作為雄激素受體調節劑的17－乙醯氨基－4－氮雜甾類衍生物的製作方法

2023-10-05 18:58:34 1

專利名稱：作為雄激素受體調節劑的17－乙醯氨基－4－氮雜甾類衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及17-乙醯氨基-4-氮雜甾類衍生物、其合成及其作為雄激素受體調節劑的用途。更具體地，本發明的化合物是組織選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)並由此用於治療雄激素缺乏引起的病症或它們可以通過施用雄激素加以改善，例如骨質疏鬆症、牙周疾病、骨折、虛弱和sarcopenia。此外，本發明的SARMs可以用於治療與低睪酮有關的精神障礙，例如抑鬱、性功能障礙和認知衰退。SARMs在特定組織內是拮抗劑，其在升高的雄激素緊張或活動引起症狀的病症中有效，例如良性前列腺肥大和睡眠呼吸暫停。
背景技術：
雄激素受體(AR)屬於類固醇甲狀腺激素核受體的超家族，其中的其他成員包括雌激素受體、孕酮受體、糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體。AR表達在機體的多種組織內且是介導雄激素例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)的生理和病生理效應的受體。結構上，AR由三個功能結構域構成配體結合結構域(LBD)，DNA結合結構域和氨基末端結構域。結合AR並模擬內源性AR配體的效應的化合物被稱作AR激動劑，而抑制內源性AR配體的效應的化合物被稱作AR拮抗劑。
雄激素配體結合AR誘導配體/受體複合物，在此之後易位進入到細胞核內，結合核內存在的靶向基因的啟動子或增強子區域中的調節DNA序列(稱作雄激素效應元件)。隨後稱作輔因子的其他蛋白質被募集，其結合受體導致基因轉錄。
雄激素療法已經用於治療多種雄性障礙，例如生殖障礙和原發性或繼發性雄性性腺機能減退。此外，已經對許多天然或合成AR激動劑進行肌肉骨骼疾病的治療，例如骨骼疾病、造血器官並、神經肌肉疾病、類風溼性疾病、消耗性疾病，以及激素代替療法(HRT)，例如女性雄激素缺乏，進行了研究。而且，AR拮抗劑，例如氟他胺和bicalutamide，用於治療前列腺癌。所以可以以組織選擇性方式激活(″激動″)AR的功能的可利用化合物可以有效產生所需的雄激素的骨骼-和肌肉合成代謝作用，同時沒有負面的雄激素性質，例如男性化(virilization)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的抑制。
在最新研究中報導了利用聯合睪酮和雌激素的給藥，雄激素在絕經後骨質疏鬆症中對骨骼具有有益作用[Hofbauer等.，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在長達2年的雙盲對比研究中，口服共軛雌激素(CEE)和甲基睪酮的聯合形式被證實有效促進脊柱和髖部中骨質的自然生長，而共軛雌激素單獨療法預防骨損失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
此外，證據顯示婦女中的熱潮紅病用CEE和甲基睪酮治療；然而，30％的被治療婦女患有嚴重的痤瘡和面毛增多，這是所有現有雄激素藥療治療的一個併發症[Watts等.，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。還發現將甲基睪酮加入到CEE可降低HDL水平，在其他研究中發現如此。所以，現有雄激素療法的男性化潛在力和對脂質性質的影響提供了開發組織選擇性雄激素受體激動劑的基本原理。
雄激素在男子的骨骼代謝中發揮重要作用[Anderson等，″還原骨質疏鬆症的生長旺盛男性中雄激素補充-6個月的治療對骨礦物質密度和心血管風險因素的影響″Bone，18171-177(1996)]。即使在患有骨質疏鬆症的生長旺盛(eugonadal)男性中，對於睪酮治療的治療性響應揭示了雄激素具有重要的骨骼合成代謝作用。在5-6個月至對於肌肉內施用250mg睪酮酯的響應是，平均腰部BMD從0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2。SARMs由此可以用於治療男性中的骨質疏鬆症。
雄激素缺乏發生在患有D階段前列腺癌(轉移性)的經歷了雄激素抑制療法(ADT)的男性中。內分泌睪丸切除術是通過長效GnRH激動劑來獲得，而雄激素受體阻斷AR拮抗劑生效。在對激素抑制的響應中，這些男子患有熱潮紅，嚴重的骨損失，衰弱和疲勞。
在患有前列腺癌男性的小規模研究中，osteopenia(50％比38％)和骨質疏鬆症(38％比25％)在經歷ADT超過1年的男性中比沒有接受ADT的患者更加常見[Wei，等.，Urology54607-611(1999)]。腰椎BMD在接受ADT的男性中明顯降低。由此在骨骼和肌肉內沒有拮抗作用的組織選擇性AR拮抗劑在前列腺中可以是治療前列腺癌的有效藥物，單獨使用或與傳統ADT聯合[參見A.Stoch，等.，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑還可以治療絕經後婦女中的多囊性卵巢綜合症。參見C.A.Eagleson，等.，″多囊性卵巢綜合症氟他胺恢復促性腺素釋放激素脈衝發生器對雌二醇和孕酮引起的抑制作用的敏感性的證據″J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARMs還可以治療某些造血障礙，如雄激素刺激腎肥大和紅細胞生成素(EPO)生產。在採用重組人EPO之前，雄激素已被用於治療慢性腎衰引起的貧血。此外，雄激素提高患有非嚴重再生障礙貧血和脊髓發育不良症候群的貧血患者中的血清EPO水平。對於貧血的治療需要選擇性作用，例如可以通過SARMs提供。
SARMs作為肥胖治療中的附加物具有臨床價值。這種減少機體脂肪的途徑得到公開的觀察結果支持的，該結果是雄激素給藥減少肥胖患者的皮下和內臟脂肪[J.C.Lovejoy，等.，″口服合成代謝類固醇治療，而不是非腸道雄激素治療，減少肥胖老年男子的腹部脂肪″Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等.，″內源性雄激素影響肥胖絕經後婦女中的機體組成和局部機體脂肪分布-一個臨床科研中心研究″J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。所以，不具有不需要的雄激素作用的SARMs可以在肥胖治療中具有有益作用。
雄激素受體激動劑還可以對神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病(AD)具有治療價值。雄激素通過雌激素受體產生的神經保護作用的性能是由J.Hammond等.，″睪酮通過雄激素受體介導在人初級神經元中的神經保護作用″J.Neurochem.，771319-1326(2001)報導的。Gouras等稱睪酮減少阿爾茨海默氏β-澱粉樣蛋白肽的分泌並由此可以用於治療AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。還公開了一種通過抑制參與進行性AD的蛋白質的高磷酸化的機理[S.Papasozomenos，″睪酮預防糖原合酶激酶-3β而不是細胞周期蛋白依賴性激酶5和c-JunNH2末端激酶的活化引起的熱休克和伴發消滅的τ的高磷酸化阿爾茨海默氏病的推斷″Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]。
雄激素受體激動劑還可以對肌肉緊張和強度具有有益作用。最新研究證實″生理性雄激素替代法在健康、性腺機能減退的男子中與明顯的非脂肪物質、肌肉大小和最大隨意強度有關″[S.Bhasin，等.，J.Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受體調節劑可以用於治療男性和女性中的性慾降低。男性中的雄激素缺乏與性慾減小有關。S.Howell等.，Br.J.Cancer，82158-161。在需要婦女中生育後數年內低雄激素水平導致性慾減退。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。在研究中，循環中的游離睪酮明確地與性慾Id有關。在另一研究中，給患有原發性和繼發性腎上腺機能不全的婦女提供生理性DHEA替代(50mg/天)。與攝取安慰劑的婦女相比，DHEA給藥的婦女顯示性思維頻率、性慾和滿意度增高。W.Arlt等.，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，也參見K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
此外，雄激素受體調節劑還可以有效治療認知受損。在最新的研究中，高劑量口服雌激素單用或與高劑量口服甲基睪酮聯合以4個月的周期施用給絕經後婦女。認知試驗氏在4個月的激素治療前後進行。研究發現接受雌激素(1.25mg)和甲基睪酮(2.50mg)聯合形式的婦女對於建立記憶認為具有穩定水平的性能，但接受雌激素(1.25mg)單用的婦女出現該性能降低。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
發明概述本發明涉及結構式I的化合物 或其藥學可接受鹽或立體異構體、其應用和藥物組合物。
這些化合物有效作為雄激素受體激動劑並且特別有效作為SARMs。它們適合於治療雄激素缺乏引起的或通過雄激素給藥可以緩解的病症。
本發明還涉及含有本發明的化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。
本發明中，本發明中，我們已經採用一系列體外細胞試驗鑑定出具有SARMs功能的化合物，這些體外細胞試驗描繪了配體介導的AR活化作用，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉錄退化，和(iii)轉錄活化。本發明中用上述方法鑑定的SARM化合物在體內具有組織選擇性AR激動作用，即在骨骼中激動(在骨質疏鬆症的齧齒動物模型中促進骨骼形成)並在前列腺中具有拮抗作用(在閹割的齧齒動物中對前列腺生長作用很小和對AR激動劑引起的前列腺生長的拮抗作用)。
本發明的鑑定為SARMs的化合物適用於治療雄激素缺乏引起的、可以通過雄激素給藥改善的疾病或病症。此類化合物在男女兩者骨質疏鬆症的治療中作為單獨療法或與骨吸收抑制劑，例如雙膦酸鹽，雌激素，SERMs，組織蛋白酶K抑制劑，αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，降鈣素和質子泵抑制劑，是理想的。它們還可以與促進骨骼形成的藥物一起使用，例如甲狀旁腺激素或其類似物。本發明的SARM化合物還可以用於治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺肥大(BPH)。此外，本發明的化合物對皮膚具有微小的作用(痤瘡和面毛生長)並且可以用於治療多毛症。另外，本發明的化合物可以刺激核生長和並且用於治療sarcopenia和虛弱。它們可以在肥胖治療中用於減少內在脂肪。而且，本發明的化合物在中樞神經系統內可以具有雄激素激動作用並且可以用於治療血管舒縮症狀(熱潮紅)並且增加能量和性慾。它們可以用來治療阿爾茨海默氏病。
