鄰位-取代的苯甲醯基胍，其製備方法，作為藥物或診斷劑的應用及含它們的藥物的製作方法

2023-06-14 13:21:31

專利名稱：鄰位-取代的苯甲醯基胍，其製備方法， 作為藥物或診斷劑的應用及含它們的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的苯甲醯基胍以及其製藥學上可耐受的鹽
其中R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧，S，NR(5)；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；R(5)是H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或-CdH2dR(6)；d是零，1，2，3或4；R(6)是具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷基，苯基，聯苯基或萘基，其中芳香族的苯基，聯苯基或萘基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(7)和R(8)是獨立的H或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；或R(1)是-SR(10)，-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是在環烷基環中具有3，4，5，6，7或8個C-原子的-CfH2f-環烷基，或者是苯基，其中苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)是相互獨立的如R(10)所闡明的或者是氫或者是具有1，2，3或4個C原子的烷基；或R(1)是苯基，萘基，聯苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基，最後一個是通過環的一個C或N原子連結起來，它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕1-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)i-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1，2，3或4；j是1，2，3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氫，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，或者是與攜帶它們的碳原子一起形成具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4個C原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的雜芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6個C原子的烷基，它不被取代或者是被1-3個OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)是相同的或不相同的是氫或甲基；R(24)是H，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基或-CmH2H-R(18)；m是1，2，3或4；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是具有1，2，3或4個C-原子的烷基。
優選的是式I化合物以及其製藥學上可以耐受的鹽，在其中R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是在環烷基環中具有3，4，5，6，7或8個C-原子的-CfH2f-環烷基，或者是苯基，在此苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f是零或1；或R(1)是苯基，萘基，聯苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基，最後一個是通過環的一個C-或N-原子連結起來，它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的雜芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，它不被取代或者是被1-3個OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基；R(19)是氫或甲基；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是具有1或2個C-原子的烷基。
完全特別優選的是式I化合物以及其製藥學上可以耐受的鹽，在其中R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基，具有5或6個C-原子的環烷基，具有5或6個C-原子的環烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；c是零或1；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是具有4，5或6個C-原子的環烷基或苯基，在此苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(1)是喹啉基，異喹啉基，吡啶基，它們是通過環的一個C-或N-原子連結起來，和它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(1)是苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，
或R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或具有5個或6個C-原子的環烷基；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是甲基。
特別特殊優選的是式I化合物以及其製藥學上可以耐受的鹽，在其中R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基，具有5或6個C-原子的環烷基，具有5或6個C-原子的環烷氧基或Xa-CF3；X是氧；a是零或1；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是甲基。
