、合成和結構，用於免疫抑制劑FK506的主要結合蛋白」,ActaCrystallographica,D51，第522-528頁(1995)。
令人驚奇的是，本發明的發明人已經發現了一類的化合物，其阻止和/或逆轉脫髮或促進毛髮生長，但不具有FK506的複雜的大環結構。本發明的發明人進一步發現了在該類化合物中引起毛髮生長但令人驚奇地是非免疫抑制性的或具有微小免疫抑制性的化合物。與免疫抑制化合物環孢菌素A和FK506相比，這些多毛化合物的免疫抑制活性的降低和/或缺少是明顯的好處。因此，本發明的發明人通過給藥包括本發明描述的化合物的組合物而提供了治療脫髮的方法。
發明概述本發明涉及用於治療脫髮的方法，所述治療脫髮的方法包括給藥本發明發明人發現的特別適用於治療哺乳動物脫髮的化合物，所述治療哺乳動物脫髮包括阻止和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長。用於本發明方法的化合物具有下列結構 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的醯胺、酯和亞醯胺，其中取代基G、J、K、A、B、D如本文所定義。
發明詳述本發明涉及使用特別適用於治療哺乳動物脫髮的化合物和組合物的方法，所述治療哺乳動物脫髮包括阻止和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長。
除了發現本發明的化合物可用於治療脫髮外，本發明的發明人還驚奇地發現對於毛髮生長刺激並不需要免疫抑制。本發明的發明人進一步發現了用於治療脫髮但令人驚奇地是非免疫抑制性的化合物。因此，本發明的優選化合物，本文所定義的那些，是非免疫抑制性的。
公開文件和專利在本公開內容的全文中用作參考。引入本文所引用的所有參考文件作為參考。
除非另外指明，本文所用的所有百分數、比例和比值都是重量比。
術語的定義和使用下文是本文所用的術語的定義本文所用的術語「鹽」是在任何酸性基團(如羧基)上形成的陽離子鹽，或在任何鹼性基團(如，氨基)上形成的陰離子鹽。這類鹽中的許多是本領域公知的。優選的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)和有機鹽。優選的陰離子鹽包括滷化物(如氯鹽)。當給藥時，這類可接受的鹽必須適用於哺乳動物使用。
本文所用的術語「鏈烯基」是不飽和的烴鏈殘基。鏈烯基至少具有一個烯屬雙鍵。除非特別指明，鏈烯基具有2至約15個碳原子(C2-C15)、優選2至約10個碳原子(C2-C10)、更優選2至約8個碳原子(C2-C8)並最優選約2至約6個碳原子(C2-C6)。鏈烯基的非限制性的實例包括乙烯基、烯丙基和丁烯基。
本文所用的術語「烴氧基(alkoxy)」是具有烷基、鏈烯基或炔基，優選烷基或鏈烯基，最優選是烷基取代基的氧殘基。烴氧基殘基的實例包括-O-烷基和-O-鏈烯基。
本文所用的術語「烷基」是飽和的烴鏈殘基。除非特別指明，烷基具有1至約15個碳原子(C1-C15)、優選1至約10碳原子(C1-C10)、更優選1至約6個碳原子(C1-C6)；最優選約1至約4個碳原子(C1-C4)。優選的烷基例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
本文所用的術語「亞烴基(allkylene)」指為雙殘基(diradical)的烷基、鏈烯基或炔基。例如，「亞甲基」是-CH2-。
本文所用的術語「炔基」是不飽和的烴鏈殘基。炔基至少具有一個三鍵。除非特別指明，炔基具有2至約15個碳原子(C2-C15)、優選2至約10個碳原子(C2-C10)、更優選2至約8個碳原子(C2-C8)並最優選約2至約6個碳原子(C2-C6)。
本文所用的術語「可生物水解的醯胺」是不幹擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動物主體體內轉化成活性化合物的用於本發明的化合物的醯胺。
本文所用的術語「可生物水解的酯」是不幹擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動物主體體內轉化成活性化合物的用於本發明的化合物的酯。
本文所用的術語「可生物水解的亞醯胺」是不幹擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動物主體體內轉化成活性化合物的用於本發明的化合物的亞醯胺。
本文所用的術語「碳環」或類似術語是烴環殘基。碳環是單環或稠合環、橋聯環或螺多環。除非特別指明，單環含有3至約9個原子、優選約4至約7個原子、最優選5或6個原子。多環含有約7至約17個原子、優選約7至約14個原子、最優選約9或10個原子。
本文所用的術語「環烷基」是飽和的碳環或雜環殘基。優選的環烷基包括例如環丁基、環戊基和環己基。
本文所用的術語「雜鏈烯基」是在鏈烯基鏈內含有碳原子和一個或多個雜原子的鏈烯基殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優選是氧、硫和氮。
本文所用的術語「雜烷基」是在烷基鏈內含有碳原子和一個或多個雜原子的烷基殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優選是氧、硫和氮。
本文所用的術語「雜環」或類似術語是由環內的碳原子和一個或多個雜原子構成的環殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優選是氧、硫和氮。雜環是單環或稠合環、橋環或螺多環。除非特別指明，單環含有3至約9個原子、優選約4至約7個原子、最優選5或6個原子。多環含有約7至約17個原子、優選約7至約14個原子、最優選約9或10個原子。雜環可以是取代的或未取代的。
本文所用的術語「低級」部分(如「低級」烷基)是具有1至約6個、優選1至約4個碳原子的部分。
本文所用的術語「可藥用的」指適用於人類或其它哺乳動物。
本文所用的術語「安全有效量的化合物」(或組合物等)指呈現生物活性的有效量，優選其中的生物活性是在哺乳動物主體中的活性部位阻止和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長，而不會有不當的不利副作用(如毒性、刺激或過敏反應)，當用於本發明的方法中時，考慮合理的利害比。
正如本文所使用的，當在任何變量或結構中任何變量、部分、基團等出現次數多於一次時，在每次出現時其定義獨立於另一次出現時它的定義。
本發明的方法本發明涉及治療脫髮的方法，包括給服一種組合物，所述組合物包括(a)具有下列結構的化合物 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的醯胺、酯和亞醯胺，其中(ⅰ)Q是第一雜原子，其中第一雜原子是氮；(ⅱ)G選自C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C5-C7環烷基、C1-C4烷基取代的C5-C7環鏈烯基、C2-C4鏈烯基取代的C5-C7環鏈烯基、烷基取代的Ar、鏈烯基取代的Ar和Ar；
