腸外艾司洛爾劑型的製作方法

2023-08-22 22:13:31 1

腸外艾司洛爾劑型的製作方法
【專利摘要】一種鹽酸艾司洛爾的腸外劑型，用於治療病人心動過速，其包括一凍乾粉末，所述凍乾粉末由純鹽酸艾司洛爾組成，其中所述粉末經重建以獲得濃度為20-100mg/mL的即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液，以及所述靜脈注射溶液直接給藥給病人；進一步，一製造即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液的方法，通過使用溶劑重建一由純鹽酸艾司洛爾組成的凍乾粉末，其特徵在於，所述溶劑是一靜脈注射溶劑，不含醇或緩衝輔料，使用量為獲得一濃度為20-100mg/mL即用型靜脈注射溶液所需的量，該即用型靜脈注射溶液在輸液器械中包含一20-100mg/mL純鹽酸艾司洛爾的腸外劑型或由20-100mg/mL純鹽酸艾司洛爾、WFI和/或生理鹽水的腸外劑型組成，不含任何醇或緩衝輔料。
【專利說明】腸外艾司洛爾劑型

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種鹽酸艾司洛爾的腸外劑型，用於治療病人心動過速，還涉及一種 高濃度的即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液。

【背景技術】
[0002] 艾司洛爾是一種經腸外給藥的具有心臟選擇性的β抑制劑。該活性物質是鹽酸 艾司洛爾（Esmolol HCl ;4-[2_羥基-3-[(1-甲基乙基）氨基]丙氧基]苯丙酸甲酯鹽酸 鹽，CAS號：81161-17-3)，具有確定的功效和耐受性。已表明艾司洛爾用於短期治療室上性 心動過速（除了預激症候群），以及用於在圍手術期、手術後快速控制心房顫動或心房撲動 病人的心室率，或其它需要用短效藥劑短期控制心室率的情形。也表明，它還用於圍手術期 間的心動過速和高血壓以及非補償性（noncompensatory)竇性心動過速，在所描述的情形 下，醫師判斷心率過快需要特定幹預。艾司洛爾不適用於慢性治療環境。
[0003] 100mg/10ml 的 Brcvibloc? (巴克斯特德國股份有限公司（Baxter Deutschland GmbH))以液體劑型（formulation)提供，該液體劑型包括生理鹽水、乙酸鈉、乙酸和注射 用水（WFI)。該產品目前是作為2500ml/10ml的濃縮液提供，但是，其不適合用於直接靜脈 注射（i.v.)，必須在給藥之前稀釋，或者作為稀釋液（2500mg/250mL)提供，該稀釋液使用 NaCl作為稀釋劑。
[0004] 根據Brcvibloc?的產品信息，其具有慢性毒性的風險；臨床前試驗已顯示，20mg/ mL的濃度會造成血管損傷和血栓性靜脈炎，因此，建議使用濃度不高於10mg/mL。在靜脈周 圍以至少10mg/mL濃度給藥後，在注射位置存在局部反應。
[0005] Brevibloc?劑型根據 WO 02/076446 Al 製備，WO 02/076446 Al 公開了包括活性物 質、緩衝劑（如乙酸鹽）和一滲透壓調節劑（如生理鹽水）的劑型。這種劑型設計為熱穩 定溶液，其可通過高壓滅菌法滅菌。
[0006] WO 2008/153582 Al公開了一種艾司洛爾濃縮劑型，其包括一濃度為50mg/mL的 活性物質和一緩衝劑，如乙酸鈉和乙酸。這種濃縮液通常在輸液之前進行稀釋，以使不良反 應最小化，所述不良反應例如在輸液位置的局部皮膚刺激。