對於具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基是理解為以下基團，它們是由苯基或萘基衍生出的，其中一個或多個CH基通過N代替和/或在其中至少兩個相鄰的CH基(形成一個五元的芳香環)通過S，NH或O代替。另外雙環基團(如在中氮茚基內)的稠合部位的一個或兩個原子也可以是N原子。作為具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基特別適合的是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，對二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基；特別是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，喹啉基和異喹啉基。
若取代基R(1)至R(4)中的一個含有一個或多個不對稱中心，則它們既可以是S也可以是R構型。化合物可以作為光學的同分異構體，作為非對映體，作為外消旋物或者作為它們的混合物存在。
所說明的烷基可以是直鏈的或者是分枝的。
本發明還涉及化合物I的製備方法，其特徵在於，將式II化合物與胍反應，
其中R(1)至R(4)具有已說明的意義和L是一個容易親核取代的離去基團。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是烷氧基，優選的是甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，氮雜環，優選的是1-咪唑基，是適合用已熟知的方法從基礎的羧醯氯(式II，L＝Cl)得到，而後者又可以用已知的方法由基礎的羧酸(式II，L＝OH)例如與亞硫醯(二)氯制出。
除了式II(L＝Cl)的羧醯氯外式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的式II的甲酯通過用氣態的HCl在甲醇中處理得到，式II的咪唑化物通過用碳醯二咪唑處理得到〔L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺醯氯在三乙胺存在下在惰性溶劑中得到，也可以用二環己基碳化二亞胺(DCC)或者用O＝〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(「TOTU」)激活苯甲酸〔Weiss和Krommer，Chemiker Zeitung 98，817(1974)〕一系列的製備式II的活化的羧酸衍生物的適合方法是在引用文獻J.March，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，Third Edition(John Wiley Sons，1985)，350頁中有說明。
式II的活化了的羧酸衍生物與胍反應是用已知的方法在一種質子或非質子的極化的但是惰性的有機溶劑中來完成。對此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍反應時甲醇，異丙醇或者THF在20℃至這些溶劑的沸點證明是適用的。在化合物II與無鹽的胍的大多數反應中是適合在非質子惰性溶劑中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中進行，並且在II與胍的反應中水也可以在一種鹼例如NaOH的應用下作為溶劑被利用。
當L＝Cl時，適合加入一種酸中和劑，例如以過量的胍的形式來結合氫滷酸。
一部分式II的基礎苯甲酸衍生物是已知的並且在文獻上已有描述。不熟悉的式II化合物可以根據文獻上已知的方法來製備。所得到的苯甲酸可以根據上面所描述的方法變體中的一種轉化為本發明的化合物I。
一些取代基向3-，4-和5-位置的導入是通過文獻上已知的方法來完成即芳基滷化物或芳基三氟甲磺酸酯(triflaten)與例如有機錫烷，有機硼酸或有機硼烷或者有機銅化合物或有機鋅化合物的鈀-傳遞的交叉偶合作用。
苯甲醯基胍1一般為弱鹼，可以結合酸形成鹽。作為酸加成鹽所有藥理學上可以耐受的酸的鹽均在考慮之列，例如滷化物，特別是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
化合物I是被取代的醯基胍。
與化合物I類似的化合物是由歐洲的公開文獻640588A1(HOE93/F254)已知。然而這個已知的化合物在2-位置不含有烷氧殘基，它使按本發明的化合物與已知的化合物對比顯得突出。
另外，由德國公開文獻4421495已知同樣地相似的化合物，但是這個化合物總是含有一個雜芳氧基取代基，與之相反按本發明的化合物不含有雜芳氧基取代基。
按本發明的化合物與已知的化合物相比較其突出特點是對Na+/H+-交換的抑制有非常高的效力。
按本發明的化合物與已知化合物同樣沒有不受歡迎的和不利的促尿食鹽排洩作用，而是顯示出有很好的抗心律失常作用，例如它們對於一些疾病的治療很重要，這些疾病在氧缺乏現象時出現。化合物I由於它們的藥理學特性作為帶有心臟保護成分的抗心律失常藥用於硬塞預防和硬塞治療以及心絞痛的治療是特別適合的，並且它們還可以預防性的抑制和明顯減輕由局部缺血誘發的損傷的形成，特別是在由局部缺血引起的心律失常的發生的病理生理過程。由於它們對於病理性缺氧和局部缺血狀況的防護作用按本發明的化學式I化合物由於對細胞的Na+/H+交換機制的抑制可以作為藥物用於所有通過局部缺血引起的急性或者慢性損傷或者是由此引起的原發或繼發疾病。這涉及到它們作為外科手術藥物的應用。例如在器官移植時，這種化合物可用於在供體內摘取器官前和摘取器官過程中對器官的保護，對於已摘取下的器官的保護，例如用於器官在生理水浴中的處理與貯藏，並且也應用在將器官向受體移植的過程。這種化合物在進行血管成形術手術時例如在心臟和在周圍血管同樣是很有價值的具有保護作用的藥物。根據它們對於局部缺血引起的損傷的防護作用這些化合物也適合用作治療神經系統，特別是中樞神經系統的局部缺血的藥物，例如它們對於中風或者腦水腫的治療是適合的。此外按照本發明的化學式I化合物同樣的也適合用於休克狀態的治療，例如變態反應的，心原性的，(循環)血容量減少的和細菌性的休克。
此外按照本發明的化學式I的化合物通過它們對於細胞增殖，例如對於成纖維細胞-細胞增殖和對於平滑血管肌細胞增殖的強大抑制作用，使它們顯得突出。因此考慮將化學式I化合物作為一些疾病的有價值的治療劑，這類疾病由於原發或繼發原因引起細胞增生，所以可以將其用作抗動脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期併發症，抗癌症，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生以及前列腺肥大的藥物。
按照本發明的化合物是細胞的鈉-質子-反向轉運體(Na+/H+交換劑)的有效抑制劑，這種Na+/H+交換劑在許多疾病(特發性高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等。)並且在這些細胞中也是升高的，測量很容易作到，例如在紅細胞，血小板或白細胞中。因此按照本發明的化合物適合作為卓越的和簡單的科學工具，如它作為診斷劑用於確定和區別高血壓，動脈粥樣硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外化學式I的化合物適合用於阻止高血壓的發生，例如特發性高血壓的預防性治療。
