3－(1h－咪唑－4－基甲基)－二氫化茚－5－醇在製備用於脊柱內、鞘內或硬膜外給藥的...的製作方法
2023-12-09 01:13:36 6
專利名稱：3－(1h－咪唑－4－基甲基)－二氫化茚－5－醇在製備用於脊柱內、鞘內或硬膜外給藥的 ...的製作方法
背景技術：
本發明涉及施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽的新方法。相應地，本發明涉及一種脊柱內(intraspinal)給藥達到鎮痛目的的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽。所述脊柱內給藥包括硬膜外、鞘內和脊柱內(intrarrhachidian)給藥。因此，本發明涉及一種在哺乳動物中獲得鎮痛作用的方法，該方法通過脊柱內施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽而實施。特別是，本發明涉及一種脊柱內給藥、獲得鎮痛而無鎮靜作用的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽。此外，本發明涉及一種通過脊柱內給藥、利用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽作為鎮痛的附加藥物的方法。本發明還涉及一種通過脊柱內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽來治療哺乳動物的方法。此外，本發明涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在製備脊柱內施用的藥物中的應用。
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇具有下式 3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇在WO97/12874中被描述為是一種α2-受體激動劑，適用於高血壓、青光眼、偏頭痛、腹瀉、局部缺血、對化學物質的成癮性、焦慮(尤其是術前焦慮)和不同的神經病學、肌骨胳、精神病學和認識力病症的治療；並且是鎮靜劑和鎮痛劑，鼻內減充血劑；而且可作為鎮痛的附加藥物。在WO97/12874中探討了該化合物的腸內、局部和非腸道途徑給藥和製備方法。
阿片類，尤其是嗎啡通常用於脊柱內和硬膜外給藥，以產生鎮痛作用。然而，根據Eisenach J.E.(《藥物的實驗、推測和研究》(Exp.Opin.Invest.Drug)3(10),1994,1005-1010)所述主要的限制脊柱內使用嗎啡的因素是在注射後6-12小時內存在0.1至0.2％嚴重呼吸窘迫的發生率。
經鞘內或硬膜外給藥α2-受體激動劑可獲得鎮痛作用。同時，唯一一種被FDA批准通過硬膜外給藥可獲得鎮痛作用的α2-受體激動劑是可樂定(DURACLON)。根據Laitin S.Wallac M.(「鎮痛用α2-受體激動劑」，《新藥》(Emerging Durgs)1996,18章，377-399,Ashley出版有限公司)所述，當硬膜外給藥時，可樂定的脂溶性導致明顯的全身性吸收。這會引起嚴重的全身副作用，例如鎮靜和低血壓。據建議，適宜採用具有低脂溶性的藥物。另外，Eisenach J.c.在《藥物的實驗、推測和研究》3(10),1994,1005-1010中認為，可注射的α2-受體激動劑藥物的開發在邏輯上應集中在低脂溶性的化合物。增高脂溶性與更加快速和廣泛吸收進入血管中並且在體內再分配有關，α2-受體激動劑將導致更大可能或嚴重的鎮靜和血液動力學副作用。
此外，Staats P.S.Mitchell V.D.(《麻醉學進展》(Progr.Anesthesiol.)11(19),1997,367-382)報導說，雖然已經證明可樂定是強效鎮痛劑，臨床鞘內應用可樂定受到副作用的限制，主要是低血壓和心動過緩。
應注意，在哺乳動物中獲得鎮痛作用的方法包括所有需治療的疼痛可能性情況，例如術中疼痛；術後疼痛；產科疼痛；慢性疼痛，如與癌症有關的疼痛和神經病疼痛；和痙攣性截癱。而且，應注意脊柱內給藥包括硬膜外、鞘內(即在脊髓蛛網膜下或硬膜下腔)和脊柱內給藥。
本發明的一個目的還在於，提供一種以足以產生治療作用的時間通過脊柱內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽來治療哺乳動物的方法。
本發明的另一個方面提供一種脊柱內應用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽作為鎮痛附加藥物的方法。
本發明的再一個方面還涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在製備脊柱內給藥的藥物中的應用。