本發明的化合物還可以單獨或作為GnRH激動劑/拮抗劑療法的附加用於治療前列腺癌，出於其吸收骨骼的性能，或者由於其拮抗雄激素在前列腺中的性能作為抗雄激素的替代療法，並且減少骨骼消耗。此外，本發明的化合物因其吸收骨骼的性能可以在胰腺癌的治療中作為附加藥物與抗雄激素一起治療，或者出於其抗雄激素性質作為單獨療法，提供比骨骼節制性的傳統抗雄激素更好的優越性。此外，本發明的化合物可以增加血細胞數量，例如血紅細胞和血小板，並且可以用於治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。所以，考慮到上述其組織選擇性雄激素受體激動作用，本發明的化合物理想用於性腺機能減退(雄激素缺乏)男性的激素替代療法中。
發明詳述本發明涉及用作雄激素受體激動劑，特別是作為選擇性雄激素受體激動劑的化合物。本發明的化合物由結構式I所示 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中X是氫，或滷素；R1是氫，CF3，羰基C1-3烷基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，和羥基甲基，其中該烷基和烷氧基任選地被1-7個氟原子取代；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，
C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R4，R5，R6和R7各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；雜環烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，
(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，
C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中R4和R5可以與其所連的碳一起構成具有5-7員的且環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，和R4，R5，R6和R7各自獨立地任選地被至少一個R8取代；和R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰氧基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C1-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，
C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C1-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在一實施方式中，X是滷素。在另一實施方式中，X是氫。在部分明的一個實施方式中，R1是C1-3烷基並且任選地北1-7個氟原子取代。
一實施方式中，本發明包括結構式II的化合物 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中X是氫，或滷素；R1是C0-12烷基；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，
C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R4，R5和R6各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，
C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中R4和R5可以與其所連的碳一起構成具有5-7員的且環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，和R4，R5和R6各自獨立地任選地被至少一個R8取代；和R7選自氫，滷素，C1-10烷基，任選地被至少一個R8取得；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
條件是當R4和R5與其所連的碳一起構成單環或雙環系時，則A選自C2-12烷基。
在本發明的另一實施方式中，X是滷素。在另一實施方式中，X是氫。在本發明的一個實施方式中，A是C1-3烷基。在另一實施方式中，R7是氫。
本發明的另一非限定實施方式包括結構式III的化合物
其藥學可接受鹽或立體異構體，其中A是C0-12烷基； 是具有5-7員的和環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，其中該單環非芳族環系任選地被一個或多個取代基R9取代；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和
(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R7和R9各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，
1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R7和R9各自獨立任選地被至少一個R8取代；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，
(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在另一實施方式中，結構式III的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體包括那些其中 選自環丙基，環己基，環基二基，環戊二基，二氧代四氫噻吩基(dioxidotetrahydrothienyl)，嗎啉基，嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡咯啉基，噁嗪基，四氫呋喃基，和四氫-2H-吡喃基，其中 任選地被一個或多個R9取代；R7和R9各自獨立地選自氫，
(羰基)0-1C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C3-8雜環基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R7和R9各自獨立任選地被至少一個R8取代；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，
C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在本發明的一實施方式中，A是C1-4烷基，任選地被至少一個選自下來的集團取代OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在另一實施方式中，本發明的式III的化合物選自其中 選自二氧代四氫噻吩基，嗎啉基，哌啶基，四氫呋喃基和四氫-2H-吡喃基的那些化合物，其中 任選地被一個或多個R9取代，和R9選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，
羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R9獨立任選地被至少一個R8取代；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，
硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在另一實施方式中，X是氟。
本發明的非限定化合物選自N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(1，1-二氧代(dioxido)四氫噻吩-3-基)4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N，N2-[(N1，N1-二甲基甘氨醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-3-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-乙基)哌啶-3-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(1-氮雜雙環並[2.2.2]辛-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-羥基甲基甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-17β-乙醯胺；N-(甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(乙基-4，4，4-三氟丁烷-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；
N-[(哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟丁氧-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟-N，N-丁醯氨-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(胍基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
該實施方式的一個子集中，本發明的化合物選自N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N，N2-[(N1，N1-二甲基甘氨醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺。
在另一實施方式中，該化合物選自N-(1，1-二氧代(dioxido)四氫噻吩-3-基)4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-3-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
在另一實施方式中，該化合物選自N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-乙基)哌啶-3-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(1-氮雜雙環並[2.2.2]辛-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-羥基甲基甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-17β-乙醯胺；
N-(甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(乙基-4，4，4-三氟丁烷-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟丁氧-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟-N，N-丁醯氨-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(胍基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
