治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製作方法

2023-09-20 01:03:30 1

專利名稱：治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於一種口服製劑，特別涉及一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑。
「二聯」藥物有鉍素化合物和一種抗生素聯用，兩種抗菌物質的聯用或酸抑制劑與一種抗生素的聯用，一般兩周治療周期，H.P根除率在16-80％之間，而復發率較高；為進一步提高H.P根除率和防止復發，探討了「三聯」治療方案，三聯藥物方案一般由鉍素化合物(如膠體次枸櫞酸鉍)和兩種抗菌化合物或一種質子泵抑制劑和兩種抗菌化合物組成，H.P根除率大大提高，一周到兩周治療周期，H.P根除率高達90％以上。1990年，雪梨第九屆世界胃腸大會推薦一個三聯治療方案，1993年在比利時召開的歐洲H.P協作組會議及1994年第十屆世界胃腸疾病大會上發表了許多三聯治療方案，經深入研究，治療周期由2周縮短為10天或一周。
上述提到的合併用藥，開始是醫生在治療時給患者開出的已有供應的各個藥物的製劑，根據每種藥物製劑說明書，可同時服用，也可根據不同服用規定分開服用。患者往往會服用不同劑型的藥物，且數量也較多，很不方便。為了服用方便，改善順從性，一些藥廠開發了「三聯」藥物的複合包裝，即在一個包裝單元中，分別包入不同組分藥物的製劑單元，此種複合包裝對方便患者順應性有改善，但服用量(片數或膠囊數)仍偏多，患者仍不十分滿意。因此開發一次給藥的單一單元製劑，即將三種藥物組成一個固定的單元劑型是非常需要的，也是本發明的開發目的。
WO4624375.CN1148344公開了製備口服三聯藥物新劑型，即將對酸敏感的質子泵抑制劑(如奧美拉唑)製備成腸溶衣小丸，然後再包一層薄膜衣，將抗菌化合物(一種以上)與賦形劑製備成顆粒，將腸溶小丸與顆粒混合，加入適當賦形劑後，或壓片或裝入膠囊，形成固定的單一給藥單元劑型。
該發明雖然可以製備可供口服的「單一單元製劑」，但其製備方法比較複雜，該發明優選片劑，而在壓片過程中質子泵抑制劑腸溶衣小丸難免被壓碎，致使質子泵抑制劑在胃中釋放，部分藥物破壞，影響療效；另外「三聯」藥物總的劑量比較大，壓製片劑或裝膠囊服用不方便，也是一種缺陷，不便患者服用。
CN1242988公開了三聯藥物的一個新組成，由質子泵抑制劑、阿莫西林和阿齊黴素組成，但未公開製劑及製備方法。
本發明的技術方案是一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於它的配方是包括質子泵抑制劑與抗菌化合物構成。
所說的質子泵抑制劑選自奧美拉唑、或其鎂鹽及其它金屬鹽、左旋異構體或伊索美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑或拉貝拉唑；質子抑制劑劑量範圍為20-40mg。
所說的抗菌化合物至少含一種選自β內醯胺類抗生素，包括阿莫西林、氨苄西林、青黴素V鉀、苯唑青黴素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀；大環內酯類抗生素，包括紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、地紅黴素；以及其它抗菌藥物包括四環素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌藥的劑量範圍為250-1000mg。
所述複方製劑，可含有一種質子泵抑制劑和兩種抗菌藥物的三聯組合，更優選以下三聯處方奧美拉唑，阿莫西林，克拉黴素；奧美拉唑，克拉黴素，甲銷唑；克拉黴素，替硝唑，奧美拉唑；奧美拉唑，阿莫西林，甲銷唑；伊索美拉唑，克拉黴素，阿莫西林；拉貝拉唑，克拉黴素，阿莫西林；泮託拉唑，克拉黴素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉黴素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉黴素，甲硝唑；蘭索拉唑，克拉黴素，替硝唑。
一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟(1)將質子泵抑制劑製成腸溶衣小丸或顆粒；(2)將抗菌化合物製成普通包衣小丸或顆粒或不包衣的小丸或顆粒，