[0007] aESMOCARO LYO 2500mg powder for concentrate for solution for infusion(ESM0CAR0 LYO 2500mg粉末，用於濃縮液，用於輸液溶液）"，2010年9月7日， 第 1-13 頁(URL:http://db. cbg meb. nl/mri/spc/nih-〇779-QQ3. pdf), 和"PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER: ESM0CAR0 LYO (包裝說明書：給使用者的信息： ESM0CAR0 LY0)"，2010 年 11 月 9 日，第 1-8 頁(URL:http://db. cbg meb. nl/mri/pil/ nih-0779-003. pdf)描述了一種艾司洛爾Lyo,其中最終的劑型濃度為10mg/mL。
[0008] 儘管以高濃度鹽酸艾司洛爾給藥以縮短治療時間是理想的，但是輸液位置存在反 應風險，包括炎症和硬結，例如輸液位置處的水腫、紅斑、皮膚變色、發熱，血栓性靜脈炎，和 溢出靜脈炎（extravasation phlebitis)導致的局部皮膚壞死，通常通過稀釋劑型進行給 藥使這些副作用最小化。
[0009] 通常而言，用於輸液的2500mg/10mL的濃縮液會進一步稀釋以獲得lOOmg/lOmL的 溶液用於注射。
[0010] WO 2009/079679 A2描述了一種存儲穩定的艾司洛爾HCl (Esmolol HC1)溶液，其 包括作為藥物增溶劑的環糊精，以有助於濃縮液的稀釋。
[0011] ESMOCARD LYO(Orpha-Devel Handels und Vertriebs 股份有限公司，奧地利）包 括凍幹形式的鹽酸艾司洛爾。其以2500mg粉末提供，用於輸液用的濃縮液。重建的濃縮液 包含50mg/mL，並進一步稀釋成10mg/mL的濃度。
[0012] 本發明的目標是提供一種濃縮的鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液，其可安全地用於治 療心動過速病人。


【發明內容】

[0013] 這個目標可通過本發明要求保護的主題來實現。
[0014] 本發明提供一種鹽酸艾司洛爾的腸外（parenteral)劑型，用於治療病人心 動過速，其包括一凍乾粉末，該凍乾粉末由純鹽酸艾司洛爾組成，其中所述粉末經重建 (reconstituted)以獲得即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液，濃度為20-100mg/mL，所述靜 脈注射溶液直接給藥給病人。
[0015] 特別地，所述粉末在靜脈注射溶劑中重建，該溶劑不含醇或緩衝輔料。例如，所 述粉末在水性靜脈注射溶劑中重建，該溶劑選自：注射用水（WFI)、葡萄糖溶液、葡萄糖 和林格氏（Ringer)溶液、葡萄糖和生理鹽水溶液、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液（Ringer Lactate)或乳酸林格氏液和生理鹽水溶液。
[0016] 根據本發明的特定實施方式，所述粉末經重建以獲得等滲靜脈注射溶液。
[0017] 優選地，所述靜脈注射溶液pH為4. 5-5. 0。
[0018] 具體而言，所述粉末（包括例如至少100、至少250或至少2500mg的鹽酸艾司洛 爾）容易用至少5mL、或至少10mL、或者至少50mL，在一些情形下至少100mL、至少250mL或 至少500mL靜脈注射溶劑重建。在室溫下重建時間通常很短，這對於臨床醫生是一個很大 的優勢。重建時間通常在15秒至5分鐘內，這取決於濃度、靜脈注射溶劑和重建方式。例 如，含有2500mg鹽酸艾司洛爾的凍乾粉末在50mL WFI中的重建時間少於1分鐘，通常少於 30秒，在大多數情形下，通過在室溫下輕微攪拌會立即（即在15秒內）重建。
[0019] 優選地，所述鹽酸艾司洛爾濃度為至少50mg/mL。
[0020] 所述靜脈注射溶液特別地以輸液或連續輸液方式給藥。
[0021] 特別地，所述靜脈注射溶液作為維持輸液（maintenance infusion)進行給藥，例 如劑量為至少25 μ g/kg/min,可選地,在起始輸液（例如劑量為至少300 μ g/kg/min)之後 進行。也可以一開始就進行維持輸液。