本發明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley Sons，New York，1994，pages 1119-1190所述)，和存在外消旋體、外消旋混和物，和單獨的非對映異構體，以及其所有可能的異構體和混和物，包括光學異構體，均屬於本發明。
術語″烷基″應是指共1-12個碳原子，或該範圍內內任何數目(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)的直鏈或支鏈烷烴。術語″C0烷基″(如在″C0-8烷基芳基″中)是指不存在烷基。
術語″鏈烯基″是指2-12個碳原子，或者該範圍內內任何數目碳原子的直鏈或支鏈烯烴。
術語″鏈炔基″是指含有2-12個碳原子和至少一個碳-碳叄鍵的直鏈、支鏈或環狀的烴基。至多存在三個碳-碳叄鍵。所以，″C2-C6鏈炔基″是指具有2-6個碳原子的鏈炔基。鏈炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-甲基丁炔基等。鏈炔基的直鏈、支鏈或環狀部分可以含有叄鍵，並且如果顯示為取代鏈炔基時則表示可被取代。
在此使用的″環烷基″包括具有特定數目的非芳族烴基，它可以時橋式或結構式受制約的或者可以不是。環烷基的實例包括，但不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，金剛烷基，環辛基，環庚基，四氫萘，亞甲基環己基等。在此，″C3-C10環烷基″的實例可以包括，但不限於
″烷氧基″代表經氧橋連接的具有指定數目碳原子的環狀或非環狀烷基。所以″烷氧基″包括上述烷基和環烷基的定義。
″全氟烷基″代表至多10個碳原子的相應氫全部被輔因子取代的烷基鏈。
在此使用的″芳基″是指各環內至多含7個原子的任何穩定單環或雙環，其中至少一個環是芳香性的。此類芳基單元的實例包括，但不限於，苯基，萘基，四氫萘基，二氫茚基，或聯苯基。在其中芳基取代基是雙環且一個環是非芳香性的情況中，理解為經該芳環連接。
在此使用的術語雜芳基代表各環內至多7個原子的穩定單環或雙環，其中至少一個環是芳族和含有1-4選自O、N和S的雜原子。在此定義內的雜芳基包括但不限於吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯並三唑基，呋喃基，噻吩基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基，噁唑基，異噁唑基，吲哚基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四氫喹啉。如下面雜環的定義，″雜芳基″還被理解為包括含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。
在其中雜芳基取代基是雙環且一個環是非芳族或不含雜原子的情況中，理解為分別經芳環或經含雜原子環連接。
當術語″烷基″或″芳基″或取代基名稱中出現的下標(例如，芳基C0-8烷基)，解釋為包括限定上述″烷基″和″芳基″的定義。碳原子的指定數目(例如，C0-8)是獨立地指烷基或環烷基部分中的碳原子數，或者較大取代基的烷基部分出現在烷基的下標的碳原子數。
本領域技術人員理解，在此使用的″滷代″或″滷素″包括氯，氟，溴和碘。在此使用的術語″雜環″或″雜環基″是指含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-至10-員芳族或非芳族雜環，並且包括雙環基團。″雜環基″包括上述提及的雜芳基，以及其二氫和四氫類似物。″雜環基″的其他實例包括，但不限於下列苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並吡唑基，苯並三唑基，苯並噻吩基，苯並噁唑基，咔唑基，carbolinyl，噌啉基，呋喃基，咪唑基，吲哚啉基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，異苯並呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，萘吡啶基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉基，異噁唑啉基，氧雜環丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶並吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環丁烷基，氮雜環丙烷基，1，4-二噁烷基，六氫氮雜卓基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並呋喃基，二氫苯並噻吩基，二氫苯並噁唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異噁唑基，二氫異噻唑基，二氫噁二唑基，二氫噁唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環丁烷基，亞甲基二氧基苯甲醯基，四氫呋喃基，和四氫噻吩基，和其N-氧化物。雜環基取代的連接可以經碳原子或經雜原子實現。
術語″雜環烷基″是指環烷基基團(非芳族)，其中環內的一個碳原子被選自O、S或N的雜原子，和其中至多三個附加碳原子可以被所述雜原子替代。
術語″芳基烷基″和″烷基芳基″包括其中烷基定義如上的烷基部分並包括芳基定義如上的芳基部分。芳基烷基的實例包括，但不限於，苄基，苯乙基，苯丙基，萘基乙基，和萘基甲基。烷基芳基的實例包括，但不限於，甲苯，乙基苯，丙基苯，甲基吡啶，乙基吡啶，丙基吡啶和丁基吡啶。
術語″氧基″是指氧(O)原子。術語″硫代″是指硫(S)原子。術語″氧代″是指″＝O″。術語″羰基″是指″C＝O″。
術語″取代的″包括所述取代基的多種程度的取代。當多個取代基部分被描述或要求時，取代的化合物可以獨立地被一種或多種所公開或所要求的取代基部分取代一次或多次。所謂獨立地取代，是指(兩個或多個)取代基可以相同或不同。
當任何變量(例如R5，R6等)在任何取代基或式I中出現不止一次時，其在各種情況中的定義是每種情況都是獨立的。另外，取代基和/或變量的組合也可行，只要這種組合得到穩定的化合物。
在本文中使用的標準命名法下，首先描述側鏈的末端部分，隨後是指向連接點的相鄰官能團。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基等於 在選擇本發明的化合物時，本領域普通技術人員理解對不同取代基，即R1、R2、R3等的選擇應與化學結構連通性的公知原理相符。
從取代基畫到環系內的線段是指所示的鍵可以連接於任何可取代的環原子。如果該環係為多環，該鍵只連接於鄰近環上的適當碳原子。
應理解本發明混和物上的取代基和取代方式可以由本領域普通技術人員選擇，以得到化學上穩定的且通過本領域已知技術和下列方法很容易合成的化合物。如果取代基本身被一個以上的基團取代，理解為多個取代基可以位於同一碳上或不同碳上，只要得到穩定的結構。短語″被一個或多個取代基任選取代″應等同於短語″被至少一個取代基任選取代″並且在這種情況中一個實施方式應具有0-3個取代基。
在本發明的一個實施方式中，R1選自氫和C1-3烷基，其中該烷基被1-7個氟原子任選取代。在實施方式的一個方案中，R1選自氫，CF3和C1-3烷基。在另一實施方式中，R1為氫。
在一個實施方式中，R2和R3各自獨立地選自氫，滷素和C1-8烷基。在另一實施方式中，R2和R3與其所連的碳原子一起構成氧代基團或螺-C3-6環烷基，例如，環丙基。在另一實施方式中，R2和R3各自為氫。
在本發明的另一實施方式中，R4，R5，和R6各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C3-8雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10文件，C1-10烷基磺醯基，全氟C1-6文件，和全氟C1-6烷氧基。
在另一實施方式中R4和R5與其所連的碳一起構成具有0、1、2、3、或4個選自N、O和S的雜原子的5-7員單環非芳族環系，例如四氫-2H-吡喃基，哌啶基，1，1-二氧代四氫噻吩基，和四氫呋喃基。
在另一實施方式中，R7選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4醯基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，C1-10烷硫基，C1- 10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，和全氟C1-6烷基。
在本發明的另一實施方式中，R7選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。在該實施方式的另一方案中，R7選自氫，滷素，C1-10烷基和全氟C1-6烷基，例如氫。
已經發現本發明的化合物是雄激素受體(SARMs)的組織選擇性調節劑。一方面，本發明的化合物可以有效激活雄激素受體在哺乳動物中的功能，特別是激活雄激素受體在骨骼和/或肌肉組織中的功能並阻滯或抑制(″拮抗″)雄激素受體在男性個體的前列腺中或女性個體子宮中的功能。
本發明的另一方面是式I的化合物減弱或阻滯AR激動劑誘導的雄激素受體在男性個體的前列腺中或女性個體子宮中而不是毛髮生長皮膚或聲帶中的功能的應用，並且激活雄激素受體在骨骼和/或肌肉組織中的功能，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中。
本發明的代表性化合物通常對於雄激素受體具有亞微摩爾的結合親和力。因此本發明的化合物適於治療患有與雄激素受體功能有關的障礙。將治療有效量的化合物，包括其藥學可接受鹽，施用給哺乳動物用於治療與雄激素受體功能有關的障礙，例如雄激素缺乏，可以通過雄激素替代法緩解的疾病，或可以通過雄激素替代療法改善的疾病，包括增強變弱的肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折(例如，椎骨和非椎骨骨折)，骨再建手術後的骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女中的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭和自身免疫疾病。通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的哺乳動物進行治療。此外，這些化合物在藥物組合物中單獨或與其他活性劑聯合用作組成組分。
在一個實施方式中，本發明的化合物可以單用或與其他活性劑聯合用於治療雄性個體中雄激素缺乏引起的或雄激素替代法可以緩解的病症，包括，但不限於，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，HIV-消耗，前列腺癌，癌惡病質，肥胖，關節炎病症，貧血，例如例如，再生障礙性貧血，肌肉營養不良，和阿爾茨海默氏病，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，良性前列腺肥大(BPH)，和動脈粥樣硬化。治療是通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的雄性個體來實現的。
