用於將鋅遞送到鼻黏膜的方法和組合物的製作方法
2023-11-03 21:50:47 1
專利名稱：用於將鋅遞送到鼻黏膜的方法和組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於將較少有效量物質遞送到體內血液的組合物和方法。
更具體來說，本發明涉及用於將較少有效量物質遞送到鼻黏膜的方法和組合物。
一方面，本發明涉及使鋅保持為用於遞送到鼻黏膜的離子狀態的組合物。
另一方面，本發明涉及保持物質與鼻黏膜長時間直接接觸的組合物。
感冒是一種出現頻率最高的人類疾病之一，佔發病率的極多數並帶來嚴重經濟損失。鋅離子是已知的體外和體內有效的殺鼻病毒藥劑。
在一項1991年報導的體內研究中，雙盲臨床試驗證實了口服葡萄糖酸鋅/甘油錠劑的有效性。在該項試驗中使用的錠劑含有由179毫克葡萄糖酸鋅三水合物提供的23毫克鋅，這179毫克葡萄糖酸鋅三水合物在口腔中提供濃度為13.1mM的鋅離子。在該項試驗期間，將錠劑以2小時間隔給藥使得感冒平均持續時間縮短了42％，並且如果在感冒症狀開始2天內開始用錠劑進行治療的話，則感冒發生率以及嚴重程度都會顯著下降。另一項1992年報導的研究(Zarmebo J.E.，Godfrey J.C.，GodfreyN.，《藥物科學雜誌》(J Pharm Sci)1992；81128-130)證實了上述1991年研究的結果。很快這些研究結果就廣為人知了，有許多公司開始將它們自己的鋅錠劑感冒藥的改進物推入市場。
雖然鋅錠劑通常對治療感冒有益，但是該錠劑仍具有幾種缺點。首先，葡萄糖酸鋅錠劑中的大多數鋅是在口腔中釋放。然而，據信抗病毒活性的主要位點是鼻腔(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《醫學假說》(Medical Hypothesis)1996；46；295-302)。據推測，一些由錠劑在口腔中釋放的鋅離子到達鼻腔，其中鋅與病毒ICAM-1受體結合，並抑制鼻病毒與鼻黏膜細胞的結合以及抑制其感染鼻黏膜細胞。錠劑中的鋅離子或其它物質從口腔到達鼻腔所遇到的困難限制了該錠劑的有效性。此外，在充血個體中，從口腔到達鼻腔的通道可能完全被堵塞，從而使得錠劑無效。
鋅錠劑的另一個缺點是產生嚴重的副作用。在一項實驗中，20％受試者抱怨有噁心感覺，8％受試者抱怨有不良味道反應(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《醫學假說》(MedicalHypothesis)1996；46；295-302)。對於噁心，據認為是由於腸道中的過量鋅阻礙了銅吸收，妨礙身體吸收足量的銅會導致多種不適病症。過度使用鋅錠劑可導致銅缺失。
我們已經發明了用於將鋅離子(帶負電荷的鋅離子)和其它活性物質遞送到鼻上皮黏膜、同時不具有通常由錠劑所帶來的缺點的新凝膠組合物和方法。本發明組合物保持鋅離子或其它活性物質與鼻黏膜直接接觸、優選有至少15分鐘的長時間接觸，並將鋅或其它活性物質遞送到鼻黏膜和鼻黏膜血液內。
當本發明凝膠組合物是順勢治療組合物時，其包含75％-99.999％重量的至少一種載體和較少有效量活性物質。在本發明凝膠組合物中，較少有效量包括0.0000001％-5.0％重量的活性物質。
當本發明凝膠組合物是藥物組合物時，其包含75％-99.999％重量的至少一種載體和較少有效量的活性物質。在本發明凝膠組合物中，較少有效量包括0.0000001％-10.0％重量的活性物質。本領域技術人員應當理解，低濃度的活性物質可以不認為是順勢治療，但仍對身體有益。在本說明書中，相信這種「非順勢治療」濃度的活性物質可用於製備藥物組合物。
本發明凝膠組合物是順勢治療組合物、並且鋅是活性物質時，所述組合物包含0.185％-2.8％重量(約4mM-60mM)、優選0.9％-2.0％重量(約20mM-44mM)的葡萄糖酸鋅。在組合物中，每0.1％重量的葡萄糖酸鋅提供約0.014％重量濃度的鋅離子(即約2.2mM鋅離子)。本發明凝膠組合物中，需要至少4mM濃度的鋅離子，以確保在組合物和鼻黏膜界面，組合物能提供足夠高濃度的鋅離子。