(ⅲ)Ar選自苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哌嗪基、哌啶基、單環雜環和雙環雜環，其中Ar任選地被一個或多個各自獨立地選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C4烷氧基、苄氧基、苯氧基、1,2-亞甲二氧基、氨基、羧基和苯基；(ⅳ)J選自氫、C1-C2烷基和苄基；K選自C1-C4烷基、苄基和環己基甲基；或J和K可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環，其中該環可任選地包含選自O、S、S(O)、S(O2)的其它雜原子；(ⅴ)A選自CH2、O、NR1，其中R1選自氫和C1-C4烷基；(ⅵ)B和D各自獨立地選自氫、Ar、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C7環烷基取代的C1-C6烷基、C5-C7環烷基取代的C2-C6鏈烯基、C5-C7環烯基取代的C1-C6烷基、C5-C7環烯基取代的C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基取代的Ar、C1-C6鏈烯基取代的Ar、C1-C6雜烷基、C2-C6雜鏈烯基、C5-C7環烷基取代的C1-C6雜烷基、C5-C7環烷基取代的C2-C6雜鏈烯基、C5-C7環烯基取代的C1-C6雜烷基、C5-C7環烯基取代的C2-C6雜鏈烯基、C1-C6雜烷基取代的Ar、C2-C6雜鏈烯基取代的Ar，以及 其中Z選自氫、C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，並且其中T選自Ar和5-、6-或7-元環烷基，其被選自氫、羥基、C1-C4烷氧基和氧代的至少一個取代基取代；其中B和D中的至少一個不是氫；並且(ⅶ)m是0至3的整數；並且(b)可藥用的載體。
G部分G部分直接和磺醯胺部分相連，如本發明所示。優選的G部分包括取代或未取代的苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基、2,4,6-三異丙基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、甲基、1-萘基、8-喹啉基、1-(5-N,N-二甲基氨基)萘基、4-甲氧基苯基、4-碘代苯基、2,4,6-三甲基苯基、苄基、2-萘基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、4-氯代苯基和E-苯乙烯基。最優選的G部分是3,4,5-三甲氧基苯基。
J和K部分J和K部分可以相互獨立地具有如上所述的結構，或者如上所述可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環，該雜環任選地含有其它選自O、S、S(O)和S(O)2的雜原子。優選，J和K連接在一起形成任選地含有其它選自O、S、S(O)和S(O)2的雜原子的5-、6-或7-元雜環。當J和K形成雜環時，該環優選是5-或6-元環。當J和K形成雜環時，該雜環不含有在該環的1-位所需的非Q氮的任何其它雜原子，如本文所述。
A部分A選自CH2、O和NR1，其中R1選自氫和C1-C4烷基。優選，A選自O和NR1。最優選，A是NR1。R1最優選是氫。
R和D側鏈B和D是側鏈，選自各種如上所述的部分。
優選的B部分選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、3-(2-吡啶基)丙基、3-苯基丙基、2-苯氧基丙基、3-苯氧基苯基、苯基、苄基、2-(3-吡啶基)乙基、E-3-[反式-(4-羥基環己基)]-2-甲基-丙-2-烯基、E-3-[反式-(4-羥基環己基)]-2-甲基-乙-2-烯基、3-(3-吡啶基)丙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3-(N-苯並咪唑基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)乙基、3-[N-(7-氮雜吲哚基)]丙基、3-(N-嘌呤基)丙基、3-(3-吡啶基)-N-氧化物、3-(4-羥基甲基苯基)丙基、3-(2-噻吩基)丙基、3-(4-羧基苯基)丙基、4-苯基甲基、2-羥甲基苯基、2-烯丙基氧苯基、3-(3-羥甲基苯基)丙基、3-(3-羧基苯基)丙基、3-羥甲基苯基、2-羥基苯基、3-吡啶基、5-苯基戊基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、4-環己基丁基、3-環己基丙基、3-環戊基丙基、3-苯氧基苄基和3-(3-吲哚基)丙基。
優選的D部分選自零、氫、3-苯基丙基、2-苯氧基苯基、3-(3-吲哚基)-丙基、2-苯基乙基、4-苯基丁基、3，5-雙(苄氧基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、苯基和3-(甲氧基苯基)丙基。
整數m整數m為0至3，優選為0至1。
優選的用於本發明方法中的化合物示於下表中

表2


表3



表4



分析方法本發明涉及通過給藥具有本發明所述結構的化合物而治療脫髮的方法。在這些化合物中，優選的化合物是非免疫抑制性的。可以使用下述方法測試化合物(測試化合物)誘導毛髮生長初期的能力和其免疫抑制活性(或其缺乏)。或者，可以使用本領域公知的其它方法(但是，術語「非免疫抑制性的」根據本文所公開的方法進行定義)。
毛髮生長終期轉換檢測毛髮生長終期轉換檢測(Telogen Conversion Assay)測量的是測試化合物將小鼠的毛髮發生長周期的休止階段(「毛髮生長終期」)轉換成毛髮生長周期的生長階段(「毛髮生長初期」)的潛能。
不希望受理論的束縛，毛髮生長周期有三個主要階段毛髮生長初期、毛髮生長中期和毛髮生長終期。相信，約40天齡至約75天齡的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN)有較長的毛髮生長終期，此時毛髮生長同時存在。相信在75天齡後，毛髮生長不再同時出現。當在毛髮生長實驗中使用具有黑色毛皮(棕或黑)的約40天齡的小鼠時，伴隨毛髮(毛皮)生長出現黑素原生成，其中評估局部施用的毛髮生長促進劑。使用下文的毛髮生長終期轉換檢測通過測量黑素原生成來篩選具有毛髮生長潛勢的化合物。
使用三組44天齡的C3H小鼠媒介(vehicle)對照組、陽性對照組和測試化合物組，其中測試化合物組給服的是用於本發明方法中的化合物。檢測期至少為19天，其中有15個治療日(其中治療日為周一至周五)。第一天為治療的第一天。大多數研究將在第19天結束，但是如果黑素原生成響應看上去是陽性但進行得較慢時，那麼一些研究將進行到第24天。下表5中示出了典型的研究設計
表5

**媒介是60％乙醇、20％丙二醇和20％異山梨酸二甲酯(購自Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。
從周一至周五在對小鼠的背下部(從尾部底至下肋)對其進行局部治療。使用移液管和管頭(tip)將400微升移至每個小鼠的背部。緩慢地施用400微升施用量，同時移動小鼠上的毛髮使施用到達皮膚。
當在小鼠上局部施用每次處理時，對每個動物的施用區內的皮膚顏色給出0-4的目測級別。當小鼠從毛髮生長終期轉換成毛髮生長初期時，其皮膚顏色將變成更加帶藍色的黑色。如下表6所示，當皮膚由白色變成藍黑色時，級別0至4代表下列目測觀察結果表6