[0022] 所述的起始輸液具體地,劑量可為至少300 μ g/kg/min,優選地,超過300 μ g/kg/ min,例如至少400或至少500 μ g/kg/min。
[0023] 所述維持輸液具體地，劑量可為至少25 μ g/kg/min，優選地，至少為50 μ g/kg/ min，或至少100 μ g/kg/min，例如，至少200,至少300,通常在100-300範圍內，在一些情形 下可達 500 μ g/kg/min。
[0024] 對於短期治療，例如起始輸液的輸液時間通常少於60分鐘，在一些情況下較長， 如少於120分鐘或少於180分鐘。
[0025] 在較長的時間內，例如輸液時間為至少60分鐘，或至少2h、3h、4h、5h或6h，在一些 情形下至少12或至少24小時，通常以所述靜脈注射溶液的維持劑量進行給藥。
[0026] 在特定的情形下，如果在主動脈夾層（aortic dissection)期間降低血壓或用於 控制低血壓以避免耳/鼻/喉手術中失血，優選高劑量短期治療。
[0027] 可有利地通過靜脈內給藥給予病人本發明的靜脈注射溶液，所述病人是可僅 給予少量體積（volumina)的病人。可特別地治療還患心臟代償失調和/或過度水化 (hyperhydratation)和/或腎代償失調和/或高鈉血症和/或高血氯性酸中毒和/或過度 水化的病人。
[0028] 特別地，所述靜脈注射溶液在輸液位置是局部組織耐受的。尤其是，其以一種不會 造成靜脈發炎或皮膚壞死的方式給予病人。因此，本發明的劑型的特定用途是用於防止輸 液位置處的局部靜脈發炎或皮膚壞死。
[0029] 根據本發明的一個具體的實施方式，如下病人通過本發明進行治療：
[0030] a.患任何急性心動過速的病人，該急性心動過速選自：室上性心動過速、心室性 心動過速或高血壓和非補償性竇性心動過速，圍手術期、手術後的心房顫動、心房撲動，或 其它需要短期控制心室率的情形，或
[0031] b.需要在主動脈夾層期間降低血壓或用於控制低血壓以避免耳/鼻/喉手術中失 血或用於診斷目的的病人。
[0032] 根據本發明，進一步提供一製造即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液的方法，其通 過使用溶劑重建一由純鹽酸艾司洛爾組成的凍乾粉末，其特徵在於，所述溶劑是一不含醇 或緩衝輔料的靜脈注射溶劑，使用量為獲得一濃度為20-100mg/mL即用型靜脈注射溶液所 需的量。
[0033] 根據本發明的一特定方面，提供一即用型靜脈注射溶液，其在輸液器械中包含一 20-100mg/mL純鹽酸艾司洛爾的腸外劑型。所述靜脈注射溶液特別地是即用型的，不需要進 一步稀釋。
[0034] 根據本發明的另一個具體方面，提供一即用型靜脈注射溶液，包含一 20-100mg/mL 純鹽酸艾司洛爾、WFI和/或生理鹽水的腸外劑型，或由其組成，特別地，是一不含任何醇或 進一步的輔料如緩衝輔料的劑型。
[0035] 特別地，該靜脈注射溶液由純鹽酸艾司洛爾、WFI和可選的生理鹽水組成。
[0036] 根據本發明，進一步提供一製備本發明腸外劑型的套裝或套組，包含組件
[0037] a)由純鹽酸艾司洛爾組成的凍乾粉末，和
[0038] b) WFI或生理鹽水。
[0039] 組件a)特別地包含2500mg的粉末，所述粉末包含在50ml的小瓶內。
[0040] 可選地，該套裝進一步包括適用於靜脈注射給藥的輸液器械。

【具體實施方式】
[0041] 專用術語在整個說明書中具有以下含義。
[0042] 本文使用的術語"靜脈注射溶液"是指水性溶液，其適合於採用輸液器械，例如通 過一注射器或靜脈內導管或靜脈注射管直接給藥到對象的靜脈循環內。根據本發明的靜脈 注射溶液可通過重建凍乾粉末新鮮配製，或在給藥到對象之前製備，尤其是當其通過合適 的穩定性研究確定可穩定存儲時。
[0043] 等滲靜脈注射溶液被理解為一種包含相同濃度的顆粒並因此施加與血液相同的 滲透壓的溶液。例如，0.9%的NaCl溶液（生理鹽水）與血液是等滲的。進一步的實例是 5 %葡萄糖、林格氏（Ringer)溶液或乳酸林格氏液。
