一種治療泌尿系統感染的中藥組合物的製備方法

2023-08-22 18:53:01

專利名稱：一種治療泌尿系統感染的中藥組合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療泌尿系統感染的中藥組合物的製備方法。
背景技術：
《中華人民共和國衛生部藥品標準》蒙藥分冊(一九九八年)中的協日嘎四味 湯散，為少數民族用藥，其功能為利尿、瀉溼熱，用於小便閉止、尿頻、尿急、尿中帶血、膀胱 剌痛。該湯散服用方法為水煎服，使用極為不便，且口感差、服用麻煩等給廣大患者帶來 極大不便，另外在煎煮過程中，易使藥物有效成份散失，藥效降低，不利於患者的康復。發 明人對其進行了二次開發，對該方中各味中藥材進行提取製備成現代中藥，詳見專利號為 "ZL200410022870. 5"的發明專利。發明人為了令該中藥組合物更好地發揮藥效，對專利號 為"ZL200410022870. 5"的發明專利所述工藝再次進行了改進。改進後的工藝更加精簡，更 加適於產業化生產，並大大節約了生產成本。

發明內容
本發明的目的旨提供一種治療泌尿系統感染的中藥組合物的新的製備方法。
經過本發明人進行了大量工藝驗證和臨床試驗，得出本發明的藥物可按下述方法 製備 稱取以下重量份的原料藥薑黃8 12份、黃柏4 8份、梔子6 10份和蒺藜 8 12份； A、將所稱取的薑黃粉碎成粗粉，提取揮髮油，揮髮油備用； B、將所稱取的黃柏、梔子和蒺藜三味原料藥粉碎成粗粉，用乙醇提取，提取液過 濾，合併濾液，乾燥，得幹浸膏； C、將B所得幹浸膏粉碎過篩，與A所得薑黃揮髮油混合均勻，並加入適宜的藥用輔 料，製成常用的口服藥物。 其中所述A步中提取揮髮油可用水蒸汽蒸餾法加12 15倍量水提取揮髮油7 10小時，也可用超臨界萃取法提取揮髮油。 用超臨界萃取法提取揮髮油時，萃取壓力22 27MPa，萃取溫度50 6(TC，靜態 萃取2 3小時，動態萃取3 4小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量26 28% (與物料之 比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。 其中所述A步驟得到的薑黃揮髮油可以磷酸氫鈣吸收備用，也可用13 -環糊精包 合備用； 在用e-環糊精包合薑黃揮髮油時，P-環糊精與揮髮油量為5 : l，包合溫度為 75t:，包合時間為2小時。 其中所述B步用乙醇提取時為加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次 1 3小時。 本發明藥物可按下述較佳製備方法取得
取以下重量份的原料薑黃10份、黃柏6份、梔子8份和蒺藜10份；薑黃粉碎成粗粉，用超臨界萃取法提取揮髮油；萃取壓力30MPa，萃取溫度5(TC，靜態萃取3小時，動態萃取3小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量27% (與物料之比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;所得揮髮油用e-環糊精包合，P-環糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時，包合物備用；黃柏、梔子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小時，提取液過濾後合併濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30 1.35(60°C )濃縮液，真空乾燥得幹浸膏，加入經e-環糊精包合的薑黃揮髮油，並加入適宜的藥用輔料，製成常用的口服藥物。
本發明藥物可按下述最佳的製備方法取得 取以下重量份的原料薑黃10份、黃柏6份、梔子8份和蒺藜10份；薑黃粉碎成粗粉，加水14倍量用水蒸汽蒸餾法提取揮髮油8h，揮髮油用13 -環糊精包合，|3 -環糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時，包合物備用；黃柏、梔子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小時，第二次1. 5小時，提取液過濾後合併濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 30 1. 35(60°C )的濃縮液，65t:真空乾燥，得幹浸膏，加入經薑黃揮髮油P _環糊精包合物，並加入適宜的藥用輔料，製成常用的口服藥物。 所述的口服藥物可以是任何一種藥效學上所說的常用口服劑型。