在另一方面中，本發明涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在向哺乳動物脊柱內給藥獲得鎮痛作用中的應用。
本發明的其他目的和優越性一部分將在本說明書的下文中給出，而另一部分根據本說明書是顯而易見的，或可以通過實施本發明來獲知。通過所附權利要求書特別指出的要素和其組合應能夠實現和達到本發明的目的和優越性。
應理解，上述概括性描述和下文的具體描述僅僅是舉例和解釋，而不對本發明構成限定。
圖2表示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇(化合物A)和可樂定(化合物B)對運動原活性的影響。
發明詳述本申請人驚奇地發現，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在向哺乳動物脊柱內給藥時可有效獲得鎮痛作用。特別是，發現3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽可向哺乳動物脊柱內給藥獲得選擇性鎮痛。
在哺乳動物中獲得鎮痛作用的方法包括所有需治療的疼痛的可能情況，例如術中疼痛；術後疼痛；產科疼痛；慢性疼痛，如與癌症有關的疼痛和神經病疼痛；和痙攣性截癱。
本申請人驚奇地發現，儘管在生理pH下3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇的脂溶性顯著高於可樂定，但該藥物似乎在脊柱內施用後只具有意外地有限的能力來穿透血腦屏障或進入外周。因為與可樂定對比具有較高的分配係數即logD值，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇在脊柱內給藥時應如同可樂定般引起全身性副作用。相反地，本申請人發現，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇在向哺乳動物脊柱內給藥時是比可樂定更安全和更加有效的藥物。所以譬如，以鎮痛劑量脊柱內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇時，不會在小鼠中引起如同可樂定所致的鎮靜作用(參見實施例2，表2)。此外，對於已知α2-受體激動劑的其他常見副作用，本申請人發現，譬如3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體在以非常高於鎮痛所需的劑量鞘內給藥時可引起運動原協調的損傷、低血壓和胃腸道運動性的抑制。當與採用可樂定的相應實驗所得結果作比較時確實出乎意料。
本申請人還發現，脊柱內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、或其對映異構體比經其他途徑給藥更有選擇地鎮痛作用。所以，當為獲得鎮靜作用作皮下或鞘內給藥時，需要大致相同量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇，而當脊柱內給藥時需要至少小於142倍的量就可獲得鎮痛作用(參見實施例3，表3)。
當脊柱內給藥時，由於3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽具有如此的選擇性鎮痛作用，所以它們是非常有效的鎮痛附加藥物。鎮痛是一種因藥物抑制神經機能導致的感覺喪失，其中失去了感覺疼痛和/或其他功能的能力。另一方面，在鎮痛中，疼痛刺激被緩和，儘管仍然能感覺到，但它們不再疼痛。當藥物被用作鎮痛的附加藥物時，需要很小的鎮痛作用，並且應避免可能的給藥問題。3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽可以給藥至脊柱腔內，例如，通過注射或連續輸注。脊柱內或硬膜外給予哺乳動物的藥物的精確量取決於多種所屬領域普通技術人員已知的因素，例如哺乳動物的種類、患者的全身狀況、被治療的病症、預定的使用時間等。對於人體的劑量可以是約30-500μg/患者，優選約50-200μg/患者。對於小型動物如狗和貓的劑量可以是約1-100μg/患者，優選3-30μg/患者。
所屬領域技術人員應懂得適合於本發明方法的劑型。注射劑或輸注劑可以含有一種或多種稀釋劑或載體。
3-(1H-唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇可以按照例如WO97/12874所述方法製備。所以，該化合物可通過下列製備在回流下將4-(6-甲氧基二氫化茚-1-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(140mg)和48％氫溴酸(7ml)的攪拌混合物加熱45分鐘；冷卻該反應混合物；將反應混合物傾入水中，並且用氫氧化銨溶液調至鹼性；將產物提取到乙酸乙酯中；用水洗滌該乙酸乙酯相；用硫酸鈉乾燥；和最後蒸發至幹。粗產物可以轉化，例如在乙酸乙酯中利用乾燥鹽酸轉化為其鹽酸鹽，該鹽酸鹽的熔點是206-208℃。與無機和有機酸可形成其他酸加成鹽。典型的酸加成鹽除了氯化物以外是溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水揚酸鹽和抗壞血酸鹽。另外，羥基可以與鹼金屬和鹼土金屬形成酯和鹽。典型的酯包括低級烷基酯，如甲酯、乙酯和丙酯。