[0044] 本文的靜脈注射溶劑理解為用於靜脈注射的與水混溶的溶劑。通過使用合適的 含水介質或載體作為靜脈注射溶劑，活性成分鹽酸艾司洛爾的各種靜脈注射溶液可根據本 發明進行合適的製備。合適的靜脈注射溶劑是例如注射用水（WFI)、葡萄糖溶液、葡萄糖 和林格氏（Ringer)溶液、葡萄糖和生理鹽水溶液、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液（Ringer Lactate)或乳酸林格氏液和生理鹽水溶液。當等滲溶劑用於重建鹽酸艾司洛爾凍乾粉末 時，獲得的靜脈注射溶液理解為等滲靜脈注射溶液。
[0045] 本文使用的術語"輸液器械"應指用於靜脈注射溶液給藥的器械，例如一包含無菌 形式的靜脈注射溶液的容器，或可選地，配備一封條或隔膜以使靜脈注射溶液無菌排放到 一導管中。輸液器械可合適地是一包、瓶或注射器形式，可選地預裝填凍乾粉末或即用型劑 型，包含大概的給藥量，例如50mL、100mL、250mL或500mL的容器。該輸液器械可以是標準 材料製成的，包括塑料或玻璃。該器械或輸液系統可進一步包含合適的導管，例如蝶型的導 管，例如具有柔性塑料翼和較短長度的管道的金屬針頭，其便於放置和用膠帶固定。該輸液 器械還可具有一中央導管，該導管置入頸部大靜脈（內頸靜脈）、胸部大靜脈（鎖骨下靜脈 或腋靜脈）或腹股溝（股靜脈），例如用於加護病房的那些。通常而言，本文使用的輸液器 械適於將靜脈注射溶液以受控的方式滴入對象體內，以確保正確的劑量，例如通過直接插 入靜脈的塑料管。
[0046] 本文使用的關於靜脈注射溶液的術語"局部組織耐受的"應指在注射或輸液位置 耐受的劑型，從而使副作用最小化，所述副作用例如局部皮膚刺激或靜脈或血管外周發炎， 包括輸液位置的炎症反應。特別地，局部組織耐受的靜脈注射溶液具有一有優勢的不良反 應概況，其通過臨床前和/或臨床研究確定。根據本發明的腸外劑型有優勢地具有比傳統 產品更少的副反應，例如皮膚刺激或靜脈炎，尤其是在不含添加劑如有機物質如乙醇，或緩 衝輔料時。
[0047] 本文使用的與鹽酸艾司洛爾的劑型相關的術語"腸外劑型"應指凍乾粉末，所述凍 乾粉末經重建以獲得本發明的靜脈注射溶液。該劑型在靜脈注射溶液中特別地是無菌的， 無熱原和不含顆粒物質。特別是，腸外劑型在凍幹前通過過濾除菌。腸外劑型可作為凍幹 產品或組合產品提供，該組合產品包括凍乾產品和用於重建的溶劑和/或適合用於重建該 產品的任何其它工具（means)。
[0048] 本文使用的術語"純鹽酸艾司洛爾"指鹽酸艾司洛爾純度為至少95%，優選至少 98%,但平均超過99%。本文使用的純度百分數理解為乾物質的w/w。
[0049] 純鹽酸艾司洛爾凍乾粉末特別地通過以下方式製備：將活性物質溶解在WFI中， 通過0.22 μ m過濾除菌並填充到小瓶中。在凍幹後將小瓶封閉並密封。在不含添加劑如有 機物質或緩衝輔料時，凍乾粉末特別地由至少95 %，優選至少98 %，但平均大於99 %的凍 幹形式的純鹽酸艾司洛爾組成，通常具有的殘餘水含量高達2%，優選高達1 %。
[0050] 根據本發明使用的與靜脈注射溶液有關的術語"即用型"指重建形式的製備物具 有標準化的濃度和質量，預填裝在一次性容器如玻璃小瓶、輸液袋或注射器中，準備好對病 人給藥。
[0051] 本文使用的術語"心動過速"理解為最廣泛的意義，包括與快速或不規則心率有關 的所有疾病狀況，特別是成年人心臟收縮速率大於100/分鐘的狀況。此處的心動過速特別 是指病理性心動過速，所述病理性心動過速伴隨缺氧症，如由貧血、充血性心臟衰竭、出血 或休克造成的。心動過速通過增加血液循環通過血管的速率從而增加運輸到體內細胞的氧 氣量。
[0052] 本文使用的與靜脈注射溶液有關的術語"直接給藥"指立即給藥，S卩，不需要進一 步稀釋、與其它物質預混合或改變靜脈注射溶液的組成或劑型。這種靜脈注射溶液通常從 輸液器械直接釋放，並通過一血管接入埠或通過一中央線（central line)給藥。