本發明組合物的粘度為2500-40000釐泊、優選為5000-20000釐泊。本發明組合物的粘度很重要，這是因為粘性有助於維持鼻腔內的組合物與鼻黏膜或黏膜上的粘液接觸。當粘度低於約2500釐泊時，組合物有可能在重力作用下流出鼻腔。當粘度超過約40000釐泊時，組合物的稠度會阻礙鋅離子通過組合物擴散到鼻黏膜內。在開發本發明組合物期間，曾經考慮但是放棄了鼻用噴霧劑，這是因為包含噴霧劑的液體粘度低使得該液體在重力作用下會流出鼻腔，阻礙了噴霧劑與鼻黏膜長時間接觸。鼻用噴霧劑的有效作用通常不到5分鐘就基本上消失了。同樣，也不相信將組合物塗敷在拭子或鼻塞上是有效的，這是因為由棉花或海綿材料等構成的拭子或鼻塞會保留組合物，並且置於拭子或鼻塞表面上並與鼻黏膜直接接觸的組合物消散後，阻礙了補給的組合物遞送與鼻黏膜接觸。
如上所述，在進行本發明期間，我們放棄了鼻用噴霧劑。作為關於含鋅鼻用噴霧劑的現有技術，US568832涉及抗變態反應噴霧製劑，公開了並要求保護治療變態反應病症的方法，其中是將噴霧溶液施加在患有變態反應性病症的哺乳動物的眼睛或呼吸道上。該噴霧溶液包含無毒、抗變態反應有效量的鋅離子，其中鋅離子的濃度低於引起黏膜刺激的濃度。該噴霧溶液中的鋅離子大多數是未螯合鋅，並且在溶液中呈游離離子形式，其中該溶液中鋅離子的含量為約0.002％-0.12％(w/v)。用該噴霧溶液治療的變態反應性病症可包括枯草熱和哮喘。該噴霧溶液可選自主要水溶液和主要鹽水溶液；鋅離子含量可以為約0.04％(w/v)；以含有鋅的無機酸鹽作為溶質；可含有選自硫酸鋅和氯化鋅的溶質；可配製成約0.05-0.5ml或0.2ml的等分量；和/或可含有至少一種其它可藥用組分。所述其它可藥用組分可選自抗組胺藥、香料和活性組分；或可包含抗壞血酸鹽。US5688532還公開了並要求保護將鋅化合物對患有變態反應病症的哺乳動物給藥來治療變態反應病症的改進方法。改進基本上包括，將包含無毒、抗變態反應有效量的鋅離子的溶液噴到患有變態反應病症的哺乳動物的眼睛或呼吸道中。該溶液包含低於引起黏膜刺激的濃度的鋅離子。該噴霧溶液中的鋅離子大多數是未螯合鋅，並且在溶液中呈游離離子形式。該溶液中鋅離子的含量為約0.002％-0.12％(w/v)。
US5622724公開了並要求保護治療感冒症狀的方法，包括將包含無毒、治療症狀有效量的、基本上未螯合的鋅離子化合物溶液的噴霧溶液給藥。該溶液含有濃度為約0.004％-約0.12％(w/v)的基本上未螯合的鋅離子。將該溶液噴到需要治療的患者的鼻孔和呼吸道內。該溶液可選自水溶液和鹽水；還可包含有效量的調味劑和/或香味增強劑；鋅離子含量可以為約0.04％(w/v)；或可主要由基本上未螯合的鋅離子化合物和至少一種可藥用載體組成。基本上未螯合的鋅離子化合物可包括鋅的無機酸鹽；可包括選自硫酸鋅和氯化鋅的鹽；或可包括硫酸鋅。以大於0.2％、尤其是大於0.4％的濃度使用氯化鋅不是優選的，這是因為，正如本領域內眾所周知的，氯化鋅具有腐蝕性。本發明所用載體可包括0.05％-5.0％重量的甘油。甘油是重要並且優選的，因為它能使鋅保持離子狀態直至鋅與鼻黏膜和/或鼻黏膜上的粘液接觸。在本發明的開發期間所遇到的一個問題是，確定能將鋅維持在離子狀態的載體。
使用鋅作為活性物質的本發明凝膠組合物，優選可使鋅離子通過組合物擴散到鼻上皮黏膜或上皮黏膜上的粘液中。這有助於連續有效地提供鋅離子，因為組合物通過擴散能繼續提供鋅，而無需相鄰於鼻上皮黏膜上(上皮黏膜上的粘液上)的組合物部分溶解或消散，並再曝露於含鋅離子組合物的新鮮部分。如上所述，據信粘度超過40000釐泊的組合物會防礙鋅通過組合物擴散。本說明書所提及的粘度測試是用低剪切速度和給定轉速下測定牛頓或非牛頓材料的表觀粘度用的BrookfieldSyncho-Lectric粘度計測定的(ASTM D1824-87)。也參見ASTMD1084-88、ASTM D2196-86和其它涉及粘度測定的ASTM方案。
我們還發明了將較少有效量的金屬遞送到血液中的方法。所述金屬是活性物質。該方法包括提供粘性遞送組合物的步驟。該遞送組合物包含90％-99.995％重量的至少一種載體，和小於1.5％重量的金屬。該組合物的粘度為2500-40000釐泊。該方法還包括將該遞送組合物塗於鼻腔內，與鼻黏膜直接接觸、並保持該遞送組合物與鼻黏膜接觸至少10分鐘的步驟。