(3)兩類活性物質的小丸或顆粒，可以為同一顏色，也可為不同顏色，按治療所需劑量混合後或分別裝入固定的單一包裝單元中，一次僅服用一個包裝單元藥物，方便患者服用，達到治療H.P感染的目的。
在一個包裝單元中，雖有兩種或兩種以上的活性成分，各組分藥物又以獨立的小單元(小丸或顆粒)形式存在，有利於保持各組分藥物的穩定性。
質子泵抑制劑化學性質對酸不穩定，在本發明中，質子泵抑制劑被製成腸溶衣小丸或顆粒，本發明優選腸溶衣小丸。
抗菌化合物被製成普通顆粒或普通小丸，或被製成包衣顆粒或包衣小丸，包衣可用藥學適用的包衣材料，如包糖衣，也可用藥學適用的成膜材料，如黏合劑等其他輔料包薄膜衣；本發明優選抗菌藥薄膜衣小丸，更方便患者服用。
質子泵抑制劑腸溶包衣顆粒或小丸，可用活性成分或藥學適用的輔料，採用製劑通常的工藝和設備製備，在質子泵抑制劑藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有任選的隔離層，以防止質子泵抑制劑與腸溶衣材料直接接觸產生分解破壞。
質子泵抑制劑未包腸溶衣前的顆粒，可用質子泵抑制劑與黏合劑及其他輔料按顆粒製備方法製成顆粒，採用滾圓法製成圓形、大小適合均勻顆粒或小丸。
質子泵抑制劑未包腸溶衣前小丸，可選用藥學適用的物質的晶粒(如大小適合的糖品粒、鹽類晶粒)或「丸芯」(如糖制丸芯、纖維素類制丸)在糖衣鍋內，將質子泵抑制劑與黏合劑製成的混懸液或質了泵抑制劑與藥學適用的輔料(如賦形劑、表面活性劑、PH調節劑、增塑劑等)的混合物的混懸液，噴灑在晶粒或丸芯上，烘乾後再噴上一層，逐漸形成含藥圓形小丸；也可以在晶粒或丸芯上先噴粘合劑液體使溼潤，再灑上質子泵抑制劑細粉或質子泵抑制劑與藥學適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；含質子泵抑制劑的小丸也可以採用流化床製備，此小丸的大小可以在0.1-5.0mm之間變化，最好在0.2-2mm。
為了防止質子泵抑制劑直接與腸溶衣材料接觸，製備的含有質子泵抑制劑小丸或顆粒應繼續包一層隔離層，隔離層材料可任選藥學適用的材料，包括羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與其它輔料的混合物，隔離層材料中最好加入適當量的藥學適用的鹼性物質(包括磷酸氫二鈉或PH緩衝物質)，以增加質了泵抑制劑的穩定性；包隔離衣層可採用粉末成層，先噴黏合劑液，使藥芯溼潤，再灑入隔離層材料粉末；或噴以隔離層材料的混懸液。使含藥小丸或顆粒成層方法，可在糖衣鍋中製備，也可採用流化床製備，隔離層的厚度應足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸為宜。
製備成的質子泵抑制劑隔離層小藥丸或顆粒最外面應包一層腸溶衣層，腸溶衣層材料應選自藥學適用的常用腸溶衣材料或加入增塑劑、賦形劑及其它藥學適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑。
將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其它合適的溶劑中，在糖衣鍋或流化床中包衣。
為了保護質子泵抑制劑在胃中不被釋放，腸衣層的厚度應控制在至少10μm，優選大於20μm，使藥丸增重10-15％，製備的質子泵抑制劑腸溶衣顆粒或小丸，按中國藥典規定的釋放度測定方法應合格。
抗菌化合物顆粒或小丸，可以採用普通顆粒或小丸，還可採用包衣顆粒或小丸，包衣顆粒或小丸可以是普通衣，包括糖衣或薄膜衣。本發明優選包薄膜衣的抗菌小丸。
普通抗菌藥顆粒的製備，採用製劑通用的方法製備，將抗菌藥與藥學適用的輔料(如賦形劑、崩解劑等)混合粉，用含黏合劑的液體溼法制粒，烘乾即得。
普通抗菌藥小丸製備，則採用製劑通用方法製備，如將上面得溼法製得的顆粒，採用滾圓法製備成圓形或類圓形小丸，乾燥後即得；或採用藥學適用的晶粒(如糖晶粒)或「丸芯」(如糖丸芯或纖維素丸芯)，在糖衣鍋中滾動，先噴灑黏合劑液使其溼潤後，再灑抗菌藥粉末或抗菌藥與輔料粉末形成藥層，使小丸逐漸增大或直接在晶粒或丸芯上噴灑抗菌藥、黏合劑、藥學適用的輔料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐漸成小丸。
製備抗菌藥包衣顆粒或小丸，則在上述製備得顆粒或小丸上，外面包裹一層糖衣或薄膜衣，此包衣顆粒或小丸的大小應與質子泵抑制劑大小基本一致。
單一包裝複方製劑的製備方法，上述製備的質子泵抑制劑腸溶衣小丸或顆粒與抗菌化合物普通顆粒或小丸或包衣顆粒或小丸，根據所需劑量，混合後或分別裝入固定的單一包裝單元中，製備成供一次口服的劑量的複方製劑，方便患者服用。