免疫抑制檢測本文的免疫抑制檢測預測了用於本發明方法中的化合物的免疫抑制活性。如下進行檢測從7至16周齡的安死(CO2窒息)的成年雄性C3H小鼠(活的小鼠可以從Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN買到)切除脾。將脾立即放在冷的Hanks Balanced Salt Solution(HBSS，購自Gibco-BRL,Gaithersburg,MD)中。然後，將脾在冰凍的玻璃載玻片之間研磨，並通過無菌的篩網進行過濾以除去組織碎片。將所得的細胞懸浮液放在等體積的Ficoll-Paque Plus(購自Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)的下面並在400×g下在20℃離心約40分鐘以收集脾細胞。使用一次性移液管從界面處收集脾細胞，並用HBSS洗滌兩次，接著在100×g下在20℃下離心10分鐘。將脾細胞再懸浮在5至10毫升細胞培養基中，該細胞培養基由無苯酚紅的RPMl1640構成(從Gibco-BRL買到的細胞培養基)，其含有10％熱滅活的胎牛血清(Gibco-BRL)、青黴素(50U/ml)、鏈黴素(100微克/毫升)、L-穀氨醯胺(2mM)、2-巰基乙醇(10-5M)和N-2-羥乙基哌嗪-N＇-2-乙磺酸(HEPES)(10mM)。使用如錐蟲藍對細胞進行計數並檢查其存活性。將脾細胞以106細胞/毫升再懸浮在培養基中並以105細胞/孔移入96孔的圓底板中。在測試化合物的存在或不存在下通過加入50微升/孔伴刀豆凝集素A(conconavalin A)(最終檢測濃度為5微克/毫升)使脾細胞激活。將測試化合物製成為二甲基亞碸(DMSO)中的原液，然後在培養基中稀釋並以50微升/孔加入，使得檢測液中DMSO的最終濃度低於0.05％。在37℃在5％CO2下將板培養48小時。在48小時後，將細胞用1μCi/孔的甲基-3H-胸苷(購自Amersham,Buckinghamshire,England)加脈衝並再培養24小時。
24小時後，將細胞收穫在GF/C過濾板(購自Packard,Downers Grove,IL)上，溶解在Microscint 20(Packard)中，並在TopCount微量培養板閃爍發光板式計數器(Packard)上進行計數。在不存在測試化合物下測量作為對照物活性的百分數的活性，並相對於測試化合物的濃度作圖。將數據應用於4-參數曲線配合(Sigmaplot)並計算出IC50值。正如本文所使用的，如果使用該方法，(環孢菌素A IC50/測試化合物IC50)的比值×100小於或等於0.02，即非免疫抑制測試化合物的免疫抑制活性小於環孢菌素A的2％，那麼認為該測試化合物是非免疫抑制性的。
使用MTT(3-［4,5-二甲基-噻唑基-2-基]2,5-二苯基-四唑鎓溴化物)染料檢測評估細胞存活性，正如Nelson等人所述，Journal of Immunology，第150卷，第6期，第2139-2147頁(1993)，不同之處是所述檢測在無血清、無苯酚紅的RPMI1640中進行，且將染料溶解在100微升/孔DMSO中，在SpectraMax Plus微量培養板讀數儀(Molecular Devices,Menlo Park,CA)上在650納米的背景校正下在540納米的光密度下進行讀數。
製備方法根據本領域普通技術人員公知的方法製備用於本發明方法的化合物。用於製備這些化合物的起始物質是已知的，通過公知的方法製備的，或作為起始物質可以從市場上買到。
應當認識到，有機化學領域的普通技術人員能夠容易進行有機化合物的標準操作，而不需進一步的指示。這類操作的實例在標準文章如J.March,Advanced Organic Chemisty,John Wiley Sons,1992中進行了討論。
普通技術人員容易理解，最後在掩蔽或保護化合物中的其它官能團時，進行某些反應，從而增加反應產率和/或避免不需要的副反應。普通技術人員通常使用保護基團來實現這類產率的增加或避免不需要的反應。這些反應在文獻中進行了描述且也在普通技術人員的範圍之內。這類操作的一些實例可以見於如T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley Sons,1981。
本發明的化合物可以具有一個或多個手性中心。結果是，人們可以優於另一種旋光異構體選擇性地製備一種旋光異構體，包括非對映異構體和對映異構體，例如通過手性起始物質、催化劑或溶劑來得到，或可以一次同時製備兩種立體異構體或兩種旋光異構體，包括非對映異構體和對映異構體(外消旋混合物)。由於本發明的化合物可以作為外消旋混合物存在，所以可以使用公知的方法，如通過使用如手性鹽和手性色譜分離旋光異構體的混合物，包括非對映異構體和對映異構體，或立體異構體。
另外，應當認識到，一種旋光異構體，包括非對映異構體和對映異構體，或立體異構體，可以比另一種旋光異構體具有有利的性質。因此，當公開並保護本發明時，當披露一種外消旋混合物時，顯然打算也披露並同時保護兩種光學異構體，包括非對映異構體和對映異構體，或基本上不含其它物質的立體異構體。
下文提供了非限制性的實例來更具體地說明製備本發明的各種化合物的方法。
本文使用下列縮寫


實施例1

1a．(S)-3-苯基丁基2-哌啶酸酯在(S)-2-哌啶酸的酒石酸酯(5.0克，17.9毫摩爾)的50毫升幹苯的漿料中加入4-苯基-1-丁醇(13.8克，89.5毫摩爾)和對甲苯磺酸單水合物(3.8克，19.8毫摩爾)，所得的混合物在Dean Stark阱下加熱回流過夜。濃縮所得的的溶液，溶解在100毫升4∶1的醚∶乙酸乙酯中，用0.5N的鹽酸提取。酸性的含水層用100毫升4∶1的醚∶乙酸乙酯洗滌，通過加入8毫升的30％的氫氧化銨鹼化，提取入乙酸乙酯中。將合併的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮得到游離的胺。
1b．(S)-3-苯基丁基N-(4-甲基磺醯基)-2-哌啶酸酯向胺1a(30毫克，0.12毫摩爾)在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入i-Pr2EtN(22微升,0.13毫摩爾)和對甲苯磺醯氯(24毫克,0.13毫摩爾)。所得的混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，經色譜層析得到所需的磺醯胺。
實旋例2

2a．4-苯基-1-丁醛在0℃，向4-苯基-1-丁醇(3.2毫升，20.8毫摩爾)在20毫升二氯甲烷的溶液中，加入粉末化的3A分子篩(3.2克)，接著加入氯鉻酸吡啶翁(PCC)(5.37克，24.9毫摩爾)。所得的懸浮液在在0℃攪拌1小時，在這個過程中再次加入PCC(2.16克，10毫摩爾)。加熱反應混合物至室溫。攪拌0.5小時後，用醚稀釋反應混合物，通過硅藻土過濾，得到粗品。
2b．3-苯基-1-丙基氯化鎂在室溫下向鎂循環物(736毫克，30.3毫摩爾)在THF(50毫升)的懸浮液中加入1,2-二溴乙烷(50微升)，接下來逐滴加入1-溴-3-苯基丙烷(5.5克，25.1毫摩爾)。在室溫下攪拌0.5小時後，通過套管將上清液轉移至儲存槽(100毫升)中，接下來用作0.5M的Grignard試劑的THF溶液。