在本發明另一實施方案中，我們提供了將較少有效量的活性物質遞送到血液內的改進方法。該方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一種載體、和較少有效量的活性物質的粘性遞送組合物的步驟。該組合物的粘度為2500-40000釐泊。該方法還包括將該遞送組合物塗於鼻腔內的步驟。鼻腔包括粘液、纖毛和鼻黏膜。該遞送組合物塗抹方式要使第一部分組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸。該方法還包括使第一部分遞送組合物與鼻黏膜接觸至少10分鐘的步驟。
在本發明另一實施方案中，我們提供了將較少有效量活性物質遞送到血液內、並通過增強活性物質滲透身體的能力，來縮短活性物質遞送到血液內所需時間的改進方法。該改進方法包括提供至少一種載體的措施；提供至少一種活性物質的措施；和提供至少一種滲透促進劑來促進活性物質滲透鼻腔內鼻黏膜的措施。鼻腔還包括粘液和纖毛。該改進方法還包括將載體、活性物質、和滲透促進劑混合，製備包含75％-99.999％重量的所述載體、較少有效量活性物質和較少有效量滲透促進劑的粘性遞送組合物的措施。該組合物的粘度為2500-40000釐泊。該方法還包括下述措施即將該遞送組合物以下述方式給藥，即第一部分組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸；並使第一部分遞送組合物與鼻黏膜接觸至少10分鐘。
在另一本發明實施方案中，我們提供了將較少有效量活性物質遞送到血液內、並通過增加活性物質與身體接觸的表面積來縮短活性物質穿過鼻黏膜進入血液內所需時間的改進方法。該改進方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一種載體、和較少有效量的活性物質的粘性遞送組合物的步驟。該組合物的粘度為2500-40000釐泊。該方法還包括將該遞送組合物塗於鼻腔內的步驟。鼻腔包括粘液、纖毛和鼻黏膜。將該遞送組合物以下述方式給藥，即第一份組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二份組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三份組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸。該改進方法還包括增強鼻腔內纖毛的活動性的措施。
在本發明另一實施方案中，我們提供了控制較少有效量活性物質被遞送到血液內的速度的改進方法。該改進方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一種載體、和較少有效量的活性物質的粘性遞送組合物的措施。該組合物的粘度為2500-40000釐泊。該方法還包括下述步驟在選定溫度和選定壓力下確定活性物質通過載體擴散的載體擴散速度；在選定溫度和壓力下確定當該遞送組合物與鼻黏膜接觸時活性物質透過鼻黏膜的膜擴散速度；選擇至少一對包括載體擴散速度和膜擴散速度的擴散速度對；將一定組分加入該粘性遞送組合物中，製備出其中擴散速度對之一的擴散速度被改變的改良粘性遞送組合物。
下述實施例描述了本發明優選的實施方案，這只是為了舉例說明，而不是對本發明範圍的限制。在這些實施例中，除非另外指出，否則所有比例都按重量計。
實施例1通過將純化水、甘油、聚羧乙烯(carbopol)、和葡萄糖酸鋅混合在一起，製得1升凝膠組合物。該凝膠組合物含有組分重量百分含量純化水 97.0甘油U.S.P. 2.0聚羧乙烯940nf 0.5葡萄糖酸鋅(鋅離子源)1.5(濃度為33.3mM)**葡萄糖酸鋅的分子量約為450g/摩爾，乘以0.0333摩爾葡萄糖酸鋅/升，給出約15克/升凝膠組合物的重量含量。
在本發明凝膠組合物中，葡萄糖酸鋅的含量優選為0.185％-2.8％(按重量計)(約4mM-60mM)，優選為0.9％-2.0％(按重量計)(約20mM-44mM)。載體在本發明凝膠組合物中可按需改變，但組合物優選包含90.0％-99.0％純水、0.05％-5.0％重量的甘油(也起使鋅離子保持其離子狀態作用的增稠劑)、和0.000001％-5.0％重量、優選0.1％-3.0％重量的碳水化合物或其它增稠劑。碳水化合物類增稠劑是優選的。其它可使用的增稠劑包括角叉菜膠、糖、瓜爾膠、和甲基纖維素。載體中的甘油產生能容許鋅離子從其中迅速擴散的基質。甘油也是優選的，這是因為甘油能攜帶鋅離子溶入並滲透粘液和鼻上皮黏膜。