本發明進一步通過下列實施例說明，這些實施例僅僅舉例說明本發明。
分配係數(P)是溶質在親脂性環境(1-辛醇)和水中的平衡濃度的比例(P=Coct/C水)。分配係數的對數(1ogP)作為中性分子的親脂性參數使用。D是在分子部分或全部電離的pH下測定的分配係數。如表1所示，結果顯示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇的親脂性比可樂定強，尤其是在生理pH(pH7.4)下。表13-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇(化合物A)和可樂定(化合物B)在pH1和pH7.4下的試驗分配係數
實施例2在大鼠體內鞘內(i.t.)給予該藥物鹽酸鹽的水溶液後，試驗3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇和可樂定的鎮痛效能。每個試驗組用8隻大鼠。鎮痛試驗中，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽以0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/動物鞘內給藥並且可樂定鹽酸鹽以0.1、0.3、1、3、10和30μg/動物鞘內給藥。在試驗中測量鎮靜作用，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽以1、3、10和30μg/動物鞘內給藥，並且可樂定鹽酸鹽以0.3、1、3就10μg/動物鞘內給藥。兩種化合物的給藥劑量在胃腸道運動性試驗中是1、3、10、30和100μg/動物鞘內。用水作為對照。動物的鞘內導管插入術用咪達唑侖和芬太尼-氟阿尼酮聯合鎮痛劑對大鼠(Sprague-Dawley,B K,Sollentuna，瑞典)，按照Yaksh Rudy(《生理學和行為學》(Physiology Behaviour)17,1031-1036,1976)所述方法慢慢地插入導管。簡單來說，切開脊柱的寰枕膜(直接位於頭蓋骨下方)。將注滿滅菌鹽水的聚乙烯導管(PE10 Intramedic,USA)仔細且緩慢地推入脊柱腔內8cm。確信導管末端到達脊柱腰部膨大區的閉合近端。在插管後3天給予約0.5mg利多卡因來測試該導管末端的定位。如果使後腿麻痺，該大鼠可用於藥物試驗。止痛和其他藥理學作用的測定在大鼠中經鞘內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇和可樂定後，研究鎮痛作用和其他藥理學作用(鎮靜作用，運動原協調性的損傷、低血壓和胃腸道運動性的抑制)鎮痛作用用尾輕跳止痛儀(Ugo Basile，義大利)試驗尾部輕跳止痛。鎮痛試驗不得早於插管後4天。大鼠一般已習慣於鎮痛測定所用的固定室。使大鼠的尾部位於室外並且放置在儀器的加熱點。用熱紅外光束擊打尾部。當大鼠反應並且由光束移開尾部時，止痛儀自動測量出抽出尾部的潛伏期。尾部輕跳的測量一般連續重複3次，減小可能非特定反應的影響。將尾部的加熱點輕輕向尾部末梢移動，使光束在一個測量試驗中不擊打同一尾部區域。將最大潛伏期(截止時間)設定為5秒，以便防止灼傷尾部。首先測定用藥前尾部輕跳潛伏期，隨後用Hamilton注射器給大鼠施用10μl的藥物溶液，此後立刻用10μl滅菌鹽水衝洗導管，用打火機將導管尖密封。給藥後30分鐘按照上述測定尾部輕跳鎮痛作用的方法進行鎮痛試驗。
尾部輕跳止痛數據表示為MPE％值(最大可能作用％)。尾部輕跳潛伏期(三個測量值的平均值)計算為MPE％值(用藥後潛伏期-用藥前潛伏期)/(截止時間-用藥前潛伏期)×100％。繪出MPE％的劑量-反應曲線，劑量為對數標度(參見
圖1)。利用Graph Pad Prismv.1.03(San Diego,USA)測定劑量-反應圖的ED50(引起半數最大功效的劑量)。副作用的評估用旋轉(rotarod)踏車評估對大鼠運動原協調性的影響(UgoBasile，義大利)。踏車是由被5個輪緣分開的4個轉筒(直徑70mm)組成。軸是以相對於大鼠的方向旋轉，使大鼠不得不迎著該方向行走以停留在軸上。首先訓練大鼠在軸上停留2分鐘。如果無法達到這個標準，該大鼠不能用於研究。將選定的動物插管，用於測試藥物對動物停留在轉鼓上的時間的影響。