″關節炎病症″或″關節炎病症″是指炎性病灶局限在關節的疾病或任何關節的炎性病症，最著名的是骨關節炎和類風溼性關節炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；Academic Press；1stedition，January 15，1992)。式I的化合物單用或聯合還適用於治療或預防關節炎病症，例如貝切特氏病；粘液囊病和腱炎；CPPD沉積病；腕管症候群；埃-當而氏症候群；fibromyalgia；痛風；感染性關節炎；炎性腸病；幼年性關節炎；紅斑狼瘡；lyme氏病；馬方症候群；肌炎；骨關節炎；骨生成不完全；骨壞死；多動脈炎；多肌痛風溼病；牛皮癬關節炎；雷諾氏現象；反射交感神經營養不良症候群；萊特爾氏病；類風溼性關節炎；硬皮病；和Sjogren氏症候群。本發明的一個實施方式涉及關節炎性病症的治療或預防，其包括施用治療有效量的式I的化合物。一個子實施方式是骨關節炎的治療或預防，他包括施用治療有效量的式I的化合物。參見Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 Jun；966131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am2000 Nov；26(4)881-95；BijlsmaJW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992 Oct-Dec；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum2001 Sep；44(9)2168-75；和PurdieDW.Br Med Bull2000；56(3)809-23。另外參見Merck手冊，第17版，pp.449-451。
當聯合用於治療關節炎病症時，式I的化合物可以與任何本文中公開的聯合療法所用的藥物一起使用，或者可以與治療或預防關節炎病症的已知藥物一起使用，例如皮質類固醇，細胞毒性藥物(或其他的疾病調節或緩解誘發性藥物)，金治療，甲氨蝶呤，NSAIDs，和COX-2抑制劑。
在另一實施方式中，本發明的化合物可以用於治療雌性個體中雄激素缺乏引起的或雄激素替代法可以緩解的疾病，包括，但不限於，骨質疏鬆症，osteopenia，老化皮膚，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，絕經後症候群，牙周疾病，HIV-消耗，癌惡病質，肥胖，貧血，例如例如，再生障礙性貧血，肌肉營養不良，阿爾茨海默氏病，早熟性卵巢衰竭，認知衰退，性功能障礙，抑鬱，炎性關節炎和關節修復，動脈粥樣硬化，和自身免疫疾病，單用或與其他活性劑聯合.治療是通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的雌性個體。
式I的化合物還適用於增強哺乳動物例如人體中的肌肉緊張。結構式I的化合物可以在前列腺癌的治療中用作傳統雄激素消耗療法的附加藥物以修復骨損失，並且維持骨礦物質密度。以這種方式，它們可以與傳統雄激素缺失療法一起採用，包括GnRH激動劑/拮抗劑，例如公開在P.Limonta，等.，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology，58(Suppl.2A)24-27(2001)；R.P.Millar，等.，BritishMedical Bulletin，56761-772(2000)；和A.V.Schally等.，AdvancedDrug Delivery Reviews，28157-169(1997)中的那些。結構式I的化合物可以在前列腺癌的治療中與抗雄激素聯合，例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特，和bicalutamide(CasodexTM)。
此外，本發明的化合物還可以用於治療胰腺癌，或者出於其雄激素拮抗性質或作為抗雄激素的附加物，例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特，和bicalutamide(CasodexTM)。
術語″治療癌症″或″癌症的治療″是指給患有癌性病症的哺乳動物給藥並且通過殺死癌細胞產生減輕癌性病症的作用，以及得到抑制癌症的生長和/或轉移。
結構式I的化合物可以減小對脂質代謝的副作用。所以，考慮到其組織選擇性雄激素激動性，本發明的化合物在性腺機能減退(雄激素缺乏)雄性個體中具有優於激素替代療法的現有途徑。
此外，本發明的化合物可以增加血細胞數量，例如紅細胞和血小板，並且可以用於治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。
在本發明的一個實施方式中，將治療有效量的式I化合物施用給哺乳動物，治療或改善選自下列的障礙變弱肌肉緊張的增強，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
在另一實施方式中，治療有效量的所述化合物可以用於治療或改善選自變弱肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，阿爾茨海默氏病，和虛弱的疾病。
在另一實施方式中，本發明的化合物可以用於治療或改善障礙例如男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
本發明的化合物可以以其對映體純的形式給藥。外消旋混和物可以通過多種常規方法分離為其獨立對映異構體。這些包括手性色譜、用手性輔劑衍生隨後通過色譜和結晶法分離，和非對映異構體鹽的分級結晶。
在此，本發明發揮雄激素受體「激動劑」作用的化合物可以結合雄激素受體並引發該受體的生理或藥理反應特性。術語″組織選擇性雄激素受體調節劑″是指模擬天然配體在某些組織存在而在其他組織中不存在的作用的雄激素受體配體。″部分激動劑″是指無論該化合物使用的量都無法誘發受體群的最大活性的激動劑。″完全激動劑″在指定濃度下誘導雄激素受體群的完全活化。本發明發揮雄激素受體「拮抗劑」作用的化合物可以結合雄激素受體並阻滯或抑制由天然雄激素受體配體正常誘導的雄激素相關反應。
術語″藥學可接受鹽″是指由藥學可接受無毒鹼或酸製備而成的鹽，所述的鹼或鹽包括無機或有機鹼和無機或有機酸。衍生自無機鹼的非限定代表鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。在本發明的一個實施方式中，該鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學可接受有機無毒鹼的鹽的非限定實例包括一級、二級和三級胺、取代胺的鹽，包括天然取代胺、環胺類和鹼性離子交換樹脂，例如精氨酸，甜菜鹼，咖啡因，膽鹼，N，N′-而苄基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡萄糖胺，組氨酸，hydrabamine，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可鹼，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
當本發明的化合物是鹼性時，可以由藥學可接受無毒酸製備鹽，包括無機和有機酸。可以使用的代表酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、撲酸、硝酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一種方案中，該酸選自檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述藥學可接受鹽和其他典型藥學可接受鹽的製備更全面地由Berg等公開在″Pharmaceutical Salts，″J.Parm.Sci.，1977661-19。
還應注意，本發明的化合物可能內鹽或兩性離子，因為在生理條件下化合物中的脫質子酸性部分例如羧基，可以是陰離子，並且該電荷可能被質子化或烷基化鹼性部分例如季氮原子的陽離子電荷在內部平衡掉。
術語″治療有效量″是指由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床工作者尋找到的結構式I的化合物引發組織、系統、動物或人體的生物或醫學反應的量。
術語″組合物″在此是指含有特定量的特定組分的產品，以及直接或間接由特定量的特定組分的聯合獲得的產品。
所謂″藥學可接受″是指必須與製劑的其他成分相容切不損害接受者的載體、稀釋劑或賦形劑。
術語″化合物的施用″和″施用化合物″應當理解為給需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
術語″以組織選擇性方式調節雄激素受體介導的功能″是指調節雄激素受體選擇性地(或區別地)在合成代謝(骨骼和/或肌肉)組織(骨骼和肌肉)中介導的功能，該調節作用在雄性(生殖性)組織中不存在，例如前列腺，睪丸，精囊，卵巢，子宮和其他性感覺組織。在一個實施方式中，雄激素受體在合成代謝組織中的功能被激活而雄激素受體在雄激素性組織內的功能被阻滯或抑制。
為實施本發明治療方法的結構式I化合物的給藥是通過施用有效量的結構式I的化合物給需要這種治療或預防的患者來進行的。按照本發明的方法對預防性給藥的需要是利用公知的風險因子來測定的。在最終的分析中，主治醫生決定各化合物的有效量，但這取決於多種因素例如被治療的精確疾病，疾病的嚴重性和患者患有的其他疾病或病症，所選的給藥途徑，患者可能伴隨需要的其他藥物和治療，和醫生判斷的其他因素。
如果配製為固定劑量，該聯合產品採用下式劑量範圍內的本發明化合物和在其已批准劑量範圍內的其他藥學活性劑。當聯合製劑不適當時，本發明的化合物可以與已知的藥學可接受藥物順序使用。
通常，結構式I的化合物的日劑量可以在寬範圍0.01-1000mg/成人/天內變化。例如，劑量為0.1-200mg/天。對於口服給藥，組合物可以以含有0.01-1000mg，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片劑形式提供，用於被治療哺乳動物的劑量的症狀調整。
該劑量可以以單一日劑量或每天分2、3或4次給藥的總日劑量給藥。此外，基於選擇給藥的各化合物的性質，該劑量可以少次給藥，例如每周1次，每周2次，每月等。顯然，少次給藥的單位劑量相對較大。
當經鼻內途徑、透皮途徑、直腸或陰道栓劑，或經靜脈內溶液給藥時，在整個劑量方案中給藥顯然應連續而不是斷續。
本發明舉例的是含有上述任何化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。本發明還例舉了將上述化合物和藥學可接受載體聯合製備的藥物組合物。本發明說明了一種製備含有上述化合物和藥學可接受載體的藥物組合物的方法。
本發明醫學方法中使用的組織選擇性雄激素受體調節劑的製劑含有結構式I的化合物和其可接受載體和任選的其他治療活性成分。載體必須是藥學可接受的，也就是與製劑的其他組分相容且對製劑的接受對象無害。
所以，本發明進一步提供一種含有結構式I的化合物和其藥學可接受載體的藥物組合物。