實施例2將250微升實施例1含鋅凝膠置於一名健康的39歲男性白種人患者的一個鼻通道內。然後將250微升實施例1含鋅凝膠置於該患者的另一個鼻通道內。因此，總共有500微升實施例1凝膠塗到患者鼻子內。第一部分凝膠與至少一部分鼻上皮黏膜接觸。第二部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分粘液接觸。第三部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分纖毛接觸。該凝膠保持與至少一部分鼻上皮黏膜、纖毛和黏膜上的粘液接觸。4小時後，該含鋅凝膠已完全消散。
實施例3重複實施例2，只是受試者是一名已經出現一天輕微感冒症狀的24歲美國非洲裔患者。該凝膠保持至少與一部分鼻上皮黏膜或黏膜上的粘液層接觸。24小時後，該含鋅凝膠已完全消散，並且該患者注意到其感冒症狀的嚴重程度有顯著減輕。
實施例4重複實施例3，只是該含鋅凝膠不對這名24歲美國非洲裔患者給藥，也不進行任何其它治療。24小時後，他沒有覺察到其感冒症狀的嚴重程度有任何減輕。
實施例5重複實施例3和4，只是治療的受試者是一名已經出現一天輕微感冒症狀的15歲日本女孩。獲得了類似結果。
實施例6重複實施例3和4，只是治療的受試者是一名已經出現兩天感冒症狀的50歲白人男子。獲得了類似結果。
實施例7重複實施例2，只是在正要塗該含鋅凝膠之前測定鼻黏膜中的鋅濃度，並在該凝膠塗到該受試者鼻通道內10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、和4小時後，測定鼻粘液中鋅的濃度。所得結果如下測定時間 鋅濃度(重量比)剛好在該含鋅凝膠給藥之前 0.003％該含鋅凝膠給藥10分鐘後0.008％該含鋅凝膠給藥半小時後0.01％該含鋅凝膠給藥1小時後 0.01％該含鋅凝膠給藥2小時後 0.011％該含鋅凝膠給藥3小時後 0.012％該含鋅凝膠給藥4小時後 0.012％實施例8重複實施例1-6，只是組合物中鋅離子濃度為20mM，以替代原來的33.3mM。獲得了類似結果。
實施例9重複實施例1-6，只是組合物中鋅離子濃度為44mM，以替代原來的33.3mM。獲得了類似結果。
實施例10重複實施例1-6，只是組合物中鋅離子濃度為10mM，以替代原來的33.3mM。獲得了類似結果。
實施例11
重複實施例1，只是含鋅凝膠組合物是用1.5％重量的NATROSOL(TM)(羥乙基纖維素)來代替聚羧乙烯、並且用96％重量的純水來代替97％重量的純水製得的。甘油和葡萄糖酸鋅在凝膠組合物中的重量百分比都不變。
實施例12重複實施例2-7，只是使用實施例11的含鋅凝膠組合物替代實施例1含鋅凝膠組合物。獲得了類似結果。
實施例13重複實施例8-10，只是使用實施例11的含鋅凝膠組合物替代實施例1含鋅凝膠組合物，並且將實施例11含鋅凝膠組合物中鋅離子的濃度按照實施例8-10所分別具體指出的濃度變化。獲得了類似結果。
實施例11中使用的NATROSOL得自Hercules Coporation of 133North Market Street，Wilimington，Delaware 19894。羥乙基纖維素可得自其它銷售商。
本發明的一個目的是，將順勢治療濃度的金屬、化學成分或其它活性物質經由鼻黏膜遞送到血液內。這通常需要遞送具體選定的滴定濃度(即較少有效量)的物質。如果將活性物質或組分以太高的濃度遞送到血流內，可能會在體內產生不利的副作用。據信，依據本發明將較少有效量活性物質經由鼻黏膜遞送到血流內是非常有利的，這是因為能迅速地將選擇計量較少有效量的金屬、化學成分、組合物、或其它活性物質遞送到血流內。據信，口服遞送順勢治療滴定量的化學成分或組分一般是不實際的，這是因為化學成分在口腔中會降解。如上所述，本說明書所述的本發明凝膠組合物中順勢治療濃度的活性物質，是指凝膠組合物中包含濃度0.0000001％-5.0％活性物質較少有效量。
如本說明書中所採用的意義，如果金屬、化學成分、或其它組分或化學組合物能產生對機體有益的生理作用，則認為這些金屬、化學成分等是活性物質。如果活性物質進入患者體內，則產生對機體有益的生理作用，活性物質對機體的骨骼系統、消化系統、呼吸系統、循環系統、生殖系統、泌尿系統、內分泌系統、皮膚或神經系統產生有益作用。活性物質產生有益生理作用的一個途徑是幫助機體對抗疾病，另一途徑是幫助機體痊癒，還有一個途徑是改善機體內系統的功能。本領域技術人員將意識到，活性物質可列出很多化學組分，包括(但不限於)維生素、礦物質、胰島素和其它多肽、尼古丁、基因、改變基因或促進基因形成或使基因失活的物質、和藥物以及順勢治療物質。