2c．1,7-二苯基-4-庚醇在0℃下，向4-苯基-2-丁醛(700毫克，4.7毫摩爾)在THF(5.0毫升)中的溶液中加入3-苯基-1-丙基溴化鎂(10毫升，5毫摩爾)，將所得的混合物在0℃攪拌0.5小時。通過逐滴加入飽和的氯化銨而使混合物驟冷，並用醚稀釋。分離各相，有機層用水和鹽水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。濃縮得到所需的醇。
2d．(S)-Boc-2-哌啶醯基-1,7-二苯基-4-庚基酯在室溫下，向(S)-Boc-L-2-哌啶酸(164毫克，0.72毫摩爾)在5毫升二氯甲烷中的溶液中，加入醇2c(174毫克，0.65毫摩爾)、EDAC(140毫克，0.72毫摩爾)和催化量的N,N-二甲基氨基吡啶。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時，然後直接施用到矽膠柱上。洗脫得到所需的酯。
2e．(S)-1,7-二苯基-4-庚基2-哌啶酸酯在室溫下，向酯2c(47毫克，0.10毫摩爾)在1毫升二氯甲烷中的溶液中加入TFA(1毫升)。在室溫下攪拌0.5小時後，逐滴加入飽和的碳酸鉀以中和所得的溶液。分離各層，有機相用水洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮後得到所需的產品。
2f．(S)-1,7-二苯基-4-庚基N-(4-甲氧基磺醯基)-2-哌啶酸酯向胺2e(12.1毫克，0.031毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)的溶液中加入i-Pr2EtN(6微升，0.035毫摩爾)和4-甲氧基苯磺醯氯(7.1毫克，0.034毫摩爾)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，通過色譜得到所需的磺醯胺。
實施例3 3a．(S)-(N-叔丁氧羰基)-2-哌啶酸酯1,7-二苯基-4-庚醯胺將(S)-(N-叔丁氧羰基)-2-哌啶酸(4.0克，17.7毫摩爾)溶解在160毫升DMF中。加入1,7-二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(4.16克，32.2毫摩爾)，接下來加入PyBOP(8.80克，16.9毫摩爾)。在室溫下攪拌反應物18.5小時，然後倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，用乙酸乙酯(600毫升)提取。用鹽水(100毫升)、飽和的碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×200毫升)連續洗滌。用硫酸鎂乾燥有機溶液，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜將產品純化，得到所需的醯胺3a。
3b．(S)-2-哌啶酸1,7-二苯基-4-庚基醯胺將醯胺3a(7.3克，15.3毫摩爾)溶解在150毫升無水二氯甲烷中。在5分鐘內逐滴加入三氟乙酸(120毫升)。兩小時後，在冰浴中冷卻混合物，加入飽和碳酸鉀溶液直至pH大約為8為止。將混合物轉移至包含二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)的分液漏鬥中，搖晃。在用硫酸鎂乾燥後，用水(200毫升)洗滌有機層。過濾混合物，減壓濃縮得到所需的醯胺3b。
3c．(S)-N-(3』,4』-二甲氧基苯基磺醯基)-2-哌啶酸1,7-二苯基-4-庚基醯胺在室溫下，將醯胺3b(4.4克，11.7毫摩爾)吸收在無水二氯甲烷(100毫升)中。加入N,N-二異丙基乙胺(2.55毫升，14.7毫摩爾)，將該溶液冷卻到5℃。一次加入3』,4』-二甲氧基苯基磺醯基氯(3.47克，14.7毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，然後濃縮到一半體積。將濃縮物倒在乙酸乙酯(300毫升)上，用0.1M鹽酸(100毫升)、飽和碳酸氫鈉(100毫升)和鹽水(50毫升)順序洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮。通過在矽膠上的製備性色譜純化粗品，得到所需的磺醯胺3c。
實施例4 4a．(N-叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基醯胺將(N-叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2(S)-羧酸(3.8克，17.7毫摩爾)吸收在160毫升DMF中。加入1,7-二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(4.16克，32.2毫摩爾)，接著再加入PyBOP(9.20克，17.1毫摩爾)。在室溫下將反應物攪拌20.5小時，然後倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)上，用乙酸乙酯(600毫升)提取。分離各層，用鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×200毫升)順序洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將該產品通過矽膠純化，得到所需的醯胺4a。
4b．吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基醯胺將醯胺4a(7.4克，16.5毫摩爾)吸收在160毫升的無水二氯甲烷中。在5分鐘內加入三氟乙酸(130毫升)。45分鐘後，將混合物在冰浴中冷卻，加入飽和碳酸鉀直至pH大約為8。將混合物轉移至含有二氯甲烷(300毫升)和水(300毫升)的分液漏鬥中，搖晃。有機層用水(100毫升)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。過濾混合物，減壓濃縮，得到所需的醯胺4b。
4c．N-(3』,4』-二甲氧基苯基磺醯基)-吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基醯胺在室溫下，將醯胺4b(4.38克，12.0毫摩爾)吸收在無水二氯甲烷(100毫升)中。加入N,N-二異丙基乙胺(2.6毫升，15毫摩爾)，將該溶液冷卻到5℃。一次加入3』,4』-二甲氧基苯基磺醯氯(3.5克，15毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，然後濃縮到一半體積。將濃縮物倒在乙酸乙酯(300毫升)上，用0.1M鹽酸(100毫升)、飽和碳酸氫鈉(100毫升)和鹽水(50毫升)順序洗滌。乾燥有機層，過濾，真空濃縮。通過製備性色譜純化粗品，得到所需的磺醯胺4c。