所述的口服藥物可以是膠囊劑、顆粒劑、片劑、口服液。 本發明中薑黃主要有效成份為揮髮油，其揮髮油屬輕油。根據有關資料，薑黃揮髮油具有很強抑制真菌的能力，具抗菌及促進組織再生作用，根據本發明中藥組合物用於治療泌尿系統感染的功能主治特點，可以確定薑黃揮髮油為該方主要有效成份，該揮髮油既可用水蒸汽蒸餾法提取，也可用超臨界萃取法提取。 黃柏生黃柏性寒而沉，生用苦燥、清熱燥溼作用較強，用於治下焦溼熱、小便淋澀、赤黃、足膝痿軟無力等症。其主要有效成份為生物鹼類，生物鹼溶於熱水、乙醇，在冷水中溶解很小，故可用乙醇提取其有效成份即生物鹼。
梔子具清熱利尿、涼血解毒之功。用於熱病心煩、黃疸尿赤、血淋澀痛等症，主要
為梔子苷等環烯醚萜苷類及綠原酸等有機酸類，可溶於水、乙醇。
蒺藜主要成分為生物鹼類、黃酮類、皂苷類、甾醇類。 根據本發明中藥組合物各藥味主要有效成份及性質，本發明人為了簡化工工藝步驟，更加適於工業化大生產，在進行了大量工藝驗證和臨床試驗的情況下獲得了上述製備方法，不僅最大限度地保留了藥物有效成份，藥效也得到進一步改善，而且生產成本也大降低。經中試放大的生產試驗表明，根據專利號為"ZL200410022870. 5"的發明專利所述工藝製備而得的膠囊劑生產成本約為0. 39元/粒，而經本發明製備工藝所得的膠囊劑生產成本約為O. 28元/粒，由此可見，在療效未降低且略有所提高的情況下生產成本有明顯下降，本發明製備工藝具有顯著的經濟效益。本發明對揮髮油進行專門提取，並用P-環糊精包合提取出的揮髮油，可充分保留藥物有效成份，令其損失最低，並更佳地發揮藥效。另外原散劑型每次生藥服用量為3 5g，一日1 3次，日服用生藥量的範圍為3 15g，變化範圍較大。本發明通過有效成份的精確提取，可大大地提高藥物有效成份的含量，從而達到精確地控制服藥的劑量的效果。例如本發明在添加了相應的藥用輔料製備成膠囊劑後，由於每粒膠囊均有固定裝量，根據原劑型服用生藥量變化較大的特點，確定膠囊劑每粒含生藥2g，每次服用2粒， 一 日2 3次(每日服用生藥量為8 12g)。
試驗例本發明藥效學試驗 本實驗研究了本發明膠囊劑用於治療泌尿系統感染時的抑菌抗炎作用，並與協日嘎散劑進行比較研究。結果表明本發明膠囊劑抗炎作用明顯優於散劑。
試驗材料
—、藥物 本發明膠囊劑由湖南九典製藥有限公司提供。每日服1 3次，每次2 3粒，每粒相當於生藥2g，試驗前用蒸餾水配製成所需要的濃度。 協日嘎散劑由烏蘭浩特中蒙製藥有限公司生產。每日1 3次，每次3 5g，臨
用時水煎煮提取後用蒸餾水調製成試驗所需要的濃度。
二、動物 昆明種小鼠雌雄各半，雌小鼠體重18 22g ;雄小鼠體重26 30g ;該實驗動物由
湖南醫藥工業研究所實驗動物室提供，由湖南省實驗動物管理委員會審查合格。 三、菌株 大腸桿菌，菌株均為臨床分離菌株，用普通培養基培養。
試驗方法與結果
—、抗炎作用 1、對小鼠耳廓腫脹的影響(所用膠囊劑為薑黃經水蒸汽提取揮髮油工藝製備而成)雄性小鼠60隻隨機分為6組(1)對照組(蒸餾水)。(2)阿司匹林組(0.2g/kg)。(3)協日嘎散劑組(6.0g生藥/kg)。 (4) (6)協日嘎四味湯膠囊低、中、高劑量組(1.5、3. 0、6. 0g生藥/kg)，各組均採用灌胃給藥，連續給藥7天，給藥體積為20ml/kg，末次給藥後60分鐘，每鼠右耳塗二甲苯0. lml，15分鐘後，頸椎脫臼處死，剪下雙耳，用直徑9mm打孔器在左右耳廓相同部位打孔取材，分別稱重，以左、右兩耳重量之差為腫脹度，並計算抑制率。結果見表1，本發明膠囊(3. 0， 6. 0g/kg)，具有明顯的抗炎作用。
表1對小鼠耳廓腫脹的影響(n = 10， X士SD)
組另IJ劑量(g/kg)腫脹度(mg)抑制率(%)
對照組一15. 8±4. 9
阿司匹林0.27. 9 ±3. 8***50. 3
協曰嘎散劑6.010. 8±4. 1**31. 6
本發明膠囊1. 513. 5±4.14. 6
本發明膠囊3.09. 1±4. 31*42. 4
本發明膠囊6.08. 6±5. r:45. 6 與對照組比較氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p 0. 05 (t檢驗)。