含有化合物I的藥物可以經口，不經胃腸的，靜脈內的，直腸的或者通過吸入法來使用，優先選用的方法取決於當時疾病的表現型。對此化合物I可以單獨的或者是與蓋倫氏製藥學的輔助材料一起使用，這不僅是在獸醫學而且也是在人類醫學。
哪些輔助材料對於所要求的藥物配方是適合的，這對於專家來說根據他們的專業知識是很熟悉的，除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑-基礎，片劑輔助材料，和其它的活性物質載體外還可以應用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，溶液媒介質或者染色劑。
對於一種經口使用形式則可將活性的化合物與對此適合的附加物質，如載體物質，穩定劑或惰性稀釋劑混合併且通過常用的方法製成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質的，酒精的或油質的溶液。作為惰性載體可以應用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，澱粉，特別是玉蜀黍澱粉。在此藥物的配製可以做成乾燥的或者是潮溼的粒劑。作為油質的載體物質或者作為溶劑可以考慮為植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內給藥是將活性化合物在所要求的情況下與對此常用的物質如溶液介質，乳化劑或者其它輔助物質製成溶液，混懸液或者乳劑。作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成一種混合物。
對於以氣溶膠或噴霧的給藥形式的製藥配方是適合用化學式I的有效物質的溶液，混懸液或者乳劑在一種製藥上無疑慮的溶劑中，如特別是乙醇或者水，或者是這些溶劑的混合物。
配方根據需要還可以含有其它的製藥學的輔助材料如表面活性劑，乳化劑和穩定劑以及一種推進氣體。這種配製一般含有有效物質的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。
化學式I的有效物質的給藥劑量和給藥次數是與所應用的化合物的作用強度和作用持續時間有關；此外還與要治療的疾病種類和程度以及與所治療的哺乳類的性別，年齡，體重和個體敏感有關。
在一個約75公斤重的病人化學式I化合物的平均每天總劑量至少為0.001mg/kg體重，更可取的是0.01mg/kg體重，至最高為10mg/kg體重，更可取的是1mg/kg體重。在疾病的急性發作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之後，也可以給更高的劑量，並且首先是多次的給藥是必需的，例如每天給四次藥。特別是在靜脈用藥時，比如在一個梗塞病人在監護病房可以至每天200mg是必需的。
縮寫字表MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲醯胺RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)Smp 溶點THF 四氫呋喃eq 當量實驗部分製備苯甲醯基-胍(1)的一般規範變體A由苯甲酸(II，L＝OH)1.0當量的式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮在無水的THF(5ml/mmol)中然後與1.1當量的碳醯二咪唑混合。在室溫下攪拌2小時後將5.0當量的胍加入到反應溶液中。攪拌過夜後在減壓下(旋轉蒸發器)蒸去THF，與水混合，用2N HCl將pH調至6到7和濾出相應的苯甲醯基胍(式I)。這樣得到的苯甲醯基胍可以通過用水質的，甲醇的或醚的鹽酸或者其它的藥理學上可以耐受的酸處理轉化為相應的鹽。
製備苯甲醯基胍(1)的一般規範變體B由苯甲酸烷酯(II，L＝O-烷基)將1.0當量的式II的苯甲酸烷酯和5.0當量的胍(游離鹼)溶解在異丙醇中或懸浮在THF中加熱至沸騰(典型的反應時間2至5小時)直到完全轉化(薄層控制)。溶劑在減壓下(旋轉蒸發器)蒸去吸收在乙酸乙酯中並用NaHCO3溶液洗滌3次。通過Na2SO4使之乾燥，溶劑在真空中蒸去和在矽膠用一個適合的洗脫劑，例如EE/MeOH 5∶1進行色層分析。
(鹽的形成對照變體A)
實施例12，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物無色結晶Smp.166℃(分解)合成途徑a)2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯通過與1當量的N-碘-琥珀醯亞胺在5當量的三氟甲磺酸中在室溫下反應24小時得到，無色的油，(M+H)+364b)2，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸由2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1a)通過與10當量的30％-甲醇鈉溶液在有0.25當量的氯化銅(11)存在的情況下在無水的DMF中回流反應1小時。水處理和用乙酸乙酯提取得到帶褐色的油(M+H)+251c)2，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由1b)按照方法A製得，無色的結晶Smp.166℃(分解)。
實施例22-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物無色的結晶Smp.150℃(分解)合成途徑a)2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸由1a)通過與1.1當量的30％-的甲醇鈉溶液在有0.3當量的氯化銅(11)存在的情況下在無水的DMF中在室溫下反應2小時製備。水處理和用乙酸乙酯提取得到無色結晶。
Smp.120-25℃b)2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由2a)按照方法A製備，無色結晶，Smp.150℃(分解)實施例32-甲氧基-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化合物無色結晶Smp.210℃(分解)合成途徑a)2-氯-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由1a)藉助於交叉偶合作用用1.5當量的環戊基氯化鋅(由環戊基氯化鎂通過與氯化鋅(II)-醚合物在THF中的金屬轉移作用製得)通過在有催化的鈀(II)〔1，1』-雙-(二苯膦)-二茂鐵〕氯化物和碘化銅(I)存在的情況下在室溫下攪拌製成，水處理，用乙酸乙酯提取和隨後在矽膠上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)進行柱色層分離。