該製劑包括適合口服、直腸、鼻內、陰道內、局部或非腸道(包括皮下、肌肉內和靜脈內給藥)的那些製劑。在一個實施方式中，該製劑是適合口服給藥的製劑。
適當的式I化合物的局部製劑包括透皮裝置、氣霧劑、霜劑、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉劑等。含有本發明化合物的局部藥物組合物通常包括約0.005％-約5％重量的活性化合物和藥學可接受載體。用於本發明化合物給藥的透皮貼劑包括本領域普通技術人員熟知的那些。為了以透皮輸送系統的形式給藥，在整個給藥方案中給藥顯然應連續而不是間斷的。
所述的製劑可以以單位劑型提供並且可以通過藥學領域的已知方法製備。所有方法包括使活性化合物與載體結合的步驟，該載體含有一種或多種組分。通常，製劑的製備是通過均勻和緊密地將活性化合物與液體載體、蠟質固體載體和細分的固體載體活化，隨後如果需要，將產品成形為所需劑型。
本發明適合口服給藥的製劑可以以離散單元存在，例如膠囊、囊片劑、片劑或錠劑，各自含有預定量的活性化合物；作為散劑或顆粒劑；或在含水液體或非水液體中的混懸劑或溶液劑，例如糖漿劑、酏劑或乳劑。片劑可以通過壓縮或模製製成，任選地含有一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過在適當設備中壓縮自由流動形式的活性化合物如粉末或顆粒來製成，任選地與輔助成分如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合。模製片劑可以通過在適當設備中模製活性化合物、優選粉末形式的活性化合物與適當載體的混和物來製成。適當的粘合劑包括，但不限於，澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉比較、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的非限定代表性潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限於，澱粉，甲基纖維素，瓊脂，皂土，黃原膠等。
口服液體劑型，例如在適當矯味助懸劑或分散劑，例如合成和天然樹膠，如黃芪膠、阿拉比較、甲基纖維素等中的糖漿劑或混懸液，可以通過將活性化合物加入到溶液或混懸液中來製備。可以使用的附加分散劑包括甘油等。
陰道或直腸給藥的製劑可以以栓劑採用常規載體提供，例如對黏膜無毒和無刺激、與結構式I的化合物相容，並且在儲存時穩定和不結合或幹擾結構式I的化合物的釋放的基質。適當的基質包括可可脂(可可油)，聚乙二醇類(例如carbowax和polyglycols)，二醇表面活性劑組合，聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween，Myrj，和Arlacel)，甘油化明膠和氫化植物油。當使用甘油化明膠栓劑時，可以使用防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物組分的局部製劑可以與本領域熟知的多種載體物質混合，例如，醇類，蘆薈凝膠，尿囊素，甘油，維生素A和E油，礦物油，PPG2肉豆蔻基丙酸酯等，形成例如醇溶液、局部清潔劑、皮膚用凝膠、皮膚用洗劑和霜型或凝膠製劑的香波。
本發明的化合物還可以以脂質體輸送系統的形式給藥，例如小單層囊、大的單層囊和多層囊。脂質體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼類。
本發明的化合物也可以利用單克隆抗體作為與化合物分離偶聯的各別載體來給藥。本發明的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺酚，或被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發明的化合物可以偶聯一類生物可降解聚合物以達到藥物的控釋，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
適合非腸道給藥的製劑包括含有活性化合物的滅菌水製劑的製劑，它可以與接受者的血液等滲。此類製劑適當包括與接受對象的血液等滲的化合物溶液或混懸液。此類製劑可以含有蒸餾水、含5％右旋糖的蒸餾水或鹽水和活性化合物。通常採用活性化合物的對於所用溶劑具有適宜溶解度的藥學和藥理學可接受酸加成鹽。有用製劑還包括含有活性化合物的濃縮溶液或固體，它用適當溶劑稀釋得到適合非腸道給藥的溶液。
本發明的化合物可以與一類生物可降解聚合物偶聯以有效達到藥物的控釋，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
本發明的藥物組合物和方法可以進一步包含常用於治療上述病症的其他治療活性化合物，包括骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，造血障礙，例如例如，再生障礙性貧血，胰腺癌，阿爾茨海默氏病，炎性關節炎，和關節修復。
為了治療和預防骨質疏鬆症，本發明的化合物可以聯合骨強化藥物一起給藥，所述的骨強化藥物選自抗吸收藥物、骨合成代謝藥物和其他有利於骨骼的作用機理未清楚確定的藥物，例如補鈣劑，黃酮類和維生素D類似物。牙周疾病、骨折和骨再建手術後骨損傷的病症也可以得益於這些聯合治療。例如，本發明的化合物可以有效地與有效量的其他藥物例如雌激素、雙膦酸類、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑、空泡ATPase抑制劑、多肽osteoprotegerin、VEGF的拮抗劑、噻唑烷二酮類、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類似物、鈣受體拮抗劑、生長激素促分泌劑、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子、骨形態發生蛋白(BMP)、BMP拮抗的抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細胞生長因子、維生素D和其衍生物，維生素K和其衍生物，大豆異黃酮、鈣鹽和氟化鹽。牙周疾病、骨折和骨再建手術後骨損傷的病症也可以得益於這些聯合療法。
在本發明的一個實施方式中，本發明的化合物可以有效的與有效量的至少一種骨骼強化劑聯合給藥，所述的骨骼強化劑選自雌激素和雌激素衍生物，單用或聯合孕酮或孕酮衍生物；雙膦酸類；抗雄激素類或選擇性雌激素受體調節劑；αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑；組織蛋白酶K抑制劑；破骨細胞空泡ATPase抑制劑；降鈣素；和osteoprotegerin。
在骨質疏鬆症的治療中，本發明化合物的活性不同於抗吸收藥物雌激素，雙膦酸類，SERMs，降鈣素，組織蛋白酶K抑制劑，空泡ATPase抑制劑，RANK/RANKL/Osteoprotegerin途徑的感染劑，p38抑制劑或任何破骨細胞生成或破骨細胞活化的其他抑制劑。與抑制骨吸收不同，結構式I的化合物協助促進骨形式，作用於例如骨皮質，它負責大部分的骨強度。骨皮質的增厚主要致使骨折、尤其是髖部骨折危險的減小。結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑與抗吸收劑例如雌激素、雙膦酸類、抗雄激素類、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、空泡ATPase抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯合形式由於骨合成代謝和抗吸收作用的互補效果而特別有效。
骨抗吸收劑是那些本領域已知的抑制骨吸收作用的藥物並且包括，例如，雌激素和雌激素衍生物，其中包括具有雌激素活性的甾族化合物例如17β-雌二醇，雌酮，共軛雌激素(PREMARIN(D)，馬雌激素，17β-乙炔雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可以單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合。孕酮衍生物的非限定實例為炔諾酮和醋酸甲羥孕酮。
雙膦酸類也是骨抗吸收劑。可以與本發明結構式I的化合物聯合給藥的雙膦酸化合物包括(a)阿侖特羅(也稱作alendronic酸4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，阿侖特羅鈉，阿侖特羅一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物。阿侖特羅公開在下列美國專利中Kieczykowski等的4,922,007，1990年5月1日授權；Kieczykowski的5,019,651，授權於1991年5月28日；Dauer等的5,510,517，授權於1996年4月23日；Dauer等的5,648,491，授權於1997年7月15日；所有這些專利在此全文引入；
(b)[(環庚基氨基)-亞甲基]-雙-膦酸鹽(因卡特羅(incadronate))，它公開在Isomura等的美國專利4,970,335中，授權於1990年11月3日，其全文在此引入作為參考；(c)(二氯亞甲基)-雙膦酸(克勞特酸(clodronic acid))和二鈉鹽(克勞特羅(clodronate))，其公開在比利時專利672,205(1966)和J.Org.Chem32，4111(1967)，兩者其全文在此引入作為參考；(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-雙-膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基亞乙基)-雙-膦酸鹽(依替特羅(etidronate))；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-雙-膦酸鹽(依班特羅(ibandronate))，其公開在美國專利4,927,814中，授權於1990年5月22日，其全文在此引入作為參考；(g)(6-氨基羥基亞己基)-雙-膦酸鹽(尼利特羅(neridronate))；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]-雙-膦酸鹽(奧帕特羅(olpadronate))；(i)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-雙-膦酸鹽(帕尼特羅(parnidronate))；(j)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(吡利特羅(piridronate))，其公開在美國專利4,761,406中，其全文作為引入作為參考；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-雙-膦酸鹽(利西特羅(risedronate))；(l){[(4-氯苯基)硫代]亞甲基}-雙-膦酸鹽(替魯特羅(tiludronate))，它公開在Breliere等的美國專利4,876,248，授權於1989年10月24日，其全文在此引入作為參考；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(佐樂特羅(zoledronate))；和(n)[1-羥基-2-咪唑並吡啶-(1，2-α)-3-基亞乙基1-雙-膦酸鹽(米諾特羅(minodronate))。