實施例5 5a．在攪拌下將鎂(40.2克，1.65摩爾)和無水醚(3.2升)合併在反應容器中。將1-溴-3-苯基丙烷在1.6升無水醚中的溶液加入加料漏鬥中。在1小時期間將所述溴化物溶液滴加入正在攪拌的反應容器中。在加料完成時，將混合物攪拌1至2小時。將4-苯基丁腈(160克，1.1摩爾)在2.4升無水醚中的溶液放入加料漏鬥中。在1小時期間將所述溶液滴加入反應容器中。在加料完成時，將溶液加熱至回流10小時，然後在室溫下攪拌6小時得到9a的溶液。
5b．1,7-二苯基-4-氨基庚烷使用加料漏鬥用甲醇(3.2升)稀釋5a的反應混合物。分多次加入硼氫化鈉(83.4克，2.2摩爾)。在加料完成時，將反應物在室溫下攪拌6小時。通過緩慢加入水(3.2升)使反應混合物急冷。混合物用醚(3.2升)和水(1.6升)稀釋。分離醚層並用醚(3.2升×2)將含水層萃取兩次。用氯化鈉溶液將合併的醚萃取物洗滌一次，乾燥，過濾並進行真空濃縮得到粗產品。將該產品稀釋在醚(1.2升)中，並通過緩慢加入lM HCl(1.2升)酸化。將混合物攪拌1小時，真空濃縮。所得沉澱物用乙腈稀釋，並再攪拌16小時。過濾收集所需的1,7-二苯基-4-氨基庚烷5b。
本發明化合物的用途本發明的方法是通過給服具有本文所述結構的化合物和可藥用的載體而進行的。
本文的化合物可用於治療這樣的疾病，如哺乳動物脫髮，所述治療哺乳動物脫髮包括抑制和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長。這樣的疾病可表現為例如禿頭症包括男性禿頭和女性禿頭。
儘管本發明的某些化合物可能呈現出免疫抑制活性，但如本文所定義的本發明的優選化合物是非免疫抑制性的。
優選，在本發明的方法中，這些化合物被配製成藥物組合物用於治療或預防如前述的各種疾病。使用標準藥物配製技術，如Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA.(1990)所披露的那些。
通常，對於系統給藥來說，每天給藥具有本文所述結構的化合物的劑量為約5毫克至約3000毫克、優選約5毫克至約1000毫克、更優選約10毫克至約100毫克。應當理解的是，這些劑量只是用作舉例，可以根據各種因素調整每天的給藥量。將要給藥的化合物的具體劑量以及治療的持續時間以及治療是否為局部的或系統的，這些是互相依賴的。劑量和治療方案還取決於這類因素如所用的具體化合物、治療指示、化合物的功效、主體的個人特徵(如主體的重量、年齡、性別和醫療狀況)、與治療方案的依從性和治療的任何副作用的存在和嚴重性。
根據本發明，主題化合物和可藥用的載體(「載體」)共同給藥。本文所用的術語「可藥用的載體」指的是一種或多種適合給藥於哺乳動物的相容的固體或液體填料稀釋劑或包膠物質。本文所用的術語「相容的」指的是組合物的各組分能夠以一種方式與本發明的化合物摻混、彼此摻混，所述方式在通常的使用情況下基本上沒有降低組合物功效的作用。當然，載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性使得其適合給藥於被治療的動物，優選是哺乳動物。載體本身可以是惰性的或其可以具有其自身的藥學好處。
本發明的組合物可以呈適合(例如)用於口服、直腸、局部、鼻、眼或非腸道給藥的各種形式的任意一種。在這些形式中，局部或口服給藥是特別優選的。取決於所需的特定給藥途徑，可以使用本領域公知的多種可藥用的載體。這些包括固體或液體填料、稀釋劑、水溶助長劑、表面活性劑和包膠物質。可以包括基本上不幹擾本發明化合物活性的任選的藥物活性物質。與化合物聯合使用的載體的量應足以給給藥每單位劑量化合物提供實際的物質量。在下列參考文件中描述了本發明方法中所用的製備劑型的技術和組合物Modern Pharmaceutics，第9和10章，Banker Rhodes編輯(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)。
可以用作可藥用的載體或其組分的物質的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑如TWEENS；潤溼劑如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無焦精水；等滲鹽水和磷酸鹽緩衝液。
對與本發明的化合物聯合使用的可藥用的載體的選擇基本上由化合物的給藥途徑決定。
特別是，用於系統給藥的可可藥用的載體包括糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩衝液、乳化劑、等滲鹽水和無焦精水。非腸道給藥所用的優選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優選的是，非腸道給藥的組合物中的可藥用的載體佔整個組合物重量的至少約90％。
可以使用多種口服劑型，包括這類固體形式如片劑、膠囊劑、顆粒劑和鬆散的粉劑。這些口服劑型包含安全、有效量的本發明化合物，通常至少為約5％，優選約25％至約50％。片劑可以被壓實、壓片研製、腸溶衣包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓實，含有合適的粘結劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動引導劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰的顆粒再構成的溶液和/或懸浮液，由泡騰顆粒再構成的泡騰製劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、增甜劑、熔化劑、著色劑和矯味劑。
適用於製備口服的單位劑型的可藥用的載體是本領域公知的。片劑通常含有常規的藥物相容的佐劑如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘結劑如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑如澱粉、藻酸和croscarmelaose；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑(glidant)如二氧化矽來改善粉末混合物的流動特性。可以添加著色劑如FD C染料改善外觀。增甜劑和調味劑如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果調料用作可咀嚼片劑的佐劑。膠囊劑(包括隨時間釋放劑和緩釋製劑)通常包含上述公開的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決於輔助考慮因素如味道、成本和儲存穩定性，這些因素對於本發明的目的不是重要的且能夠由本領域普通技術人員決定。
口服給藥的組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿等。適用於製備這類組合物的可藥用的載體是本領域公知的。用於糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對於懸浮液而言，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃著膠和藻酸鈉；典型的潤溼劑包括卵磷脂和多乙氧基醚(polysorbate 80)；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。通過口服(peroral)的液體組合物也可以包含一種或多種組分，如上文所述的增甜劑、調味劑和著色劑。