利用光束激活系統(Photobeam Activity System)(PAS,Cagerack,San Diego Instruments,San Diego,USA)在帶有透明聚丙烯蓋的聚丙烯動物籠中(38×22×15cm)測定鎮靜作用(對運動原作用的影響)。系統是由16個分立的附件構成，這些附件與微機控制單位相連。各附件中有三個光束。附件位於籠四周高5cm處。光束的遮斷作為運動活力記錄下來。
用帶有直腸針的數字式溫度計(Ellab，丹麥)測定對體溫的影響。
在藥物注射後15分鐘時，將大鼠置於旋轉裝置上，測量跌落時間。在旋轉測量後，將大鼠置於運動活力測量籠中，籠的四周是光束附件，並且測定10分鐘運動活力。在運動活力測定(給藥約30分鐘後)後立刻測量核心溫度。3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇和可樂定對運動原活性的影響如圖2的棒圖所示。在Wilcoxon Signed Rank Test中對於對照反應，p值是以10μg和30μg的劑量計算；「*」表示顯著性差異P＜0.05和「**」表示顯著性差異p＜0.01。劑量-反應曲線在對數標度上繪製，如圖所示由這些數據測定ED50。
按照下列方法(炭推進試驗)在另外的動物中測定對於胃腸道運動性的影響。令大鼠(8/組)過夜禁食並且按照拉丁方設計隨機化。給藥後30分鐘時，通過飼管經口給予10％木炭在0.25％羧甲基纖維素鈉中的混懸液。30分鐘後用CO2氣體處死大鼠，打開其胃部，小心地扯出腸子。測量腸道中木炭混懸液距幽門的距離。在對數標度上繪製該距離數據(cm)和劑量的劑量-反應曲線。用Graph Pad Prism v.1.03(SanDiego,USA)軟體測定劑量-反應的ED50。結果這些藥理學試驗的結果如表2所示。它們表明，當鞘內給藥時，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇臨床上有效。可以看出，在鞘內給藥後3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇和可樂定具有有效的止痛作用。令人驚奇的是，只有在給予非常高於誘導顯著鎮痛所需的劑量後，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇才會引起脊椎上(鎮靜，損害運動原協調性，低血壓)和外周(抑制胃腸道運動)介導的副作用。這與可樂定相反，可樂定在鎮痛劑量範圍內已經引起上述全部副作用。
這些結果表明，儘管具有比可樂定高的脂溶性(參見實施例1的logD)，但令人驚奇的是，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇具有有限的能力來透過血腦屏障到達腦內或外周。基於這些結果，在人體和其他動物中脊柱內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇應具有特異性鎮痛作用而無明顯脊椎上或外周性副作用。表2大鼠中鞘內給予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇(化合物A)和可樂定(化合物B)的鎮痛功效和其他體內藥理學作用。
ED50,μg/只大鼠指數 化合物A化合物BA鎮痛1)0.76.4B鎮靜2)30 5C運動原協調性的喪失3)＞30＞10D低血壓4)10 4E胃腸道運動性的抑制 5.73.5比例 B/A 42.9 0.8C/A ＞42.9 ＞1.6D/A 14.3 0.6E/A 8.1 0.51)尾部輕跳試驗2)自發性運動活力的減小3)旋轉能力的減小4)體溫-1℃
按照實施例2所述方法，研究靜脈內(尾靜脈給藥)和皮下給藥後的鎮痛和鎮靜作用。結果如表3所示。它們顯示，為了獲得鎮痛作用，與該藥物脊柱內給藥所需的用量相比，當靜脈內給藥時，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇所需的給藥量至少比脊柱內給藥量高14倍，當皮下給藥時，至少比脊椎內給藥量高142倍。另-方面，當皮下或鞘內給藥時，產生鎮靜作用所需要的藥物用量無明顯差異。
ED50,μg/kg指數 iv sc itA鎮痛＞30＞3002.1*B鎮靜 80 90**由表2對μg/kg乘以3得到的相應結果μg/只大鼠所屬領域普通技術人員應理解，雖然舉例和描述了具體實施方案，但在不脫離本發明的實質和範圍下可以進行多種改進和改變。
根據本發明在此公開的說明書和實踐，本發明的其他實施方案對於所屬領域普通技術人員來說是顯而易見的。應認為說明和實施例僅僅是舉例，本發明的範圍和實質由下面的權利要求書指出。
在此討論的參考文獻全文引入作為參考。
權利要求
1．3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在製備脊柱內給藥的藥物中的應用。
