沉香粉中藥泡服飲片的製作方法

2023-11-11 08:06:37 1

本發明涉及一種沉香粉中藥泡服飲片，屬於醫藥技術領域。

背景技術：

中藥沉香為瑞香科植物白木香aquilariasinensis(lour.)gilg含有樹脂的木材。全年均可採收，割取含樹脂的木材，除去不含樹脂的部分，陰乾而得。沉香，辛、苦，微溫。歸脾、胃、腎經，是《中國藥典》2015年版一部收載的重要常用中藥之一，具有行氣止痛，溫中止嘔，納氣平喘。用於胸腹脹悶疼痛，胃寒嘔吐呃逆，腎虛氣逆喘急。用法與用量為後下。

沉香揮髮油含苄基丙酮、對甲氧基苄基丙酮等，殘渣中有氫化桂皮酸、對甲氧基氫化桂皮酸、沉香呋喃類白木香醇(baimuxinol)和去氫木香醇(dehydrobaimuxinol)等。同時，沉香含沉香螺醇(agaro-spirol)、沉香醇(agarol)、沉香四醇(agarotetrol)、沉香呋喃(agarofuran)、二氫沉香呋喃、4-羥基二氫沉香呋喃、3,4-二羥基二氫沉香呋喃、去甲沉香呋喃酮(nor-ketoaga-rofuran)、芹子烷(selinane)等。此外還含有色酮類及倍半萜類化合物。沉香對人體型結核桿菌有完全抑制作用；對傷寒桿菌及福氏桿菌，亦有強烈的抗菌效能；麻醉、止痛、肌松作用；鎮靜、止喘、抗組胺作用；腸平滑肌解痙作用；降壓作用等等。

《中國藥典》2015版一部沉香項下【炮製】方法為除去枯廢白木，劈成小塊。用時搗碎或研成細粉。本發明只涉及沉香細粉。由於其傳統飲片的服用方法是水煎服用，沉香的傳統服用方法給患者帶來不便；中藥沉香往往在其生長過程中易被黴菌汙染，從而給其用藥安全帶來風險。

「泡服飲片」名稱的出現是在《中國藥典》2015版四部對泡服飲片列有微生物限度標準上，至今沒有國家統一的該類飲片的質量執行標準，沉香粉產品也不例外。此外，由於每味中藥所含有的化學成分非常複雜，加之產地不同，品質不一樣，其含量質量要求往往是以其指標成分或有效成分的含量達到某一值以上(毒性成分除外)，加上有效成分大都儲存其細胞中，如此種種原因，中藥飲片沉香(粉)作為藥品，至今仍未有科學的「有效期」。

技術實現要素：

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種沉香粉中藥泡服飲片。

本發明的沉香粉中藥泡服飲片，其製備工藝如下：

1)將沉香原藥材淨制、水洗、乾燥後粉碎，得到中間體；

2)檢驗中間體，包裝後進行電子束輻照滅菌；

3)進行標準檢驗，包裝後得到成品；

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔淨區，應用吸塵式低溫粉碎技術，將沉香原藥材粉碎成80-120目；

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為3-10kgy。

優選地，

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔淨區，應用吸塵式低溫粉碎技術，將沉香原藥材粉碎成120目；

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為3kgy。

本發明是通過現代天然藥物分析手段和中藥製藥工藝，將傳統中藥飲片沉香製成符合現行國家相關藥品法規、《中國藥典》2015年版一部及四部標準、可用熱開水泡服的『沉香(粉)』中藥泡服飲片。本發明的『沉香(粉)』中藥泡服飲片gmp生產工藝及其泡服飲片質量執行標準，可使『沉香(粉)』產品的熱水(80-90℃)浸泡浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量較傳統中藥飲片沉香水煎(後下)提高20～30％，產品微生物限度檢驗結果則能完全符合相關泡服飲片。適合具有相關藥品gmp資質的生產企業生產，同時，產品長期穩定，有效期可達10年。

附圖說明

圖1為沉香粉(1克)不同細度水煎與熱水浸泡(80-90℃)；

圖2為沉香粉(1克)不同細度水煎與熱水浸泡(80-90℃)沉香四醇(毫克)比較；

圖3為沉香粉經電子束輻照滅菌(3kgy)工藝處理前後hplc特徵圖譜；6個特徵峰，峰1：沉香四醇；峰3：8-氯-2-(2-苯乙基)-5，6，7-三羥基-5，6，7，8-四氫色酮；峰5：6，4』-二羥基-3』-甲氧基-2(2-苯乙基)色酮。