如在本說明書中所採用的意義，載體包括在本發明鼻用凝膠組合物中除了活性物質以外的所有組分。因此，載體包括本發明凝膠組合物的流體組分(即水、油、醇等)，包括該鼻用凝膠中的所有增稠劑(即甘油、角叉菜膠、糖、瓜爾膠、甲基纖維素等)，包括滲透促進劑(即脂質體、脫乙醯殼多糖、環糊精等)，以及包括所有除了活性物質以外的其它組分。
如在本說明書中所採用的意義，滲透促進劑的功能是促進活性物質穿過鼻黏膜，保護活性物質在穿過鼻黏膜時免受損害或改變，和/或在活性物質穿過鼻黏膜後能攜帶活性物質到達體內所需靶位點。膜滲透促進劑的實例包括脂質體、脫乙醯殼多糖、和環糊精。脂質體可將藥物或其它活性物質包封起來，並且可在脂質體穿過鼻上皮黏膜時保護藥物免受損害或改變。脂質體還可通過進入、穿越、和鑽出包含一部分鼻黏膜的細胞來促進鼻上皮黏膜透過。還可將脂質體構建成不能被肝臟「識別」並被肝臟降解的「隱身」脂質體。例如，在脂質體中加入低濃度的聚乙二醇，可將脂質體轉化成不能被肝臟「識別」和降解的「隱身」脂質體。還可將脂質體靶向遞送到體內特異位點。例如，可從心臟組織取出抗原並用來製備抗體。將該抗體置於攜帶活性物質的脂質體中。當脂質體穿過鼻黏膜並進入體內時，抗體將與脂質體以及脂質體所攜帶的活性物質一起找出心臟上的抗原(相當於用來製備該抗體的抗原)。通過改變脂質體或鼻黏膜的自然特徵以促進活性物質穿過鼻黏膜，蛋白酶抑制劑可能起到滲透促進劑作用。滲透促進劑在本發明鼻用凝膠中的濃度為0.000001％-5.0％。
如在本說明書中所採用的意義，基質包括液體(即水、油、醇等)和增稠劑(角叉菜膠、糖、瓜爾膠等)。
鋅在鼻腔中起消充血劑作用，促進粘液排出並抑制新的粘液產生。薄荷醇也是消充血劑，並且可將其以0.000001％-0.10％(按重量計)的濃度加到本發明組合物中。薄荷醇是支氣管擴張劑，能打開肺的空氣通道並有助於排出粘液。
當把本發明含鋅凝膠塗到鼻腔中時，鋅離子就從凝膠基質擴散到鼻腔中的粘液或黏膜中。據信，鋅在粘液或黏膜中的濃縮產生了抑制鼻上皮黏膜病毒感染的屏障。當鋅離子被從凝膠中吸收到黏膜和其它鼻上皮細胞中時，凝膠基質使新的鋅離子擴散到鼻黏膜內。該凝膠基質具有能促進鋅通過凝膠基質擴散的膠束晶胞特徵。
在本發明含鋅凝膠中，鋅離子的順勢治療濃度為4mM-60mM，優選為20mM-44mM。除非本發明凝膠組合物中含有抗氧化劑或其它組分，以保護鼻上皮黏膜免受異常高濃度鋅的不利作用，否則超過44mM的鋅濃度是不優選的。抗氧化劑的實例包括抗壞血酸和SOD。抗氧化劑在本發明凝膠組合物中的濃度為0.000001％-5.0％。
載體中的液體組分可以是水、油、和/或醇。液體組分可以是0％-100％的水、0％-100％的油、或0％-100％的醇。油的實例有多不飽和油、單飽和油例如ω3和ω6、以及DHA。醇的實例有乙醇。
當活性物質是脂溶性的時，可能需要單獨使用或與水和/或醇一起使用油。脂溶性活性物質的實例有維生素A。脂溶性活性物質在本發明鼻用凝膠組合物中的濃度一般為0.000001％-4％(按重量計)。
本發明鼻用凝膠組合物可含有乳化劑，尤其當載體包括水和油時更是如此。甘油是乳化劑的一個實例，因為它有助於將水和油結合在一起，並有助於通過潤溼黏膜來保護黏膜。乳化劑在本發明鼻用凝膠組合物中的濃度優選為0.000001％-5.0％。
蛋白、多肽、核酸、和胺基酸是本發明鼻用凝膠組合物的活性物質的其它實例。多肽不是蛋白質，而是通過將蛋白部分水解或通過合成獲得的聚醯胺。多肽通過水解能生成胺基酸，但是多肽的分子量比蛋白質低。鼻黏膜通常不易接受蛋白，並有阻止蛋白和多肽、甚至最小的多肽進入並穿越鼻黏膜的趨勢。鼻黏膜還有阻止胺基酸經過的趨勢，然而，在有些情況下，鼻黏膜不阻止胺基酸經過，這是因為在鼻黏膜中有運輸某些胺基酸的載體。酶通常是多肽。激素例如胰島素、生長激素、和分泌素是多肽。胰島素是多肽。
類蛋白酶抑制劑可起滲透促進劑作用，這是因為它們能促進活性物質穿過鼻黏膜。
為了增加本發明鼻用凝膠組合物中載體的粘度，如果需要的話，可使用羥基纖維素或其它增稠劑或組分來形成膠體溶液(即懸浮液)。增稠劑在組合物中的濃度優選為0.000001％-5.0％(按重量計)。