2．按照權利要求1的應用，其中所述藥物是3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽。
3．按照權利要求1的應用，其中所述藥物是經鞘內給藥。
4．按照權利要求1的應用，其中所述藥物是硬膜外給藥。
5．按照權利要求1-4任一項的應用，其中所述藥物是以約30-500μg/患者的量向人體給藥。
6．按照權利要求5的應用，以獲得鎮痛作用。
7．按照權利要求5的應用，以用作鎮痛的附加藥物。
8．一種獲得鎮痛作用的方法，其中包括給需要的哺乳動物施用有效量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽。
9．按照權利要求8的方法，其中施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽。
10．按照權利要求8的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽經鞘內施用。
11．按照權利要求8的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽經硬膜外施用。
12．按照權利要求8-11的方法，其中所述哺乳動物是人體。
13．按照權利要求12的方法，其中有效給藥量是約30-500μg/患者。
14．按照權利要求13的方法，其中有效給藥量是約50-200μg/患者。
15．按照權利要求8-11任一項的方法，其中所述哺乳動物是小型哺乳動物。
16．按照權利要求15的方法，其中有效給藥量是1-100μg/患病動物。
17．按照權利要求16的方法，其中小型動物是狗或貓。
18．按照權利要求17的方法，其中有效給藥量是3-30μg/患病動物。
19．按照權利要求18的方法，其中小型動物是狗或貓。
20．一種使用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽作為鎮痛附加藥物的方法，其中包括給需要的哺乳動物脊柱內施用有效量的藥物。
21．按照權利要求20的方法，其中施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽。
22．按照權利要求20的方法，其中鞘內施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇或其可藥用酯或鹽。
23．按照權利要求20的方法，其中經硬膜外施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇或其可藥用酯或鹽。
24．按照權利要求20-23任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人體。
25．按照權利要求24的方法，其中有效給藥量是約30-500μg/患者。
26．按照權利要求25的方法，其中有效給藥量是約50-200μg/患者。
27．一種用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽治療哺乳動物的方法，其中該方法包括，以足夠獲得治療效果的時間向該哺乳動物脊柱內施用該藥物。
28．按照權利要求27所述的方法，其中所述哺乳動物是人體。
29．按照權利要求27所述的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽經鞘內給藥。
30．按照權利要求27的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽經硬膜外給藥。
31．按照權利要求27-30任一項的方法，其中給藥3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氫化茚-5-醇鹽酸鹽。
32．按照權利要求31的方法，其中治療術中疼痛。
33．按照權利要求31的方法，其中治療術後疼痛。
34．按照權利要求31的方法，其中治療產科疼痛。
35．按照權利要求31的方法，其中治療慢性疼痛。
36．按照權利要求31的方法，其中治療痙攣性截癱。
全文摘要
本發明涉及一種通過向哺乳動物脊柱內施用3－(1H－咪唑－4－基甲基)－二氫化茚－5－醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽、以獲得鎮痛作用的方法。3－(1H－咪唑－4－基甲基)－二氫化茚－5－醇、其對映異構體或其可藥用酯或鹽在哺乳動物中可脊柱內給藥,獲得鎮痛作用而無副作用例如鎮靜。本發明還涉及通過脊柱內給藥利用該藥物作為鎮痛附加藥物的方法。
文檔編號A61P25/28GK1320034SQ99811480
公開日2001年10月31日 申請日期1999年9月27日 優先權日1998年9月28日
發明者A·哈帕林納, J·萊提馬基, T·萊諾, T·維特馬, R·沃坦恩 申請人:歐裡恩公司