在本發明的方法和組合物的一個實施方式中。所述雙膦酸選自阿侖特羅，克勞特羅，依替特羅，依班特羅，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利西特羅，替魯特羅，佐樂特羅，這些雙膦酸類的藥學可接受鹽，和其混和物。在一種方案中，該雙膦酸選自阿侖特羅，利西特羅，佐樂特羅，依班特羅，替魯特羅，和克勞特羅。在此類的亞類中，該雙膦酸為阿侖特羅、其藥學可接受鹽和其水合物，及其混和物。阿侖特羅的特定藥學可接受鹽是阿侖特羅一鈉。阿侖特羅一鈉的藥學可接受水合物包括一水合物和三水合物。利西特羅的特定藥學可接受鹽是利西特羅一鈉。利西特羅一鈉的藥學可接受水合物包括半-五水合物。
另外，抗雄激素化合物例如雷洛昔芬(參見例如美國專利5,393,763)，氯米芬，zu氯米芬，enclomiphene，奈福昔芬(nafoxidene)，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，和其鹽等(參見，例如，美國專利4,729,999和4,894,373)可以與本發明方法和組合物中的結構式I化合物聯合給藥。這些藥物也稱作SERMs，或選擇性雌激素受體調節劑，本領域中已知的經類似於雌激素的途徑通過抑制骨吸收預防骨損失的藥物。
SERMs可以與式I的化合物聯合使用以有益地治療骨疾病，包括骨質疏鬆症。此類藥物包括，例如，他莫昔芬，雷洛昔芬，拉索昔芬，特羅米芬(toremifene)，阿佐昔芬(azorxifene)，EM-800，EM-652，TSE 424，氯米芬，droloxifene，依多昔芬(idoxifene)和levormeloxifene[Goldstein，等.，″選擇性雌激素受體調節劑的藥理學綜述″Human ReproductionUpdate，6212-224(2000)，和Lufkin，等.，″選擇性雌激素受體調節劑在預防和治療骨質疏鬆症中的作用″Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica.27163-185(2001)]。SERMs也在″SERMs以雌激素受體為靶向，″Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中描述。
αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑抑制骨吸收並可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合用於治療骨障礙，包括骨質疏鬆症。αvβ3整聯蛋白受體的肽基和肽模擬拮抗劑均公開在特性和專利文獻中。例如，參考W.J.Hoekstra和B.L. Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和其中引用的參考文獻；WO 95/32710；WO95/37655；WO97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO98/18460；WO98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美國專利s.5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925；和6,048,861。
αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑防止骨吸收的性能的體外和體內證據已經出現(參見V.W.Engleman等.，″αvβ3整聯蛋白的肽模擬拮抗劑體外抑制骨吸收且預防體內骨質疏鬆症″J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S.B.Rodan等.，″高親和力非肽αvβ3配體抑制體外和體內破骨細胞的活性″J.Bone分鐘er.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等.，″用αvβ3玻連蛋白受體的非肽配體預防OVX誘發的骨損傷″Bone23S612(1998)；M.W.Lark等.，″口服活性玻連蛋白受體αvβ3拮抗劑防止卵巢切除術大鼠的體外和體內骨吸收″Bone23S219(1998))。其他αvβ3拮抗劑由R.M.Keenan等公開在″有效非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發現″J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，″苯並咪唑衍生物在1，4-苯並二氮雜卓非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑中作為精氨酸模擬物″Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)；和R.M.Keenan等.″在再狹窄模型中具有功效的含咪唑吡啶的1，4-苯並二氮雜卓非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發現″Bioorg.Med.ChemLett.83171-3176(1998)。
其他苯並氮雜卓、苯並二氮雜卓和苯並環庚烷αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑公開再希臘專利文獻中WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/14192，WO98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO 99/15506，和美國專利6,159,964，和WO 97/34865。具有二苯並環庚烯、二苯並環庚烯和二苯並氮雜卓腳本的αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑已經公開再WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO99/15508，WO 00/33838，美國專利6,008,213，和6,069,158中。
其他具有主鏈構象環約束的破骨細胞整聯蛋白受體拮抗劑已經公開再專利文獻中。公開了具有苯基約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO 98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO 99/45927，WO99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169，EP 0 820,988，EP 0 820,991，美國專利5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120；5,952,381；6,028,223；和6,040,311.。公開了具有單環約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO99/26945，WO99/30709，WO99/30713，WO 99/31099，WO99/59992，WO00/00486，WO 00/09503，EP 0 796,855，EP 0928，790，EP 0 928,793，美國專利5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926；和6,066,648。公開了具有雙環約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO98/23608，WO 98/35949，WO 99/33798，EP 0 853,084，美國專利5,760,028；5,919,792；和5,925,655。
有關αv整連蛋白拮抗劑的其他科學和專利文獻還可參考下列M.E.Duggan，等.，″整聯蛋白受體αvβ3的配體″，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等.″骨質疏鬆症的緊急療法″EmergingDrugs，51-43(2000)；J.S.Kerr，等.，″小分子αv整聯蛋白拮抗劑新的抗癌藥物″Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)；和W.H.Miller，等.，″整連蛋白αvβ3(玻連蛋白受體)的小分子拮抗劑的鑑定和體內功效″Drug Discovery Today，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以往稱作組織蛋白酶O2，是胱氨酸蛋白酶並且公開在PCT國際申請WO 96/13523中，1996年5月9日公開；美國專利5,501,969，授權於1996年3月3日；和美國專利5,736,357，授權於1998年4月7日，所有這些還專利的全文在此引入作為參考。胱氨酸蛋白酶，特別是組織蛋白酶，與多種疾病有關，例如腫瘤遷移、炎症、關節炎和骨改形。在酸性pH下，組織蛋白酶可以降解I型膠原。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑可以通過抑制膠原纖維的降解來抑制破骨細胞骨吸收並由此有效治療骨吸收疾病，例如骨質疏鬆症。組織蛋白酶K抑制劑的非限定實例參見Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的PCT國際專利申請公報WO01/49288，公開於2001年7月7日，和WO01/77073，公開於2001年10月18日。
已經發現HMG-CoA還原酶抑制劑類的稱作″他汀類″的成員引發新骨骼的生長，代替了骨質疏鬆症導致的骨質損失(參見The WallStreet Journal，Friday，December 3，1999，pageB 1)。所以，他汀類有前途治療骨吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括其內酯化和二羥基打開酸形式的他汀類和其藥學可接受鹽和其酯，包括但不限於洛伐他汀(參見美國專利4,342,767)；司伐他汀(simvastatin)(參見美國專利4,444,784)；二羥基打開的酸司伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；普伐他汀(pravastatin)，特別是其鈉鹽(參見美國專利4,346,227)；伏伐他汀(fluvastatin)，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,354,772)；阿伐他汀(atorvastatin)，特別是其鈣鹽(參見美國專利5,273,995)；塞伐他汀(cerivastatin)，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,177,080)，羅伐他汀(rosuvastatin)，也稱作ZD-4522(參見美國專利5,260,440)和吡伐他汀(pitavastatin)，也稱作NK-104，依伐他汀(itavastatin)，或尼伐他汀(nisvastatin)(參見PCT國際專利申請公報號WO 97/23200)。