無色的油 (M+H)+306b)2-甲氧基-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲酸通過與10當量30％的甲醇鈉溶液在有0.25當量的氯化銅(II)存在的情況下在無水的DMF中回流反應1小時製得。水處理和用乙酸乙酯提取得到無色的油。
(M+H)+289c)2-甲氧基-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由3b)按照方法A製得，無色的結晶，Smp.210℃(分解)實施例42-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物，無色結晶Smp.208℃(分解)合成途徑a)2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸由2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯通過與10當量的30％的甲醇鈉溶液在有0.25當量的氯化銅(II)存在的情況下在無水的DMF中在100℃反應1.5小時製得。水處理和柱色層分離得到無色的結晶。
Smp.108-10℃b)2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由4a)按照方法A製得，無色的結晶，Smp.208℃(分解)
實施例52-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物無色的結晶，Smp.213℃合成途徑a)2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸由2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯製得，類似3b)，無色固體Smp.212℃b)2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由5a)按照一般規範得到。
實施例63，5-雙-叔丁基-2-甲氧基-苯甲醯基胍-鹽酸化物無色結晶，Smp.114℃合成途徑a)3，5-雙-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯由3，5-雙-叔丁基-水楊酸甲酯藉助於甲基碘在碳酸鉀存在的情況下在DMF中製得，無色的油， (M+H)+＝278b)3，5-雙-叔丁基-2-甲氧基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由6a)按照一般的規範製得實施例72，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物無色的結晶，Smp.207℃。
合成途徑a)2，4-二甲氧基-5-溴-苯甲酸甲酯由5-溴-2，4-羥基-苯甲酸藉助於甲基碘在DMF中在有碳酸鉀存在的情況下製得，無色的結晶，
Smp.115℃b)2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由7a)通過與三氟醋酸鉀在NMP中在有碘化銅(1)存在的情況下加熱至90℃製得，無色的結晶，Smp.125℃。
c)2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胍-鹽酸化物由7a)按照一般規範製得。
藥理學數據對於家兔紅細胞的Na+/H+交換劑的抑制作用白色紐西蘭家兔(Ivanovas)得到一種含有2％膽固醇的標準飲食6周時間，以激活Na+/H+-交換並且這樣可以用火焰光譜分析法來測定通過Na+/H+交換Na+進入紅細胞的流入量。血液由耳動脈採取並且通過25IE鉀-肝素來抗凝。每一個樣品的一部分用來通過離心測定2次血細胞比容。每次為100μl的等份試樣用於測量紅細胞的Na+起始含量。
為了測定氨氯-敏感的鈉-流入量，將每個血樣100μl在每個為5ml的一種高滲透壓的鹽-蔗糖-介質中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羥甲基氨基甲烷)在pH為7.4和37℃孵育。然後將紅細胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl，0.1矽巴因)洗滌三次和在2.0ml的蒸餾水中使之溶血，用火焰光譜分析來測量細胞內的鈉含量。
Na+-淨流入量由紅細胞的鈉-起始含量和孵育後的紅細胞鈉含量之差來計算。氨氯可以抑制的鈉-流入量是由紅細胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育後的紅細胞鈉含量之差得出。對於按本發明的化合物也可以用這種方法處理。
Na+/H+交換劑的抑制作用實施例IC50(mol/l)1 0.053×10-62 0.017×10-65 ＞10-66 1×10-67 0.2×10-權利要求
1.式1的鄰位-取代的苯甲醯基胍及其製藥學上可耐受的鹽，
其中R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧，S，NR(5)；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；R(5)是H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或-CdH2dR(6)；d是零，1，2，3或4；R(6)是具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基，苯基，聯苯基或萘基，其中芳香族的苯基，聯苯基或萘基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(7)和R(8)是獨立的H或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；或R(1)是-SR(10)，-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是在環烷基環中具有3，4，5，6，7或8個C-原子的-CfH2f-環烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)是相互獨立的如R(10)所闡明的或是氫或者是具有1，2，3或4個C原子的烷基；或R(1)是苯基，萘基，聯苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基，最後一個是通過環的一個C-或N-原子連結起來，它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕1-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1，2，3或4；j是1，2，3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氫，具有1，2，3，4，5或B6個C-原子的烷基，或者是與它們攜帶的碳原子一起形成具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的雜芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，它不被取代或者是被1-3個OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)是相同的或不相同的是氫或甲基；R(24)是H，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基或-CmH2m-R(18)；m是1，2，3或4；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是具有1，2，3或4個C-原子的烷基。
2.按照權利要求1的式I化合物，其特徵在於，其中R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷基，具有3，4，5，6，7或8個C原子的環烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是在環烷基環中具有3，4，5，6，7或8個C-原子的-CfH2f-環烷基，或者是苯基，其中苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f是零或1；或R(1)是苯基，萘基，聯苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜芳基，最後一個是通過環的一個C-或N-原子連結起來，它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)，或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)組成的組中選出的1-3個取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的雜芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，它不被取代或者被1-3個OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環烷基；R(19)是氫或甲基；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是具有1或2個C-原子的烷基。
3.按照權利要求1或2的式I化合物，其特徵在於，其中R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基，具有5或6個C-原子的環烷基，具有5或6個C-原子的環烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；c是零或1；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是具有4，5或6個C-原子的環烷基，或苯基，在此苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(1)是喹啉基，異喹啉基，吡啶基，它們是通過環的一個C-或N-原子連結起來，和它們是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代，或R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或具有5個或6個C-原子的環烷基；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是甲基。
4.按權利要求1至3中的一項的式I化合物，其特徵在於，其中R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基，具有5或6個C-原子的環烷基，具有5或6個C-原子的環烷氧基或Xa-CF3；X是氧；a是零或1；R(2)和R(3)如R(1)所闡明的；R(4)是甲基。
5.按權利要求1的式I化合物的製備方法，其特徵在於，將式II化合物與胍反應，
其中R(1)至R(4)具有所說明的意義和L是一個容易親核取代的離去基團。
6.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防由於局部缺血狀態引起的疾病的藥物。
7.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防心肌梗塞的藥物。
8.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防心絞痛的藥物。
9.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防心臟局部缺血狀態的藥物。
10.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防周圍和中樞神經系統局部缺血狀態和中風的藥物。
11.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療或預防外周器官和四肢局部缺血狀態的藥物。
12.按權利要求1的化合物I用於製造一種治療休克狀態的藥物。
13.按權利要求1的化合物I用於製造一種在外科手術和器官移植時使用的藥物。
14.按權利要求1的化合物I用於製造一種為外科手術保存和貯藏移植物的藥物。
15.按權利要求1的化合物I用於製造一種藥物來治療一些疾病，這些疾病中由於原發或繼發的原因產生細胞增生，因此這種藥物可以用來作為抗粥狀動脈硬化，抗糖尿病晚期併發症，抗癌症，抗纖維化疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生的藥物。
16.藥物，其特徵在於按權利要求1至4的式I化合物的一個有效含量。
全文摘要
本發明涉及式I鄰取代的苯甲醯胍，其中R(1)至R(4)如權利要求所定義，適於作為帶有心臟保護成分的抗心律失常藥物用於心肌梗塞的預防和治療以及心絞痛的治療，它也預防性地抑制由局部缺血誘發的損傷的形成中的，特別是由局部缺血引起的心律失常的誘發中的病理生理過程。
文檔編號A61P9/00GK1160041SQ9710283
公開日1997年9月24日 申請日期1997年2月28日 優先權日1996年3月4日
發明者U·阿爾布斯, J·布倫德爾, H·W·克裡曼, H·J·蘭格, W·舒爾茲, J·R·施瓦克, A·威徹特 申請人:赫徹斯特股份公司