為了增加患者的順應性，本發明在製備複方製劑時，在任選的藥學適用輔料中，還可包括色素矯味劑。
製備的上述兩類顆粒或小丸，粒徑未做特殊規定，粒徑範圍0.2-5.0mm，優選0.5-2.5mm，每一單一包裝中含藥物製劑2.0-5.0g，優選2.5-3.5g。
本發明所指單一包裝單元，指藥學適用的不同材料小袋或藥學適用的不同材質的小瓶，本發明優選小袋包裝。
患者一次服用一個包裝單元，可直接將藥物倒入口腔中用水送服，也可將一袋包裝內藥物放入適量水中，分散後服下，質子泵抑制劑小丸在腸內崩溶，由腸黏膜吸收，抗菌顆粒或小丸則在胃中崩溶，抗菌藥物由胃腸吸收。
本發明具有以下優點1、製備方法簡便，適於患者口服用，2、順應性好。
B、隔離層的製備羥丙甲基纖維素 11.25gSio21.69gTio22.25gNa2HPO42.81g純水 400ml將上述物質製備成混懸液，將制好的奧美拉唑藥芯小丸放入糖衣鍋中，依次包隔離衣，得到帶隔離層的奧美拉唑藥丸芯。
C、腸溶衣層的製備帶隔離層的奧美拉唑小丸上述製備量甲基丙稀酸共聚物 57.7g枸櫞酸三乙酯 5.10g吐溫800.08g二氧化鈦 2.0g純水 適量紅色素適量將甲基丙稀酸共聚物、二氧化鈦、枸櫞酸三乙酯、吐溫80、紅色素用適量純水製成混懸液，在糖衣鍋中，對上述製備的帶隔離層的奧美拉唑小丸包腸溶衣，使藥丸的增重達到10-15％，取樣，按藥典方法檢查釋放度，如不符合要求，則繼續包腸溶衣，直至符合要求為止，得到奧美拉唑腸溶衣小丸。
(2)克拉黴素薄膜衣小丸製備A、藥芯丸製備克拉黴素 300g蔗糖丸芯 300g5％PVP 適量將克拉黴素粉碎過120目篩，並用適量5％PVP液製成混懸液，將蔗糖丸芯加到糖衣鍋中，將克拉黴素混懸液噴酒在糖丸芯上，以熱風吹乾，再重複操作，使克拉黴素全部包裹在丸芯上，得克拉黴素藥丸芯。
B、包薄膜衣層克拉黴素藥丸芯 上述製備羥丙甲基纖維素 16g聚乙二醇6000 3.8g二氧化鈦 3.8g純水 適量黃色素 適量將羥丙甲基纖維素、聚乙一醇、二氧化鈦、黃色素和適量純水製成混懸液，將上述抗菌藥小丸芯置糖衣鍋中，依次包薄膜衣。
(3)阿膜西林薄膜衣丸A、阿膜西林丸芯阿莫西林三水物 5.74g(相當阿莫西林500g)蔗糖丸芯 500g5％PVP 適量用上述克拉黴素丸芯製備方法製備阿莫西林丸芯。
B、阿莫西林丸芯包薄膜衣羥丙基甲基纖維素 2.7g聚乙二醇6000 6.7g
二氧化鈦 6.7g純水 適量用克拉黴素薄膜衣製備方法包衣得到阿莫西林的膜衣小丸。
(4)複方單元包裝的製備按上述一次用藥劑量處方，取奧美拉唑腸溶衣小丸、克拉黴素薄膜衣小丸、阿莫西林膜衣小丸混合後或分別放入單元包裝鋁塑小袋，封口後即得。
實施例2一次服用劑量處方奧美拉唑 20mg克拉黴素 250mg甲硝唑 400mg(1)奧美拉唑腸溶衣小丸製備同實施例1描述。
(2)抗菌藥物薄膜衣小丸製備方法A、藥芯製備克拉黴素 25.0g甲硝唑 40.0g蔗糖丸芯 65.0g5％PVP 適量(5％PVP液由PVPK30和45％乙醇水溶液製備)將克拉黴素和甲硝唑分別粉碎過100目篩，並混合均勻，用適當5％PVP溶液製成混懸液，將蔗糖丸芯至糖衣鍋中，噴灑上述混合液並吹熱風乾燥，將抗菌藥物完全包裹在蔗糖丸芯上得抗菌藥丸芯。
B、包薄膜衣按實施例1方法，包薄膜衣，得抗菌藥薄膜衣小丸，按實施例1方法將上述兩種小丸包入同一包裝袋內即得。
權利要求
1.一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於它的配方由質子泵抑制劑與抗菌化合物構成。
2.根據權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於所述的質子泵抑制劑選自奧美拉唑，或其鎂鹽及其它金屬鹽、左旋異構體或伊索美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑或拉貝拉唑；質子抑制劑劑量範圍為20-40mg。
3.根據權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於所述的抗菌化合物至少含一種選自β內醯胺類抗生素如阿莫西林、氨苄西林、青黴素V鉀、苯唑青黴素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀；大環內酯類抗生素如紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、地紅黴素；以及其它抗菌藥物如四環素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌藥的劑量範圍為250-1000mg。