滲透促進劑可通過擴張或鬆弛鼻黏膜細胞間的緊密接合處來促進活性物質、脂質體、或另一滲透促進劑穿過鼻黏膜。作為非限制性實例，EDTA可螯合鈣離子。通過將鈣從細胞接合處取出，EDTA可鬆弛細胞接合處以促進活性物質、脂質體等穿過接合處。液體滲透促進劑包括水中的抗壞血酸、甘油與水的混合物、脫乙醯殼多糖與水的混合物、和溶血卵磷脂與油的混合物。滲透促進劑在本發明鼻用凝膠中的濃度為0.00001％-5.0％。
可用在本發明凝膠中的其它抗氧化劑包括綠茶兒茶素、表棓酸(epigallate)、和硒。抗氧化劑在本發明凝膠組合物中的濃度優選為0.000001％-5.0％。
在本發明實施過程中，改變活性物質透過載體、鼻上皮黏膜、或鼻子中的粘液的擴散速度很重要。
為了提高活性物質穿過鼻黏膜的速度，可增加滲透促進劑，例如維生素C或脂質體的濃度。鼻用凝膠可含有濃度為0.000001％-5.0％(按重量計)的凝膠滲透促進劑，如維生素C或脂質體。使本發明鼻用凝膠的粘性降低是提高活性物質穿過鼻黏膜的擴散速度的另一途徑。當凝膠的粘性較低時，活性物質或攜帶活性物質的滲透促進劑可更自由地穿過鼻黏膜。
同樣，活性物質透過本發明鼻用凝膠本身的擴散速度可通過下述途徑來提高降低本發明鼻用凝膠的粘性，或使用能促進活性物質通過鼻用凝膠擴散的脂質體或其它化學組分(藉助攜帶活性物質或藉助與鼻用凝膠相互作用來促進活性物質經過鼻用凝膠的穿過和擴散)。當活性物質在凝膠中的集中較不接近或不在凝膠-鼻黏膜接觸面上時，活性物質通過鼻用凝膠本身的擴散速度很重要。當凝膠中活性物質在接近凝膠-鼻黏膜界面處或在該界面處的濃度變小時，需要活性物質能迅速地通過凝膠擴散以補充所述界面處的活性物質濃度。當活性物質被從凝膠吸收到鼻黏膜時，活性物質在凝膠-鼻黏膜界面上或接近該界面上的濃度就降低了。本發明鼻用凝膠可含有濃度為0.000001％-5.0％(按重量計)的脂質體或其它化學組分。
活性物質通過鼻腔中粘液的擴散速度可通過下述途徑來提高在本發明凝膠組合物中使用能促進鼻中粘液散開和乾燥的類似於鋅或鹽的物質，或在本發明凝膠組合物中使用能促進活性物質穿過粘液的組分。粘液是蛋白質，並且具有與鼻上皮黏膜不同的特性。本發明凝膠組合物可含有濃度為0.000001％-5.0％(按重量計)的類似於鋅或鹽的物質。
促進活性物質擴散到鼻黏膜內的另一方法是將本發明鼻用凝膠在更大表面積的鼻黏膜上展開。該改進法的其中一種途徑是增強纖毛的活動使之在鼻子中可以攪動或攜載粘液或外來物質朝著咽喉後部運送。本發明鼻用凝膠可含有濃度為0.00001％-5.0％(按重量計)的化學組分，如溶菌酶以增強纖毛的活動性，並因此增強鼻用凝膠在塗到患者鼻子中之後向後方經鼻通道運送到患者咽喉後部的速度。增強纖毛的活動性可提高鼻用凝膠塗抹在鼻通道中較大表面積的速度。如在本說明書中所採用的意義，鼻通道是指鼻子內從距各鼻孔開孔約0.25-0.5英寸處開始並延伸到患者咽喉後部。鼻通道包括患者鼻子的各鼻孔部分。
可通過升華作用促進本發明凝膠中的活性物質在肺或鼻黏膜中的吸收。例如，在將本發明凝膠給到患者鼻中之前，可將樟腦或碘與本發明凝膠混合在一起。升華活性物質的濃度可按需而定，但是通常為0.00001％-5.0％(按重量計)。
在本發明鼻用凝膠中，將活性物質，例如鋅保持在離子狀態有時是重要的。提高活性物質保持其離子狀態的可能性的一種方法是提高本發明鼻用凝膠的粘度。提高活性物質保持其離子狀態的可能性的另一種方法是，使用活性物質在離子狀態時不與該活性物質結合的增稠。例如，聚羧乙烯要與鋅結合，因此當本發明凝膠組合物需要將鋅保持在其離子狀態時，聚羧乙烯不是優選的增稠劑。大多數增稠劑不與鋅離子結合。抗壞血酸也與鋅結合，因此，通常不將抗壞血酸與含有鋅離子作為活性物質的凝膠組合物一起使用。而甘油有助於將鋅和其它組分保持在其離子狀態。
當本發明鼻用凝膠含有鋅離子並用於治療鼻病毒時，在患者鼻子的兩個鼻孔中都使用凝膠是很重要的。在其它情況下，例如將維生素遞送到患者血流中時，不需要在兩個鼻孔中都施用凝膠。僅使用一個鼻孔可能就足夠了。
當置於患者鼻孔中時會增稠的凝膠組合物可能是受歡迎的。能使鼻用凝膠粘度在施加到患者鼻中時提高的一個途徑是，使用對溫度敏感、且隨患者鼻中溫度增加而增稠的組分。另一個途徑是，在將鼻用凝膠施加到患者鼻子之前，將兩種或兩種以上組分即刻混合。這兩種組分產生的粘度大於每一種組分單獨的組合物。
可將本發明鼻用凝膠包封在置於鼻中可溶解的膠囊或其它容器中。當容器溶解時，凝膠就與鼻黏膜接觸。膠囊可由明膠、軟柔性紙狀水溶性材料、或當置於鼻腔中時能溶解或崩解或降解的所有其它所需材料製成。