圖4為沉香粉經電子束輻照滅菌(3kgy)工藝處理後提取物hplc特徵圖譜；

圖5為沉香的加速穩定性考察。

圖6為沉香的對照特徵圖譜。6個特徵峰中，峰1：沉香四醇；峰3：8-氯-2-(2-苯乙基)-5，6，7-三羥基-5，6，7，8-四氫色酮；峰5：6，4』-二羥基-3』-甲氧基-2(2-苯乙基)色酮。

表1為沉香粉(80目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表2為沉香粉(100目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表3為沉香粉(120目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表4為沉香粉(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表5為沉香粉(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表6為沉香粉(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表7為沉香粉(80目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表8為沉香粉(100目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表9為沉香粉(120目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表10為沉香粉(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表11為沉香粉(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表12為沉香粉(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表13為電子束照射劑量對不同細度(篩目)的沉香粉粉的滅菌效果；

表14為沉香粉微生物限度穩定性檢查；

表15為沉香粉滅菌後沉香四醇含量(％)；

表16為沉香粉滅菌前沉香四醇含量(％)。

具體實施方式

本發明中，沉香chenxiang說明如下：

【來源】本品為瑞香科植物白木香aquilariasinensis(lour.)gilg含有樹脂的木材。

【炮製】本品按沉香【炮製】項下沉香經淨制、碰碎、乾燥(離地)、粉碎、乾燥、包裝製成的小包裝沉香(粉)。

【成品性狀】本品為黃白色至褐色粉末。氣芳香，味苦。

【裝量差異】±8％[參照《中國藥典》2015年版四部通則0115]。

【鑑別】(1)橫切面：本品為粉末成品，其檢驗規定見藥材檢驗結果。

(2)取〔浸出物〕項下醇溶性浸出物,進行微量升華,得黃褐色油狀物,香氣濃鬱；於油狀物上加鹽酸1滴與香草醛少量,再滴加乙醇1-2滴,漸顯櫻紅色,放置後顏色加深。

(3)取本品粉末0.5g,加乙醚30ml,超聲處理60分鐘,濾過,濾液蒸乾,殘渣加三氯甲烷2ml使溶解,作為供試品溶液。另取沉香對照藥材0.5g,同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(通則0502)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl分別點於同一矽膠g薄層板上,以三氯甲烷-乙醚(10:1)為展開劑.展開.取出,晾乾,置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應的位置上,顯相同顏色的螢光斑點。

【檢查】水分不得過9.0％(《中國藥典》2015年版四部通則0832第二法)。

二氧化硫殘留量照二氧化硫殘留量測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2331)測定，不得過150mg/kg。

【特徵圖譜】照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(柱長為25cm,內徑為4.6mm,粒徑為5μm,diamonsilcl8或phenomenexlunac18色譜柱)；以乙腈為流動相a，以0.1％甲酸溶液為流動相b，按下表中的規定進行梯度洗脫；流速為每分鐘0.7ml；柱溫為30℃；檢測波長為252nm。理論板數按沉香四醇峰計算應不低於6000。

參照物溶液的製備取沉香對照藥材約0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加人乙醇10ml，稱定重量，超聲處理(功率250w，頻率40khz)1小時，放冷，再稱定重量，用乙醇補足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液濾過，取續濾液，作為對照藥材參照物溶液。另取〔含量測定〕項下的對照品溶液，作為對照品參照物溶液。

供試品溶液的製備取〔含量測定〕項下的供試品溶液，即得。

測定法分別精密吸取參照物溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

供試品特徵圖譜中應呈現6個特徵峰，並應與對照葯材參照物色譜峰中的6個特徵峰相對應，其中峰1應與對照品參照物峰保留時間相一致。結果如圖6所示。

【浸出物】照醇溶性浸出物測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2201)項下的熱浸法測定,用乙醇作溶劑,不得少於10.0％。