2、對大鼠足蹠腫脹的影響(所用膠囊劑為薑黃經臨界萃取提取揮髮油工藝製備而成)雄性大鼠60隻，體重150 180g，隨機分為6組。(l)對照組(蒸餾水)。(2)阿司匹林組(0. lg/kg)。 (3)協日嘎散劑組(2.8g生藥/kg)。 (4) (6)本發明膠囊低、中、高劑量組(0. 7、 1. 4、2. 8g生藥/kg)。每天給藥一次，給藥體積為20ml/kg，連續給藥7天，第7天給藥前測致炎前足蹠體積，給藥後30分鐘，以10%雞蛋清，每鼠足蹠皮下注射0. lml，用毛細管放大法測定大鼠致炎後1、2、4、6h足蹠體積。以致炎後足蹠體積與致炎前足蹠體積差值為腫脹度，比較各組之間的差異。結果見表2。大鼠給予本發明膠囊，劑量為1.4g生藥/kg，於致炎後1 4h，劑量為2. 8g生藥/kg，於致炎後1 6h，能明顯抑制大鼠足蹠腫脹的作用。 表2對大鼠足蹠腫脹的影響(n = 10， X士SD)
組另lj劑量致炎前足蹠致炎後不同時間足蹠腫脹度(ml)
(g/kg)體積(m])lh2h4h 6h
對照組一1. OO士O. 070. 72±0. 120.63±0. 10 0. 54±0. 080. 47±0. 05
阿司匹林0. 11. 00±0.060. 42±0. 10M"i=0. 39±0. 06本*求0. 34土. 07氺求津0. 22±0. 07氺承氺
協曰嘎散劑2. 81. 02±0. 030, 57±0. 10**0. 50±0. 07** 0. 41±0. 13材0. 36±0. 05*
本發明膠囊0. 71. 07±0. 040. 67 ±0. 1010. 57±0. 11: 0. 49±0. 13: 0.42±0. l(T厶
本發明膠囊1. 41. 03±0. 050. 59 ±0. 13:0. 37±0. ICC 0.32 ±0.09: 0.29±0. 04'a
本發明膠囊2. 81. 10±0. 020. 47±0. l(T二0. 38 ±0. 09= 0. 25 ±0. 08= 0. 24±0. 07^1 與對照組比較*p < 0. 05， **p < 0. 05， ***p 0. 05，△ △p < 0. 05 (t檢驗)。 二、體內抑菌作用試驗(所用膠囊劑為薑黃經臨界萃取提取揮髮油工藝製備而成) 60隻小鼠，體重18 22g，雌雄各半，隨機均分為6組，每組10隻。(1)對照組(蒸餾水);(2)陽性對照組(氨苄青黴素O. lg/kg) ;(3)協日嘎散劑組(6.0g生藥/kg) ;(4) (6)本發明膠囊低、中、高劑量組(1.5、3.0、6.0g生藥/kg);每組各取IO只，分別體內接種1 X 106個/ml菌液(大腸桿菌)0. 5ml ， lh後ig給藥，6h後再ig —次，以後每天給藥一次，連續7天，記錄小鼠死亡情況，計算藥物對小鼠的保護率。結果見表4、5。小鼠給予本發明膠囊劑量為6. 0g生藥/kg，對感染大腸桿菌的小鼠具有明顯的保護作用。
表3對大腸桿菌感染小鼠的保護作用
組 另'J齊u 量 (g/kg)動物數 (只)死亡數 (只)存活動物數 (只)保護率 (%)
對照組一1091
氨苄青黴素0. 110190
協日嘎散劑6.01055承50
本發明膠囊1. 51082120
本發明膠囊3. 01055150
本發明膠囊6. 0103/y林 Z厶70 與對照組比較氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p 0. 05 (x2 檢驗)。
結論試驗結果表明本發明膠囊具有明顯的抑菌抗炎，療效明顯優於散劑。
具體實施例方式
實施例1本發明中藥組合物膠囊劑製備 薑黃600g粉碎成粗粉，加水14倍量水蒸汽蒸餾法提取揮髮油8h，揮髮油用P _環 糊精包合，P-環糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時，包合物備 用；黃柏360g、梔子480g和蒺藜600g三味加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第 一次2小時，第二次1. 5小時。提取液過濾後合併，合併的濾液回收乙醇，濾液濃縮至相對 密度為1. 30 1. 35(60°C )的濃縮液後，65t:真空乾燥，得幹浸膏，粉碎過篩，加入經P -環 糊精包合的薑黃揮髮油混勻，加入適宜的藥用輔料製備成膠囊劑1000粒。