這類組合物也可以通過常規方法包衣，通常用pH或時間依賴性的包衣進行，這樣使得本發明的化合物在所需的局部使用位置附近的胃腸道中釋放或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這類劑型通常包括但不限定於一種或多種纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
用於實現系統性傳送本發明化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻劑型。這類組合物通常包含一種或多種可溶的填料物質如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；粘結劑如金合歡、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上文公開的助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。
本發明的化合物也可以通過局部施用來給藥。局部組合物的載體優選有助於本發明的化合物滲透入皮膚內以到達毛囊的周圍環境中。本發明的局部組合物可以呈任何形式包括如溶液、霜膏、油膏、凝膠、露(lotion)、香波、免洗型和漂洗型頭髮調理劑、奶液、清潔劑、保溼劑、噴霧劑、皮膚貼片(skinpatches)等。
含有活性化合物的局部組合物可以與本領域公知的多種載體物質共混，所述載體物質如水、醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等。
適用於局部載體的其它物質包括如潤膚劑(emollient)、溶劑、保溼劑、增稠劑和粉末。可以單獨使用或作為一種或多種物質的混合物使用的這些類型的物質中每一種的實例如下所示潤膚劑，如硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯基化的羊毛醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保溼劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性的膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；粉末，如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、樹膠(gum)、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學改性的矽酸鋁鎂、有機改性的蒙脫粘土、水合的矽酸鋁、熱解法二氧化矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本發明的化合物也可以以脂質體傳送系統的形式給藥，如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體的形式給藥。脂質體可以由各種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。局部傳送本發明的化合物所用的優選製劑使用如下列文件中描述的脂質體Dowton等人，「脂質體組分對局部傳送包膠的環孢菌素A的影響Ⅰ．使用無毛的小鼠皮膚進行體外研究」，S.T.PPharma Sciences,第三卷，第404-407頁(1993)，Wallach和Philippot，「新型脂小泡Novasome」,Liposome Technology，第1卷，第141-156頁(1993)和Wallach,US 4,911,928，轉讓給Micro-Pak,Inc.,1990年3月27日授權。
本發明的化合物也可以通過離子電滲療法(iontophoresis)給藥。參見，如，www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm 14.html,Banga等人，「用於經皮傳送肽/蛋白質藥物的基於水凝膠的離子電滲治療傳送裝置」，Pharm.Res.,第10(5)卷，第697-702頁(1993),Ferry L.L.,「用於經皮藥物傳送的離子電滲療法的理論模型」,Pharmaceutical Acta Helvetiae，第70卷，第279-287頁(1995),Gangarosa等人，「用於局部藥物傳送的現代離子電滲療法」，Iht。J.Pharm，第123卷，第159-171(1995),Green等人，「經過皮膚體外離子電滲療法傳送一系列三肽」，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127頁(1991)，Jadoul等人，「通過皮膚內的離子電滲療法傳送的芬太尼(Fentanyl)和TRH的定量和定位」，Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8(1995),O』Brien等人，「其抗病毒活性、藥物動力學性能和治療功效的最新綜述」，Drugs，第37卷，第233-309頁(1989)，Parry等人，「人體皮膚內阿昔洛韋的生物有效度」，J．Invest.Dermatol.，第98(6)，第856-63(1992),Santi等人，「經皮離子電滲療法中鮭降鈣素的藥物貯源組合物和傳輸」，Pharrn.Res.，第14(Ⅰ)卷，第63-66頁(1997)，Santi等人，「反離子電滲療法-決定電滲流動的參數I.pH和離子強度」，J.Control.Release，第38卷，第159-165頁(1996)，Santi等人，「反離子電滲療法-決定電滲流動的參數Ⅱ．電極室組成」，J.Control.Release,第42卷，第29-36頁(1996)，Rao等人，「反離子電滲療法-人體內非侵害葡萄糖監控」，Pharm.Res.,第12(12)卷，第1869-1873頁(1995)，Thysman等人，「通過離子電滲療法在大鼠內傳送人類降鈣素」，J.Pharm.Pharmacol.，第46卷，第725-730頁(1994)，Volpato等人，「藉助電排斥和電滲離子電滲療法增強阿昔洛韋經過裸鼠皮膚的傳輸」，Phann.Res.,第12(11)卷，第1623-1627頁(1995)。
本發明的組合物還可以任選地包含活性增強劑。活性增強劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強本發明的化合物的毛髮生長效果。特定類型的活性增強劑包括其它毛髮生長刺激劑和滲透增強劑。
附加的毛髮生長刺激劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強本發明的化合物的毛髮生長效果。這些任選的其它毛髮生長刺激劑(如果存在)通常在本發明的組合物中的用量範圍是組合物重量的約0.01-15％、優選約0.1-10％、最優選約0.5-5％。