【含量測定】照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈為流動相a，0.1％甲酸溶液為流動相b，按下表中的規定進行梯度洗脫；柱溫為30℃；檢測波長為252nm。理論板數按沉香四醇峰計算應不低於6000。

對照品溶液的製備取沉香四醇對照品適量，精密稱定，加乙醇製成每lml含60μg的溶液，即得。

供試品溶液的製備取本品粉末(過三號篩)約0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加人乙醇10ml，稱定重量，浸泡0.5小時，超聲處理(功率250w，頻率40khz)1小時，放冷，再稱定重量，用乙醇補足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液濾過，取續濾液，即得。

測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

本品按乾燥品計算，含沉香四醇(c7h18o6)不得少於0.10％。

微生物限度檢查需氧菌總數可接受的最大菌數為103cfu；黴菌和酵母菌總數可接受的最大菌數為102cfu；不得檢出沙門菌(10g)；耐膽鹽革蘭陰性菌應小於104cfu(1g)。

【性味與歸經】辛、苦，微溫。歸脾、胃、腎經。

【功能與主治】行氣止痛,溫中止嘔，納氣平喘。用於胸腹脹悶疼痛，胃寒嘔吐呃逆,腎虛氣逆喘急。

【規格】每袋1克，或2克，或3克，或4克，或5克。

【用法與用量】l～5g，沸水泡服。

【注意】孕婦慎用。

【貯藏】密閉，置陰涼乾燥處。

【有效期】五年。

編制依據：《中國藥典》2015年版一部沉香項下標準；

裝量差異依據《中國藥典》2015年版四部通則0115散劑項下標準，本品規格為每袋1克，依據據散劑項下標示裝量：0.5g以上至1.5g，裝量差異限度應為±8％。微生物限度檢查依據《中國藥典》2015年版四部通則1107非無菌藥品微生物限度標準，非無菌藥品的需氧菌總數、黴菌和酵母菌總數照「非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法(通則1105)」檢査；非無菌藥品的控制菌照「非無菌產品微生物限度檢査：控制菌檢查法(通則1106)」檢查。

實施例1

沉香原藥材100公斤，分3個實驗批次(每批次33.3公斤)，按藥品gmp規範，分別經淨制、水洗、乾燥、粉碎(d級潔淨區，應用吸塵式低溫粉碎技術，分別粉碎成80、100、120目)、中間體(檢驗)、定量包裝(1克/袋，d級潔淨區)、電子束輻照滅菌(每批次剩下定量包裝的30％不進行滅菌工序)，所得到的產品(供試品)供本發明的沉香粉gmp生產工藝及其質量標準實驗研究用。

(1)最佳細度(篩目數)生產工藝：

沉香為木質類(含樹脂)中藥，其木質細胞直經大都到百微米，處於《中國藥典》相應的100篩目(細粉)標準上下。《中國藥典》2015版一部沉香項下【炮製】方法為除去枯廢白木，劈成小塊。用時搗碎或研成細粉。本發明包含沉香中粉(80目)、細粉(100目)，以及極細粉(120目)。

本發明的產品是基於對不同細度(目數)的沉香粉進行水煎(100℃)與熱水(80-90℃)水浸比較實驗，以水浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量為指標，確定『沉香(粉)』的最佳粉碎細度(篩目數)的粉碎工藝為120目。

通過上述實驗研究(見表1-12，圖1-2)，本發明的結果顯示：

極細粉(120目)的熱水水浸的浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量最高；

相同細度的沉香粉熱水(80-90℃)水浸的浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量較水煎(100℃)高出20％以上。這一結果表明，沉香粉(1克)熱水(80-90℃)浸泡(100毫升水)比水煎(100℃)(50毫升水)的效果要好，即沉香(粉)作為泡服飲片的水溶出物量比其傳統飲片的水煎大為提高，但二者的高效液相色譜的特徵圖譜一致(見圖3)，說明其成分組成是一致的。