破骨細胞空泡ATPase抑制劑(稱作質子泵抑制劑)也可以與結構式的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合使用。據報導位於破骨細胞的頂膜上的質子ATPase在骨吸收過程中發揮重要作用。所以，該質子泵為設計可能有效治療和預防骨質疏鬆症和有關代謝疾病的骨吸收抑制劑提供了有吸引力的靶標[參見C.Farina等.，″破骨細胞空泡質子ATPase的選擇性抑制劑作為新的骨骼抗吸收藥物″DDT，4163-172(1999)]。
已經證實血管生成因子VEGF經結合破骨細胞上的受體促進離體成熟兔破骨細胞的骨吸收活動[參見M.Nakagawa等.，″血管內皮生長因子(VEGF)直接提高破骨細胞骨吸收作用和成熟破骨細胞的存活″FEBS Letters，473161-164(2000)]。所以，開發結合破骨細胞受體的VEGF的拮抗劑，例如KDR/Flk-1和Flt-1，還可以提供另一條治療或預防骨吸收的途徑。
過氧化物酶體增殖子(proliferator)活化受體-γ(PPARγ)，例如噻唑烷二酮(TZD′s)，抑制體外破骨細胞樣細胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)報告的結果指出骨髓細胞上的局部和葡萄糖代謝的系統機理。PPARγ的非限定實例，激活劑包括格列酮類，例如曲格列酮，吡格列酮，羅格列酮，和BRL 49653。
降鈣素還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。降鈣素優選作為鮭魚鼻噴霧劑(Azra等.，降鈣素.1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress；和Silverman，″降鈣素，″Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。激酶抑制劑包括WO 01/17562中公開的那些並且在一個實施方式中選自p38的抑制劑。本發明中所用的p38抑制劑的非限定實例包括SB 203580[Badger等，「SB 203580，一種細胞因子抑制結合蛋白/p38激酶的選擇性抑制劑，在關節炎、骨吸收、內毒素性休克和免疫功能的動物模型中的藥理學性質」，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥物是那些已知通過增加骨蛋白基質的生成來構建骨骼的藥味。此類骨合成代謝藥物包括，例如，多種形式的甲狀旁腺激素(PTH)例如天然PTH(1-84)，PTH(1-34)，其類似物，天然或被取代的，特別是甲狀旁腺激素皮下注射。發現PTH提高破骨細胞的活性，該細胞形成骨骼，由此促進新骨骼的合成(Modern Drug Discovery，Vol.3，No.8，2000)。可注射重組形式的人PTH，Forteo(teriparatide)，在美國已經被管理機關批准接受用於治療骨質疏鬆症。所以，PTH和其片段，例如hPTH(1-34)，被證實單用或與其他藥物聯合可以有效治療骨質疏鬆症，例如本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑。
適合與本發明的SARMs聯合使用的還有誘發PTH分泌的鈣受體拮抗劑，-如Gowen等在″拮抗甲狀旁腺鈣受體在osteopenic大鼠中促進了甲狀旁腺激素分泌和骨形成″J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中所述的。
其他骨合成代謝藥物包括生長激素促分泌劑、生長激素、是指激素釋放激素等可以與結構式I的用於治療骨質疏鬆症。代表性生長激素促分泌劑公開在美國專利3,239,345；美國專利4,036,979；美國專利4,411,890；美國專利5,206,235；美國專利5,283,241；美國專利5,284,841；美國專利5,310,737；美國專利5,317,017；美國專利5,374,721；美國專利5,430,144；美國專利5,434,261；美國專利5,438,136；美國專利5,494,919；美國專利5,494,920；美國專利5,492,916；美國專利5,536,716；EPO專利0,144,230；EPO專利0,513,974；PCT專利公開號WO94/07486；PCT專利公開號WO 94/08583；PCT專利公開號WO94/11012；PCT專利公開號WO 94/13696；PCT專利公開號WO94/19367；PCT專利公開號WO 95/03289；PCT專利公開號WO95/03290；PCT專利公開號WO 95/09633；PCT專利公開號WO95/11029；PCT專利公開號WO 95/12598；PCT專利公開號WO95/13069；PCT專利公開號WO 95/14666；PCT專利公開號WO95/16675；PCT專利公開號WO 95/16692；PCT專利公開號WO95/17422；PCT專利公開號WO95/17423；PCT專利公開號WO95/34311；PCT專利公開號WO 96/02530；Science.260.1640-1643(June11，1993)；Ann.Rep.Med.Chem」28177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.927001-7005(1995)。
胰島素樣生長因子(IGF)還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。胰島素樣生長因子可以選自胰島素樣生長因子I，單用或與IGF結合蛋白3和IGF II聯合使用[參見Johannson和Rosen，″IGFs作為代謝性骨級別的潛在治療劑″1996，InBilezikian，等Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Ghiron等″重組胰島素樣生長因子-I和生長激素對老年婦女的骨更新的影響″J.Bone分鐘er.Res.101844-1852(1995)]。
骨形態形成蛋白(BMP)也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。骨形態形成蛋白質包括BMP 2，3，5，6，7，以及有關分子TGFβ和GDF 5[Rosen等.，″骨形態形成蛋白質″1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress；和Wang EA，″骨形態形成蛋白質(BMPs)在癒合骨缺損中的治療性潛力″Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用的抑制劑還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。在一個實施方式中，BMP拮抗劑抑制劑選自BMP拮抗劑的抑制劑SOST、noggin、chordin，gremlin和dan[Massague和Chen，″控制TGF-β發信號″GenesDev.，14627-644，2000；Aspenberg等.，″骨形態形成蛋白質拮抗劑Noggin抑制膜骨化″J.Bone分鐘er.Res.16497-500，2001；Brunkow等.，″SOST基因產物的損失導致骨發育異常硬化狹窄，新的含胱氨酸knot蛋白質″Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑也可以與多肽osteoprotegerin聯合使用來治療與骨損失有關的病症，例如骨質疏鬆症。Osteoprotegerin可以選自哺乳動物osteoprotegerin和人osteoprotegerin。多肽osteoprotegerin，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，它有效治療特徵在於骨損失增加的骨病，例如骨質疏鬆症。參考美國專利6,288,032，其全文在此引入作為參考。
前列腺素衍生物還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合使用。前列腺素衍生物的非限定代表選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP、IP的激動劑和其衍生物[Pilbeam等.，″前列腺素和骨代謝″1996.InBilezikian，等.Ed.Principles of Bone Biology，SanDiegoAcademic Press；Weinreb等.，″成骨細胞系和成年大鼠骨組織中前列腺素E(2)(PGE(2))受體亞型EP(4)的表達及其在PGE(2)作用下的調控″Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細胞生長因子也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。成纖維細胞生長因子包括aFGF，bPGF和具有FGF活性的有關肽[Hurley Florkiewicz，″成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子家族″1996.InJ.P.Bilezikian，etal.，Ed.Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press]。
此外骨吸收抑制劑和骨合成代謝藥物，還存在其他通過未清楚確定的機理對骨骼有益的已知藥物。這些藥物還可以適宜地與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合。
維生素D和維生素D衍生物還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括，例如，天然維生素D，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，lα-OH-維生素D3，lα-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)維生素D3，1α，24(R)-(OH)2-維生素D3[參見，Jones G.，「治療劑的藥理學機理維生素D和類似物」1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress]。
維生素K和維生素K衍生物也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見Shiraki等，「維生素K2(四烯甲萘醌)在骨質疏鬆症中有效預防骨折和維持腰部骨礦物質密度」J.Bone分鐘er.Res.15515-521(2000)]。
大豆異黃酮，包括ipriflavone，可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉(MFP)，也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。飲食鈣補劑也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。飲食鈣補劑包括碳酸鈣、檸檬酸鈣和天然鈣鹽(Heaney，鈣.1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principle of Bone Biology，San DiegoAcademic Press)。