血管舒張藥如鉀通道激動劑，包括例如米諾地爾(minoxidil)和米諾地爾衍生物如aminexil和如下列文件中描述的那些US 3,382,247,US 5,756,092,1998年5月26日授權，US 5,772,990,1998年6月30日授權，US 5,760,043,1998年6月2日授權，US 5,328,914,1994年7月12日授權，US 5,466,694,1995年11月14日授權，US 5,438,058,1995年8月1日授權和US 4,973,474,1990年11月27日授權(將所有這些專利引入本發明作為參考)，並且cromakalin和二氮嗪(diazoxide)可用作本發明組合物中的附加的毛髮生長刺激劑。
適用於本發明的一種附加的毛髮生長刺激劑是抗雄激素。合適的抗雄激素的實例可以包括但不限定於5-α-還原酶抑制劑，如非那司提(finasteride)和1996年5月14日授權的US 5,516,779(引入本發明作為參考)和Nane等人的，Cancer Research 58,「C17,20-裂合酶和5α-還原酶的一些新抑制劑在體外和體內的效果和其在治療前列腺癌中的潛在作用」中描述的那些，以及環丙孕酮醋酸酯、壬二酸及其衍生物和1996年1月2日授權的US 5,480,913中描述的那些化合物，氟他胺(flutamide)和下列專利中描述的那些物質US5,411,981,1995年5月2日授權；US 5,565,467,1996年10月15日授權；和US 4,910,226,1990年3月20日授權，將所有上述文件引入本發明作為參考。
另一類合適的任選毛髮生長刺激劑是免疫抑制劑或非免疫抑制劑如1)環孢菌素和環孢菌素類似物，包括下列文件中描述的那些美國暫時專利申請流水號60/122,925,Fulmer等人，1999年3月5日提交，引入本發明作為參考，和2)FK506類似物，如下列文件中描述的那些美國暫時專利申請號60/147,279,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國暫時專利申請號60/147,313,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國暫時專利申請號60/147,280,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國暫時專利申請號60/147,278,Deeenhardt等人，1999年8月5日提交；和美國暫時專利申請號60/147,276,Eickhoff等人，1999年8月5日提交；將所有這些文件引入本發明作為參考。
另一類合適的任選毛髮生長刺激劑是抗菌劑，如硫化硒、酮康唑、三氯卡班(triclocarbon)、三氯森(triclosan)、2-巰基吡啶氧化鋅(zinc pyrithione)、伊曲康唑、亞細亞酸(asiatic acid)、4-異丙基環庚二烯酚酮、mipirocin和EPA0,680,745中描述的那些(引入本發明作為參考)，clinacycin鹽酸鹽、過氧化苯甲醯、苄基過氧化物和米諾環素(minocyclin)。
消炎藥也可以作為任選的毛髮生長刺激劑加入本發明的組合物中。合適的消炎藥的實例可以包括糖皮質類固醇如氫化可的松、糠酸莫米松和強的松龍，非類固醇消炎藥包括環氧合酶或脂氧合酶抑制劑，如美國專利US5,756,092中描述的那些，和苄達明(benzydamine)、水楊酸和下列文件中描述的那些化合物EPA 0,770,399(1997年5月2日公開)；WO94/06434(1994年3月31日公開)和FR 2,268,523(1975年11月27日公開)，將所有這些文件引入本發明作為參考。
另一類合適的任選毛髮生長刺激劑是甲狀腺激素及其衍生物和類似物。適用於本發明的甲狀腺激素的實例包括三碘甲狀腺原氨酸。適用於本發明的甲狀腺激素類似物的實例包括下列文件中描述的那些美國暫時專利申請號60/136,996,Zhang等人，1999年6月1日提交，美國暫時專利申請號60/137,024,Zhang等人，1999年6月1日提交，美國暫時專利申請號60/137,022,Zhang等人,1999年6月1日提交，美國暫時專利申請號60/137,023,Zhang等人，1999年6月1日提交，美國暫時專利申請號60/137,052,Youngquist等人，1999年6月1日提交，美國暫時專利申請號60/137,063,Youngquist等人，1999年6月1日提交和美國暫時專利申請號60/136,958,Youngquist等人，1999年6月1日提交。
前列腺素激動劑或拮抗劑也能夠用作本發明組合物中的任選毛髮生長刺激劑。合適的前列腺素激動劑或拮抗劑的實例包括latanoprost和下列文件中描述的那些WO98/33497,Johnstone,1998年8月6日公開；WO95/11003,Stjernschantz,1995年4月27日公開；JP 97-100091(Ueno)和JP 96-134242(Nakamura)。
用於本發明的另一類任選的毛髮生長刺激劑是類維生素A。合適的類維生素A包括異維A酸(isotretionoin)、阿維A(acitretin)和tazarotene。
用於本發明的另一類任選的毛髮生長刺激劑是三萜類，如下列文件中描述的那些Bradbury等人的美國專利申請流水號09/353,408，「調節毛髮生長的方法」，1999年7月15日提交和Bradbury等人，美國專利申請流水號09/353,409，「含有用於調節毛髮生長的三萜的組合物」，1999年7月15日提交，將其全文引入本發明作為參考。
用於本發明的其它類型的任選的毛髮生長刺激劑包括類黃素(flavinoids)、子囊黴素衍生物和類似物，組胺拮抗劑如鹽酸苯海拉明，其它三萜類如齊墩果酸(oleanolic acid)和熊果酸(ursolic acid)，如下列文件中描述的那些US 5,529,769、JP 10017431、WO95/35103、US 5,468,888、JP09067253、WO92/09262、JP 62093215、US 5,631,282、US 5,679,705、JP08193094，角甙類(saponins)，如EP 0,558,509(Bonte等人)，1993年9月8日公開和WO97/01346(Bonte等人)，1997年1月16日公開(將這兩個文件引入本發明作為參考)中描述的那些，蛋白聚糖酶或糖胺聚糖酶抑制劑如US5,015,470,1991年5月14日授權，US 5,300,284,1994年4月5日授權和US 5,185,325,1993年2月9日授權(將這些專利引入本發明作為參考)，雌激素激動劑和拮抗劑，pseudoterins，細胞因子和生長因子啟動子、類似物或抑制劑如白細胞介素-1抑制劑、白細胞介素-6抑制劑、白細胞介素-10啟動子和腫瘤壞死因子抑制劑、維生素如維生素D類似物和甲狀旁腺激素拮抗劑、維生素B12類似物和泛醇，interfuron激動劑和拮抗劑，羥基酸如US5,550,158中所描述的那些，二苯酮和乙內醯脲抗驚厥藥如苯妥英(phenytoin)。