實施例14通過將純水、甘油、聚羧乙烯、脂質體和胰島素混合在一起製得1升凝膠組合物。該凝膠含有組分重量百分含量純水 96.5甘油U.S.P. 2.0聚羧乙烯940nf 0.5胰島素 0.5脂質體(胰島素載體) 0.5實施例15將200微升實施例14凝膠置於一名健康的39歲男性白種人患者的一個鼻通道內。然後將200微升實施例1含鋅凝膠置於該患者的另一個鼻通道內。因此，總共有400微升凝膠被塗到患者鼻子內。第一部分凝膠與至少一部分鼻上皮黏膜接觸。第二部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分粘液接觸。第三部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分纖毛接觸。該凝膠保持與至少一部分鼻上皮黏膜、纖毛和黏膜上的粘液接觸。4小時後，該含鋅凝膠已完全消散。
實施例16通過將純水、油、甘油、聚羧乙烯、脂質體和維生素A混合在一起製得1升凝膠組合物。該凝膠含有組分 重量百分含量純水 86.5ω6(單飽和油) 10.0甘油U.S.P. 2.0聚羧乙烯940nf 0.5維生素A0.5脂質體(維生素A載體)0.5實施例17
將300微升實施例16凝膠置於一名健康的28歲中國女性患者的一個鼻通道內。因此，總共有300微升凝膠被給到該患者鼻子內。第一部分凝膠與至少一部分鼻上皮黏膜接觸。第二部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分粘液接觸。第三部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分纖毛接觸。該凝膠保持與至少一部分鼻上皮黏膜、纖毛和黏膜上的粘液接觸。4小時後，該含鋅凝膠已完全消散。
實施例18通過將純水、醇、甘油、聚羧乙烯、和尼古丁混合在一起製得1升凝膠組合物。該凝膠含有組分 重量百分含量純水 87.25醇 10.0甘油U.S.P. 2.0聚羧乙烯940nf0.5尼古丁 0.25實施例19將150微升實施例18凝膠置於一名健康的50歲女性美國非洲裔患者的一個鼻通道內。因此，總共有150微升凝膠被塗到該患者鼻子內。第一部分凝膠與至少一部分鼻上皮黏膜接觸。第二部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分粘液接觸。第三部分凝膠與該患者鼻子中的至少一部分纖毛接觸。該凝膠保持與至少一部分鼻上皮黏膜、纖毛和黏膜上的粘液接觸。3小時後，該含鋅凝膠已完全消散。
實施例20將純水、甘油、聚羧乙烯、、葡萄糖酸鋅、和SOD混合在一起製得1升凝膠組合物。該凝膠組合物含有組分 重量百分含量純水94.75甘油U.S.P. 2.0聚羧乙烯940nf 0.5葡萄糖酸鋅(鋅離子源)2.25(濃度為50mM)*AOD(抗氧化劑) 0.5*葡萄糖酸鋅的分子量約為450g/摩爾，乘以0.05摩爾葡萄糖酸鋅/升，給出約22.5克/升凝膠組合物的重量含量。
SOD抗氧化劑的作用是保護鼻上皮黏膜免受該鼻用凝膠中高濃度鋅離子的損害。
實施例21用實施例20凝膠組合物代替實施例1凝膠組合物重複實施例2-7。獲得了類似結果。
實施例22重複實施例7，但是患者有一層覆蓋在鼻黏膜上的厚約十六分之一英寸的粘液。獲得了類似結果。
實施例23重複實施例22，但是實施例1凝膠組合物還含有1.0％重量的NaCl，並且用96％重量的純水來代替97％重量的純水。實施例1中的甘油、聚羧乙烯和葡萄糖酸鋅在凝膠組合物中的重量百分比都不變。該凝膠組合物中加入鹽是為了促進鋅通過粘液層的擴散。
實施例23所得結果類似於實施例22所得結果，只是在實施例23中，鼻粘液中的鋅濃度增加的更快，這是因為鹽促進了粘液層的乾燥和消散。
實施例24重複實施例7，只是將實施例1組合物置於鼻通道內，並在給藥10分鐘、半小時等後測定該含鋅凝膠被鼻腔中纖毛運送到鼻腔內的距離，而不是測一定給以該含鋅凝膠之前、和該凝膠給到該受試者鼻通道內10分鐘、半小時等之後鼻粘液中鋅的濃度。
實施例25重複實施例24，但是實施例1凝膠組合物還含有0.5％重量的溶菌酶，並且用96.5％重量的純水來代替97％重量的純水。實施例1中的甘油、聚羧乙烯和葡萄糖酸鋅在凝膠組合物中的重量百分比都不變。該凝膠組合物中含有的溶菌酶增強了鼻中纖毛的活動性，結果是，提高了纖毛將含鋅凝膠從鼻子內向後經鼻腔運送到患者咽喉後部的速度。實施例25所得結果與實施例24所得結果相似，只是在實施例25中，纖毛將含鋅凝膠朝著患者咽喉後部更快地運送。