[0053] 因此，本發明提供改進的腸外劑型用於治療病人。此處術語"對象"和"病人"是 可互換的，指需要這樣的治療的人。進一步，本文的術語"艾司洛爾"和"鹽酸艾司洛爾"也 可互換使用。
[0054] 根據本發明，即用型靜脈注射溶液特別地作為連續輸液進行給藥，但也可通過一 次或多次大量注射進行給藥，例如，單次靜脈注射。基於藥理性質，艾司洛爾具有一快速和 短期作用，由此可快速調節劑量。在起始劑量後，例如通過本發明劑型的起始輸液，通常在5 分鐘內達到穩定狀態的血藥濃度。但是，獲得治療效果比穩定血藥濃度要快。然後可調整 輸液速率以獲得所需藥理效果。
[0055] 然後，在合適的給藥時間內可採用根據本發明維持劑量的劑型。典型的治療方案 可以是起始時劑量為500 μ g/kg/min持續1分鐘，接著是25-500 μ g/kg/min的劑量用於維 持輸液或可僅使用維持輸液啟動。
[0056] 令人驚訝的是，在注射位置處的局部靜脈皮膚刺激或炎症反應的一般副作用可通 過使用本發明劑型避免。例如，基於在NaCl中重建凍乾粉末形成的靜脈注射溶液並不會帶 來任何臉紅、紅斑、疼痛、發炎、硬結、靜脈炎和血栓。
[0057] 由於本發明的劑型在靜脈注射溶液給藥中提供了高安全性，因此對於治療劑量和 方案具有更大的靈活性。醫生可因此增加所需的劑量，而不用遵循常用的嚴格的方法，所述 方法用以確定治療病人期間原位的靜脈注射溶液的個體耐受性。
[0058] 儘管採用了本發明的純鹽酸艾司洛爾，並特別地不含有機溶劑，如醇、緩衝輔料或 進一步的助劑，但是，本發明的劑型和靜脈注射溶液特別地，出乎意料地穩定。凍乾粉末形 式的劑型特別地在室溫下可穩定存儲至少12,優選至少24,更優選至少36個月；對於使用 中的重建產品即靜脈注射溶液的穩定性，已證明具有至少6小時，優選至少12小時，更優選 至少24小時的穩定性。
[0059] 通常穩定性確定為純鹽酸艾司洛爾的百分率，其至少為95%，以及不存在受到汙 染的鹽酸艾司洛爾降解產物。
[0060] 特定的實例涉及純鹽酸艾司洛爾凍乾粉末的製備、重建以製備靜脈注射溶液和其 臨床使用方案。
[0061] 參考以下實例，會更充分地理解前述說明。但是，這些實例僅僅代表實施本發明一 個或多個實施方式的方法，不應被解讀為限制本發明的範圍。
[0062] 實魁
[0063] 下述實例闡明了用於製備和給予本發明的劑型和靜脈注射溶液的材料和方法。
[0064] 實例1:鈍鹽酸t司洛爾凍乾粉末的制各
[0065] 將純鹽酸艾司洛爾添加到注射用水中，並攪拌溶液直到均勻。檢查pH值，如果有 必要，調整至4. 0到6. 0。最終產品溶液進行無菌過濾，填充到小瓶中並用設定的冷凍乾燥 程序最終凍幹。
[0066] 實例2:重律實例1的凍乾粉末以制各靜脒灃射溶液
[0067] 在50mL重建劑中重建凍乾粉末以獲得50mg/mL濃度的最終產品。使用下述重建 劑得到的使用中的穩定性數據顯示了重建溶液在室溫下長達24小時的穩定性：
[0068] -0.9% NaCl 溶液
[0069] _5 %葡萄糖溶液 [0070]-乳酸林格氏液
[0071]-含5%葡萄糖的林格氏液 [0072]-含5%葡萄糖的0.9% NaCl溶液 [0073]-含5%葡萄糖的乳酸林格氏液。
[0074] 此外，得到了使用中的穩定性數據，溶劑為0. 9% NaCl溶液、5%葡萄糖溶液和乳 酸林格氏液，最終產品濃度為10mg/mL (2500mg/250mL)。所有的這三種溶劑都使產品溶液在 室溫下長達24h保持穩定。
[0075] 凍乾粉末用50mL注射用水在15秒內重建。
[0076] 少於50mL重建體積的重建時間研究用5%葡萄糖溶液和0. 9% NaCl溶液進行。
[0077] 在5ml 5%葡萄糖溶液中的重建時間確定為90秒，在IOmL中的重建時間可減少到 60秒。
[0078] 在5ml 0. 9% NaCl溶液中的重建時間確定為75秒，在IOmL中的重建時間減少到 50秒。