其它附加的毛髮生長刺激劑詳細描述在下列文件中JP 09-157,139,Tsuji等人，1997年6月17日公開；EP 0277455 A1,Mirabeau,1988年8月10日公開；WO97/05887,Cabo Soler等人，1997年2月20日公開；WO92/16186,Bonte等人，1992年3月13日公開；JP 62-93215,Okazaki等人，1987年4月28日公開；US 4,987,150,Kurono等人，1991年1月22日授權；JP 290811,Ohba等人，1992年10月1 5日公開；JP 05-286,835,Tanaka等人，1993年11月2日公開；FR 2,723,31 3,Greff.1994年8月2日公開；US 5,015,470,Gibson等人，1991年5月14日授權；US 5,559,092,1996年9月24日授權；US 5,536,751,1 996年7月1 6日授權；US 5,714,515,1998年2月3日授權；EPA 0,319,991,1989年6月14日公開；EPA 0,357,630,1988年10月6日公開；EPA 0,573,253,1993年12月8日公開；JP 61-260010,1986年11月18日公開；US 5,772,990,1998年6月30日授權；US 5,053,410,1991年10月1日授權；US 4,761,401,1988年8月2日授權；將所有上述文件引入本發明作為參考。
可以用於本發明的組合物中的滲透增強劑的非限制性的實例包括如2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥基丙酸酯、己-2,5-二醇、POE(2)乙醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2,4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-1-醇、1,4-二噁烷、四氫呋喃、丁-1,4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧亞丙基15硬脂醚、辛醇、油醇的POE酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二癸醯酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己基酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸苄酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氫糠醇、脲、二乙基-間-甲苯醯胺和1-十二烷基氮雜環庚-2-酮。
當然，在所有上文中，用於本發明方法中的化合物可以單獨給藥或以混合物的形式給藥，並且本發明的組合物還可以包括適用於適應症的附加的藥物或賦形劑。
組合物給藥的實施例下列實施例不是限制本發明，而是給普通技術人員提供指示，來實施本發明的方法。在每一個實施例中，除了所提到的之外的本發明化合物在實施例中可以被取代，且具有類似的結果。
實施例A製備用於局部給藥的組合物，包含

男性禿頭患者用本發明的方法治療。具體方案是每天局部使用上述化合物，持續6周。
實施例B根據Dowton等人的「脂質體組合物對局部傳送包膠的環孢菌素A的影響Ⅰ．使用無毛髮的小鼠皮膚進行體外研究」，S.T.P Pharma Sciences，第3卷，第404-407頁(1993)，使用實施例1的化合物代替環孢菌素A且使用Novasome 1作為非離子脂質體組成來製備根據本發明局部給藥的組合物。
用上述組合物每天治療患有男性方式的禿髮的男性患者。具體方案是，給患者局部給藥上述組合物6周。
實施例C製備香波，包含


男性禿頭患者用本發明的方法治療。具體方案是每天局部使用上述化合物，持續12周。
權利要求
1．治療脫髮的方法，包括給服一種組合物，所述組合物包括(a)具有下列結構的非免疫抑制化合物 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的醯胺、酯和亞醯胺，其中(ⅰ)Q是第一雜原子，其中第一雜原子是氮；(ⅱ)G選自C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C5-C7環烷基、C1-C4烷基取代的C5-C7環鏈烯基、C2-C4鏈烯基取代的C5-C7環鏈烯基、烷基取代的Ar、鏈烯基取代的Ar和Ar；(ⅲ)Ar選自苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哌嗪基、哌啶基、單環雜環、雙環雜環，其中Ar任選地被一個或多個各自獨立地選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C4烷氧基、苄氧基、苯氧基、1,2-亞甲二氧基、氨基、羧基和苯基；(ⅳ)J選自氫、C1-C2烷基和苄基；K選自C1-C4烷基、苄基和環己基甲基；或J和K可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環，其中該環可任選地包含選自O、S、S(O)、S(O)2的其它雜原子；(ⅴ)A選自CH2、O和NR1，其中R1選自氫和C1-C4烷基；(ⅵ)B和D各自獨立地選自氫、Ar、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C7環烷基取代的C1-C6烷基、C5-C7環烷基取代的C2-C6鏈烯基、C5-C7環烯基取代的C1-C6烷基、C5-C7環烯基取代的C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基取代的Ar、C1-C6鏈烯基取代的Ar、C1-C6雜烷基、C2-C6雜鏈烯基、C5-C7環烷基取代的C1-C6雜烷基、C5-C7環烷基取代的C2-C6雜鏈烯基、C5-C7環烯基取代的C1-C6雜烷基、C5-C7環烯基取代的C2-C6雜鏈烯基、C1-C6雜烷基取代的Ar、C2-C6雜鏈烯基取代的Ar，以及 其中Z選自氫、C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，並且其中T選自Ar和5-、6-或7-元環烷基，其被選自氫、羥基、C1-C4烷氧基和氧代的至少一個取代基取代；其中B和D中的至少一個不是氫；並且(ⅶ)m是0至3的整數；並且(b)可藥用的載體。
2．權利要求1的方法，其中J和K連接在一起形成5-、6-或7-元環。
3．前述任一項權利要求的方法，其中J和K連接在一起形成5-元環。
4．權利要求1或2的方法，其中J和K連接在一起形成6-元環。
5．前述任一項權利要求的方法，其中A是-O-。
6．權利要求1-4中任一項的方法，其中A是-NH-。
7．前述任一項權利要求的方法，其中給藥是局部進行。
8．前述任一項權利要求的方法，其中給藥是口服。
全文摘要
本發明的公開內容描述了治療哺乳動物脫髮的方法,所述治療哺乳動物脫髮包括阻止和/或逆轉脫髮並促進毛髮生長。該方法包括給服具有本文式(Ⅰ)結構的化合物和可藥用的載體。
文檔編號A61K8/49GK1320028SQ99811573
公開日2001年10月31日 申請日期1999年9月24日 優先權日1998年9月30日
發明者傑伊·P·蒂斯曼, 安德魯·W·富爾默, 約翰·M·麥基弗, 查爾斯·R·德根哈特, 戴維·J·艾克霍夫 申請人:寶潔公司