實施例26針對鋅在凝膠-表面界面以選定速度從凝膠中移出的表面放置實施例1凝膠組合物。測定鋅從選定位點(距界面有選定距離的點)擴散到界面的速度。
實施例27重複實施例26，只是將聚羧乙烯的濃度降至0.25％(按重量計)，並相應地將純水濃度增至97.25％。甘油和葡萄糖酸鋅的濃度保持不變。獲得了類似結果，只是在實施例27中鋅離子的擴散速度大於在實施例26中的擴散速度，這是因為該凝膠組合物的粘性降低所致。
實施例28重複實施例25，只是在第10、20和30分鐘測定鼻黏膜中胰島素濃度。
實施例29重複實施例28，只是將脂質體從實施例14組合物中除去，並且純水的濃度相應地增至97％(按重量計)。脂質體是用來增強胰島素滲透鼻上皮黏膜能力的滲透促進劑。實施例14凝膠組合物中的甘油、聚羧乙烯、和胰島素的濃度保持不變。實施例29所得結果與實施例28所得結果不同，因為實施例29中，鼻粘液中胰島素的濃度增加的更慢，這是由於凝膠組合物中不再含有滲透促進劑-脂質體所致。
現已用使本領域技術人員能理解和實施本發明的方式描述了本發明，並確定了本發明優選的實施方案。
權利要求
1．將較少有效量活性物質遞送到血液內的方法，其中包括下述步驟(a)提供含有下述組分的粘性遞送組合物(ⅰ)75％-99.999％重量的至少一種載體，和(ⅱ)較少有效量的活性物質，所述組合物的粘度為2500-40000釐泊；(b)將所述遞送組合物塗抹到鼻腔內，所述鼻腔包括粘液、纖毛和鼻黏膜，所述遞送組合物塗抹方式要使第一部分組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸；(c)使所述第一部分遞送組合物與鼻黏膜接觸持續至少10分鐘。
2．將較少有效量活性物質遞送到血液內、並通過增強活性物質滲透身體的能力來縮短活性物質遞送到血液內所需時間的方法，其中包括下述步驟(a)提供至少一種含較少有效量的至少一種滲透促進劑的載體，以促進活性物質在鼻腔中透過鼻黏膜，所述鼻腔包括粘液和纖毛；(b)提供至少一種活性物質；(c)將載體和活性物質相結合，製成含有下述組分的粘性遞送組合物(ⅰ)75％-99.999％重量的載體，和(ⅱ)較少有效量的活性物質，所述組合物的粘度為2500-40000釐泊；(d)將所述遞送組合物塗抹到鼻腔內，要使第一部分組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸；(e)使所述第一部分遞送組合物與鼻黏膜接觸持續至少10分鐘。
3．將較少有效量活性物質遞送到血液內、並通過增加活性物質與身體接觸的表面積來縮短活性物質穿過膜進入血液內所需時間的方法，其中包括下述步驟(a)提供含有下述組分的粘性遞送組合物(ⅰ)75％-99.999％重量的至少一種載體，和(ⅱ)較少有效量的活性物質，所述組合物的粘度為2500-40000釐泊；(b)將所述遞送組合物塗抹到鼻腔內，(ⅰ)所述鼻腔包括鼻黏膜、纖毛和粘液，(ⅱ)使第一部分組合物至少與鼻黏膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸；(c)增強鼻腔內纖毛的活動性。
4．控制較少有效量活性物質遞送到血液內的速度的方法，其中包括下述步驟(a)提供含有下述組分的粘性遞送組合物(ⅰ)75％-99.999％重量的至少一種載體，和(ⅱ)較少有效量的活性物質，所述組合物的粘度為2500-40000釐泊；(b)在選定溫度和選定壓力下確定活性物質通過載體擴散的載體擴散速度；(c)在選定溫度和壓力下確定該遞送組合物與鼻黏膜接觸時活性物質透過鼻黏膜擴散的膜擴散速度；(d)選擇至少一對擴散速度對，包括(ⅰ)所述載體擴散速度，和(ⅱ)所述膜擴散速度；(e)加入一定組分到所述粘性遞送組合物中，以製備出改性的粘性遞送組合物，其中所述擴散速度對之一的擴散速度被改變。
全文摘要
本發明涉及用於將較少有效量活性物質通過鼻黏膜遞送到體內的粘性凝膠。
文檔編號A61K31/315GK1287486SQ99801986
公開日2001年3月14日 申請日期1999年9月1日 優先權日1998年9月1日
發明者查爾斯·亨斯利, 羅伯特·斯蒂文·戴維森 申請人:查爾斯·亨斯利, 羅伯特·斯蒂文·戴維森