[0079] 實例3:實例2的重律溶液的給藥
[0080] 使用大的臂淺靜脈在靜脈內施加重建溶液，劑量在25-300 μ g/kg/min，時間長達 24小時，不引發局部反應，如疼痛、泛紅（redening)、紅斑、臉紅、血栓性靜脈炎或硬結和血 栓。
【權利要求】
1. 用於治療病人心動過速的鹽酸艾司洛爾的腸外劑型，其包括一凍乾粉末，所述凍幹 粉末由純鹽酸艾司洛爾組成，其中所述粉末經重建以獲得濃度為20-100mg/mL的即用型鹽 酸艾司洛爾靜脈注射溶液，以及所述靜脈注射溶液直接給藥給病人。
2. 根據權利要求1所述的劑型，其中所述粉末在不含醇或緩衝輔料的靜脈注射溶劑中 重建，該溶劑選自：注射用水（WFI)、葡萄糖溶液、葡萄糖和林格氏溶液、葡萄糖和生理鹽水 溶液、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液，或乳酸林格氏液和生理鹽水溶液。
3. 根據權利要求1或4所述的劑型，其中所述靜脈注射溶液的pH為4. 5-5. 0。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的劑型，其中所述鹽酸艾司洛爾的濃度為至少 50mg/mL〇
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的劑型，其中所述靜脈注射溶液以連續輸液方式進 行給藥。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的劑型，其中所述靜脈注射溶液作為維持輸液進行 給藥，劑量為至少25yg/kg/min，可選地，在此之前以至少300yg/kg/min的劑量進行起始 輸液。
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的劑型，其中所述靜脈注射溶液在輸液位置是局部 組織耐受的，防止輸液位置處的局部靜脈發炎或皮膚壞死。
8. 根據權利要求1-7中任一項所述的劑型，其中所述病人： a. 患有任意急性心動過速，所述急性心動過速選自：室上性心動過速、心室性心動過 速或高血壓和非補償性竇性心動過速，圍手術期、手術後的心房顫動、心房撲動，或其它需 要短期控制心室率的情形，或 b. 需要在主動脈夾層期間降低血壓或用於控制低血壓以避免耳/鼻/喉手術中失血或 用於診斷目的。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的劑型，其中所述病人患心臟代償失調和/或過度 水化和/或腎代償失調和/或高鈉血症和/或高血氯性酸中毒和/或過度水化。
10. 製造即用型鹽酸艾司洛爾靜脈注射溶液的方法，通過使用溶劑重建一由純鹽酸艾 司洛爾組成的凍乾粉末，其中，所述溶劑是不含醇或緩衝輔料的靜脈注射溶劑，使用量為獲 得一濃度為20-100mg/mL即用型靜脈注射溶液所需的量。
11. 即用型靜脈注射溶液，其在輸液器械中包含20-100mg/mL重建的凍幹鹽酸艾司洛 爾的腸外劑型。
12. 即用型靜脈注射溶液，其包含20-100mg/mL純的重建的凍幹鹽酸艾司洛爾、WFI和 /或生理鹽水的腸外劑型，不含任何醇或緩衝輔料。
13. 根據權利要求11或12所述的劑型，其由純的重建的凍幹鹽酸艾司洛爾、WFI和可 選的生理鹽水組成。
14. 用於製備權利要求11-13任一項所述的腸外劑型的套裝，包含組件 a) 由純鹽酸艾司洛爾組成的凍乾粉末，和 b)WFI或生理鹽水，以及可選的， c) 一適於靜脈注射給藥的輸液器械。
15. 根據權利要求14所述的套裝，其中2500mg的粉末包含在50mL的小瓶內。
【文檔編號】A61K9/08GK104379134SQ201380028099
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年5月8日 優先權日:2012年5月10日
【發明者】R·威德曼 申請人:Aop孤兒藥品股份公司