實施例2本發明藥物片劑製備 薑黃480g粉碎成粗粉，用超臨界萃取法提取揮髮油，萃取壓力30MPa，萃取溫度 5(TC，靜態萃取3小時，動態萃取3小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量27% (與物料之比，與 超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;揮髮油用P -環糊精包合，|3 -環 糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時，包合物備用；黃柏480g、梔 子360g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加50%乙醇9倍量提取3次，每次各1. 5小時，提取液
過濾後合併濾液，65t:真空乾燥，得幹浸膏。幹浸膏粉碎成細粉，加入經e-環糊精的薑黃
揮髮油混勻、加入適宜的藥用輔料製備成片劑1000片。
實施例3本發明藥物顆粒劑製備 薑黃720g粉碎成粗粉，加水12倍量水蒸汽蒸餾法提取揮髮油7h，揮髮油用用磷 酸氫鈣吸收備用；黃柏240g、梔子600g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加8倍量60%乙醇回 流提取2次，第一次2小時，第二次0. 5小時，提取液過濾，合併濾液，65t:真空乾燥，得幹浸 膏。幹浸膏粉碎成細粉，加入吸收了薑黃揮髮油的磷酸氫鈣混勻，加適宜輔料制粒，整粒，制 備成顆粒劑1000包。
實施例4本發明藥物膠囊劑製備 薑黃400g粉碎成粗粉，用超臨界萃取法提取揮髮油，萃取壓力32MPa，萃取溫度45t:，靜態萃取2小時，動態萃取4小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量28% (與物料之比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min揮髮油用磷酸氫鈣吸收備用；黃柏400g、梔子300g、蒺藜600g三味粉碎成粗粉，加6倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次l小時，提取液過濾，合併濾液，65t:真空乾燥，得幹浸膏。幹浸膏粉碎成細粉，加入吸收了薑黃揮髮油的磷酸氫鈣混勻，加適宜輔料制粒，整粒，製備成膠囊劑1000粒。
實施例5本發明藥物口服液製備 薑黃540g粉碎成粗粉，用超臨界萃取法提取揮髮油，萃取壓力28MPa，萃取溫度52t:，靜態萃取2. 5小時，動態萃取3. 5小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量26% (與物料之比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;揮髮油用磷酸氫鈣吸收備用；黃柏300g、梔子540g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加7倍量50%乙醇回流提取2次，第一次2小時，第二次1小時，提取液過濾，合併濾液，65t:真空乾燥，得幹浸膏。幹浸膏粉碎成細粉，加入吸收了薑黃揮髮油的磷酸氫鈣混勻，加適宜輔料製備成口服液1000ml。
權利要求
一種治療泌尿系統感染的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物按下述方法製成取以下重量份的原料薑黃8～12份、黃柏4～8份、梔子6～10份、蒺藜8～12份；A、將所取配重的薑黃粉碎成粗粉，提取揮髮油，揮髮油備用；B、將所取配重的黃柏、梔子和蒺藜三味原料藥粉碎成粗粉，乙醇提取2～3次，提取液過濾，合併濾液，乾燥，得幹浸膏；C、將B所得幹浸膏粉碎過篩，與A所得薑黃揮髮油混合均勻，並加入適宜的藥用輔料，製成常用的口服藥物。
2. 根據權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於所述製備方法的A步中提取揮髮油為用水蒸汽蒸餾法加12 15倍量水提取揮髮油7 10小時。
3. 根據權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於所述製備方法的A步中提取揮髮油為用超臨界萃取法提取揮髮油，萃取壓力28 32MPa，萃取溫度45 52。C，靜態萃取2 3小時，動態萃取3 4小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量26 28% (與物料之比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。