4.根據權利要求1-3所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於它是含有一種質子泵抑制劑和兩種抗菌化合物的三聯組合處方奧美拉唑，阿莫西林，克拉黴素；奧美拉唑，克拉黴素，甲銷唑；克拉黴素，替硝唑，奧美拉唑；奧美拉唑，阿莫西林，甲銷唑；伊索美拉唑，克拉黴素，阿莫西林；拉貝拉唑，克拉黴素，阿莫西林；泮託拉唑，克拉黴素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉黴素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉黴素，甲硝唑；蘭索拉唑，克拉黴素，替硝唑。
5.權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟(1)質子泵抑制劑製成腸溶衣小丸或顆粒；(2)抗菌化合物製成普通包衣小丸或顆粒或不包衣的小丸或顆粒；(3)兩類活性物質的小丸或顆粒，按治療所需劑量混合後或分別裝入固定的單一包裝單元中；在一個包裝單元中，各組方藥物以獨立的小單元(小丸或顆粒)形式存在；所述的兩類顆粒或小丸，粒徑範圍0.2-5.0mm，每一單一包裝中含藥物製劑2.0-5.0g。
6.根據權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製備方法，其特徵在於在質子泵抑制劑藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有隔離層。
7.根據權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製備方法，其特徵在於所述的質子泵抑制劑未包腸溶衣前小丸，可選用藥學適用的物質的晶粒或「丸芯」放在糖衣鍋內，將質子泵抑制劑與黏合劑製成的混懸液或質子泵抑制劑與藥學適用的輔料的混合物的混懸液，噴灑在晶粒或丸芯上，烘乾後再噴下一層，逐漸形成含藥圓形小丸，也可以在晶粒或丸芯上先噴灑粘合劑液體使溼潤，再灑上質子泵抑制劑細粉或質子泵抑制劑與藥學適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；含質子泵抑制劑含藥小丸也可以採用流化床製備，此小丸的大小在0.2-5.0mm之間變化。
8.根據權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑的製備方法，其特徵在於所述隔離層材料可選藥學適用的材料，包括羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與其他輔料的混合物，隔離層材料中加入適量的藥學適用的鹼性物質，(包括磷酸氫二鈉或PH緩衝物質)；包隔離衣層可採用粉末成層，先噴黏合劑液，使藥芯溼潤，再灑入隔離層材料粉末；或噴以隔離層材料的混懸液。使含藥小丸或顆粒成層方法，可在糖衣鍋中製備，也可採用流化床製備，其厚度應足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸為宜。
9.根據權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於所述的質子泵抑制劑的腸溶衣層材料應選自藥學適用的常用腸溶衣材料或尚可加入增塑劑、賦形劑及其他藥學適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑，將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其藥學適用的溶劑中，在糖衣鍋或流化床中包衣，腸衣層的厚度應控制在至少10μm，使藥丸增重10-15％。
10.根據權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於它的配方中還可包括色素矯味劑。
全文摘要
一種治療幽門螺旋桿菌感染的複方口服製劑，其特徵在於它由質子泵抑制劑腸溶包衣小丸或顆粒與至少一種以上抗菌化合物的包衣或不包衣的小丸或顆粒構成按治療需要劑量混合或分別裝入同一單元包裝中。本發明具有以下優點1、製備方法簡便，適於患者口服用，2、順應性好。
文檔編號A61K31/4427GK1416901SQ0215559
公開日2003年5月14日 申請日期2002年12月13日 優先權日2002年12月13日
發明者王傳鑑, 王紅星, 張健美, 張旗 申請人:正安醫藥(天津)藥物研究發展有限公司