因此，本發明服用方便的沉香(粉)泡服飲片完全能替代傳統的水煎沉香粉飲片，同時也避免了傳統的沉香水煎有效成分揮發或破壞的弊端。

(2)電子束輻照滅菌工藝：

電子束輻照滅菌技術已非常成熟，用電子加速器產生的高能電子束照射可使一些物質產生物理、化學和生物學效應，並能有效地殺滅病菌、病毒和害蟲。這一技術已被廣泛應用於工業生產中的材料改性、新材料製作、環境保護、加工生產、醫療衛生用品滅菌消毒和食品滅菌保鮮等。它同鈷源輻照一樣，具有常溫、無損傷、無殘毒、環保、低能耗、運行操作簡便、自動化程度高、適宜於大規模工業化生產等特點。與鈷源相比，其最大優點是輻照束流集中定向，能源利用充分，輻照效率高，不產生放射性廢物。電子加速器輻照裝置具有明顯的價格和經濟優勢。為指導和規範輻照技術在中藥滅菌中的正確應用，保證中藥藥品的安全、有效、質量穩定，國家食品藥品監督管理總局於2015年11月制定了《中藥輻照滅菌技術指導原則》，對中藥輻照滅菌應進行中藥個體的和針對性的輻照前後的對比研究，包括所含成分種類或含量的變化情況、指紋或特徵圖譜的對比研究等等。基於上述指導原則，本發明對沉香粉電子束輻照滅菌的照射劑量、滅菌效果，以及滅菌前後指紋或特徵圖譜、水浸出物重量、沉香四醇含量的變化進行了詳細的考察研究。

①電子束輻照滅菌的照射劑量及滅菌效果:

分別使用3、5、10kgy的照射劑量對不同目數(80、100、120目)的沉香粉(1克/袋包裝)進行照射，並進行照射前後滅菌效果考察(見表13)。結果表明，應用本發明3、5、10kgy的電子束照射劑量完全能達到《中國藥典》2015版四部對泡服飲片的微生物限度標準。為減少輻照對沉香粉所含成分種類及含量變化可能造成的影響，本發明確定沉香粉的電子束輻照滅菌的最佳照射劑量為3kgy。

②電子束輻照滅菌對沉香粉所含成分的影響：

電子束輻照滅菌對沉香粉所含有的主要成分的影響實驗研究結果見圖3、4。本發明的研究結果表明，即沉香粉電子束輻照滅菌前後對所含有的主要成分沉香(粉)的沒有變化，二者的高效液相色譜的特徵圖譜一致，說明其成分組成是完全相同。

③電子束輻照滅菌對沉香粉的長期的影響：

為考察電子束輻照滅菌對沉香粉所含成分種類或含量的變化、質量的長期穩定性等與產品的有效期有關因素的影響，本發明應用新藥的加速穩定性的研究方法，在40±2℃溫度及65％相對溼度的環境中存放9個月，每個月按質量標準中的含量測定方法，測定沉香粉中的沉香四醇含量，同時，選擇不同月份，依泡服飲片微生物限度檢查方法對沉香粉微生物限度進行檢驗，測定結果說明(見表14-16，圖5)，電子束輻照滅菌工藝對『沉香(粉)』產品的長期穩定性沒有影響。經按新藥加速穩定性試驗的計算方法，應用本發明gmp生產工藝的生產的『沉香(粉)』泡服飲片產品的有效期可達10年。

2﹑『沉香(粉)』中藥泡服飲片質量標準：

本發明旨在建立高於《中國藥典》2015版一部沉香項下、《中國藥典》2015版四部相關泡服飲片標準、新置入有效期等的『沉香(粉)』中藥泡服飲片質量執行標準，以確保『沉香(粉』)泡服飲片質量。

在《中國藥典》2015版一部沉香項下的質量執行標準為普通飲片標準，依照該項下標準、《中國藥典》2015版四部泡服飲片微生物限度檢查標準以及相關標準，制定了完全符合現行國家有關泡服飲片藥品標準的『沉香(粉)』中藥泡服飲片的質量執行標準。

表1、沉香(粉)(80目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)

表2、沉香(粉)(100目，1克)水煎100℃)浸出物重量(毫克)

表3、沉香(粉)(120目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)

表4、沉香(粉)(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表5、沉香(粉)(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表6、沉香(粉)(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表7、沉香(粉)(80目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表8、沉香(粉)(100目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表9、沉香(粉)(120目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表10、沉香(粉)(80目，1克)熱水浸泡(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表11、沉香(粉)(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表12、沉香(粉)(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表15、沉香(粉)滅菌後沉香四醇含量(％)

表16、沉香(粉)滅菌前沉香四醇含量(％)