4. 根據權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於所述製備方法的A步中得到的薑黃揮髮油用e-環糊精包合或用磷酸氫鈣吸收。
5. 根據權利要求4所述的中藥組合物，其特徵在於所述薑黃揮髮油用e-環糊精包合時P-環糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時。
6. 根據權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於所述製備方法的B步用乙醇提取時為加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次1 3小時。
7. 根據權利要求1至6任一項所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物按下述方法製成取以下重量份的原料薑黃10份、黃柏6份、梔子8份、蒺藜10份；薑黃粉碎成粗粉，用超臨界萃取法提取揮髮油，萃取壓力30MPa，萃取溫度50°C ，靜態萃取3小時，動態萃取3小時，無水乙醇作為夾帶劑，用量27% (與物料之比，與超臨界C02流體同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;將所得揮髮油用P _環糊精包合，P-環糊精與揮髮油量為5 : l，包合溫度為75t:，包合時間為2小時，包合物備用；黃柏、梔子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小時，提取液過濾後合併濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30 1.35(60°C )的濃縮液，真空乾燥得幹浸膏，加入經e-環糊精包合的薑黃揮髮油，並加入適宜的藥用輔料，製成常用的口服藥物。
8. 根據權利要求1至6任一項所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物按下述方法製成取以下重量份的原料薑黃10份、黃柏6份、梔子8份、蒺藜10份；薑黃粉碎成粗粉，加水14倍用水蒸汽蒸餾法提取揮髮油8h，揮髮油用13 -環糊精包合，|3 -環糊精與揮髮油量為5 : 1，包合溫度為75t:，包合時間為2小時；包合物備用；黃柏、梔子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小時，第二次1. 5小時，提取液過濾後合併濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 30 1. 35(60°C )的濃縮液，65t:真空乾燥，得幹浸膏，加入經e-環糊精包合的薑黃揮髮油，並加入適宜的藥用輔料，製成常用的口服藥物。
9. 根據權利要求1至6任一項所述的中藥組合物，所述口服藥物是任何一種藥效學上所說的口服劑型。
10. 根據權利要求9所述的中藥組合物，所述口服劑型是顆粒劑、片劑或膠囊劑。
11. 根據權利要求7任一項所述的中藥組合物，所述的口服膠囊劑按下述方法製備而成稱取薑黃600g、黃柏360g、梔子480g和蒺藜600g。薑黃粉碎成粗粉，加14倍水用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，揮髮油用e-環糊精包合，P-環糊精與揮髮油量為5 : l，包合溫度為75°C ，包合時間為2小時，包合物備用，藥渣棄去；其他三味藥粉碎成粗粉，用8倍量60%乙醇回流2次，第一次2小時，第二次1. 5小時，提取液過濾後合併濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30 1.35(60°C)的濃縮液，65。C真空乾燥，得幹浸膏，加入經P -環糊精包合的薑黃揮髮油，並加入適宜的藥用輔料，製成膠囊劑1000粒。
全文摘要
本發明提供一種治療泌尿系統感染的中藥組合物的新的製備方法，尤其涉及由薑黃、梔子和蒺藜等原料藥組成的中藥組合物的新的製備方法，該方法不僅工藝簡單適於產業化生產，而且提高了藥效並大大節約了生產成本。
文檔編號A61K9/48GK101732668SQ20101002203
公開日2010年6月16日 申請日期2010年1月8日 優先權日2010年1月8日
發明者卜振軍, 朱志宏, 楊靜 申請人:朱志宏