骨吸收抑制劑、骨合成代謝藥物和其他當與結構式I的化合物聯合時可以有利於骨骼的藥物的日劑量範圍是那些本領域已知的。在這樣的聯合形式中，通常結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑的日劑量範圍是0.01-1000mg/成年人/天，例如，0.1-200/天。然而，由於聯合藥物的功效增高可調整減少各藥物的劑量。
特別是，當使用雙膦酸類時，2.5-100mg/天(按照游離雙膦酸測定)的劑量適合於治療，例如範圍是5-20mg/天，或約10mg/天。預防性的話，應當採用約2.5-約10mg/天的劑量，尤其是約5mg/天。為了降低副作用，可以希望結構式I的化合物和雙膦酸類的聯合形式每周給藥1次。對於每周給藥1次，可以採用雙膦酸類的劑量為約15-700mg/周並且結構式I的化合物為0.07-7000mg，或者分開，或者是聯合的。結構式I的化合物可以適宜地用控釋輸送裝置給藥，特別是每周給藥1次。
對於動脈粥樣硬化、高膽固醇血症和高脂血症的治療，結構式I的化合物可以有效地與一種或多種附加活性劑聯合給藥。一種或多種附加活性劑可以選自改變脂質化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑，具有其他藥學活性的藥物和具有脂質改變作用和其他藥學活性的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限定實例包括內酯化或二羥基打開的酸形式的他汀類和藥學可接受鹽和其酯，包括但不限於洛伐他汀(參見美國專利4,342,767)；司伐他汀(參見美國專利4,444,784)；二羥基打開酸司伐他汀，特別是其銨或鈣其鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利4,346,227)；伏伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,354,772)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(參見美國專利5,273,995)；塞伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,177,080)，和尼伐他汀，也稱作NK-104(參見PCT國際專利申請公開號WO 97/23200)。
可以與結構式I的化合物聯合使用的附加活性劑包括，但不限於，HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯過氧化物酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙醯輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和d-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑，例如SCH-58235，也稱作ezetimibe和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環丁酮，其公開在美國專利5,767,115和5,846,966；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)，激動劑，包括稱作格列酮的化合物，例如曲格列酮，吡格列酮和羅格列酮和，包括結構種類稱為噻唑烷二酮類的化合物以及PPARγ，噻唑烷二酮結構類之外的激動劑；PPARα激動劑，例如氯貝特，非諾貝特包括微粉化非諾貝特和吉非貝齊；PPAR雙重α/γ激動劑；維生素B6(也稱作吡哆醇)和其藥學可接受鹽例如HCl鹽；維生素B12(也稱作氰基鈷胺)；葉酸或藥學可接受鹽或酯，例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧劑維生素類例如維生素C和E和β胡蘿蔔素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑例如losartan；血管緊張素轉化酶抑制劑，例如依那普利和卡託普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平和地爾硫卓；內皮素拮抗劑；例如提高ABC1基因表達的LXR配體的藥物；雙膦酸化合物，例如阿侖特羅鈉；和環加氧酶-2抑制劑，例如rofecoxib和celecoxib，以及其他有效治療這些病症的藥物。
HMG-CoA還原酶抑制劑在與結構式I的化合物聯合時的日劑量範圍相當於本領域已知的那些範圍。同樣地，對於HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯過氧化物酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙醯輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三種轉移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑包括ezetimibe；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑；血小板聚集抑制劑，包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)激動劑；PPARα激動劑；PPAR雙重α/γ激動劑；維生素B6；維生素B12；葉酸；抗氧劑維生素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；鈣通道阻滯劑；內皮素拮抗劑；藥物例如提供ABC1基因表達的LXR配體；雙膦酸化合物；和環加氧酶-2抑制劑的日劑量範圍也相當於它們在本領域中熟知的那些，雖然由於與結構式I的化合物聯合給藥，當聯合給藥時劑量可以略微降低。
本發明的一個實施方式是抑制影響哺乳動物中骨更新標誌的方法，包施用治療有效量的式I化合物。骨更新標誌的非限定實例可以選自I型膠原的尿C-端肽降解產物(CTX)，尿N-端肽交聯的I型膠原(NTX)，osteocalcin(骨Gla蛋白質)，雙重能量x-射線吸收(absorptionmetry)(DXA)，骨特異性鹼性磷酸酶(BSAP)，定量超聲(QUS)，和脫氧吡啶啉(DPD)交聯。
按照本發明的方法，聯合形式的各組分可以在治療過程中的不同時間分開給藥或者以分開和單一聯合形式並行給藥。本發明因此被理解為包括所有同時或不同治療的方案，並且術語″給藥″如此解釋。應理解，本發明化合物與其他有效治療雄激素缺乏引起的疾病或者可以提供加入雄激素緩解的聯合形式的範圍。
在製備本發明的化合物的描述中使用的縮寫AcOH乙酸DHT 二氫睪酮DMAP4-二甲基氨基吡啶DMEMDulbecceo改進的eagle培養基DMSO二甲基亞碸DMF N，N-二甲基甲醯胺EA 乙酸乙酯EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HC1EDTA乙二胺四乙酸EtOH 乙醇Et3N 三乙胺FCS 胎牛血清HEPES (2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt1-羥基-7-氮雜苯並三唑HPLC高效液體色譜KHMDS 雙三甲基甲矽烷基醯胺鈉LCMS液體色譜/質譜LDA 二異丙基醯胺鋰LG 離去基團MeOH 甲醇n-Bu4NI 四正丁基碘化銨PMBCL 對甲氧基苄基氯
p-TosCl 對甲苯磺醯氯Rt 室溫TFA 三氟乙酸TLC 薄層層析除文獻中公開的和試驗方法中例舉的其他標準操作之外，本發明的化合物可以通過下列反應方案所示的反應來製備。所以，下列示例反應方案不受所列的化合物顯著或者不被任何舉例的取代基限制。反應方案中所示的取代基編號不一定與權利要求中使用的對應，並且通常，為了清楚的目的，顯示單一取代基與化合物相連而不是多個取代基，這些取代基是上述式I的定義下允許的。
反應方案為製備式I的化合物提供了通用指南。反應方案A說明了R1取代基增加到具有未取代2-位碳的4-氮雜甾族骨架上。反應方案B說明R1和X取代基分別增加到4位和2位的4-氮雜甾族主鏈上。反應方案C表示式C-7的化合物的一般性合成。反應方案D提供合成在與4-氮雜甾族主鏈的17位上相連的亞甲基連接體上帶有取代基R2和R3的化合物。在合成式C-7和D-2的化合物中，可以使用多種市售胺類。應該注意在反應方案B和D中，特定離去基團LG的選擇顯然應取決於引入到核心結構上的特定取代基的種類。離去基團的選擇和應用是有機合成化學領域中的常規實踐並且這種新鮮很容易了解並被本領域技術人員使用。參見例如，Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，New York(ISBN 0-07-048716-2)。
反應方案A
反應方案B
反應方案C
反應方案C(續)
反應方案D
實施例本發明的化合物可以按照下列反應方案和實施例所示的方法或者其改進方案利用容易獲得的起始原料、試劑，和有機合成化學領域的普通技術人員熟知的常規方法和方案製備。方案中變量的具體定義僅僅出於舉例目的而不對所述方法起限定作用。
下列實施例為製備和使用本發明的化合物提供了詳細說明。它們不以任何方式對本發明構成限定，並且它們不應如此解釋。此外，下列實施例所述的化合物不能被解釋為本發明考慮的僅有種類，並且化合物或其部分的任意組合本身可以時一類。本領域技術人員很容易理解，下列製備方法的條件和過程的已知變化可以用來製備這些化合物。所有溫度以攝氏度計，除非另外說明。
式I的選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)按照反應方案1所列的方法製備。
結構式1-6的選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)按照反應方案1所列的方法製備。起始原料為17β-羧基1-1，它公開在G.H.Rasmusson等.，J.Med.Chem.，292298-2315(1986)和R.L.Tolman，等.，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)，其分別在此引入作為參考。
反應方案1
反應方案1(續)
實施例1步驟A4-甲基-3-氧代-4-氮雜-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲醇(1-2)向1-1(36.5g，110.12mmol)在CH2Cl2∶THF(1∶1-500mL)中的0℃溶液內加入Et3N(20.0mL，143.2mmol)。滴加氯甲酸異丁酯(17.1mL，132.1mmol)且30分鐘後撤去冷卻浴，將該反應攪拌2小時。隨後將反應冷卻至0℃並且滴加2M LiBH4在THF(165.2mL，330.4mmol)中的溶液。將該反應在0℃下攪拌2小時。該反應通過滴加NH4Cl(125mL)的飽和溶液來猝滅，用CH2Cl2(900mL)稀釋，用1N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後濃縮。殘餘物與甲苯共沸且在高真空下乾燥18小時，此後粗產物用於下面的反應。
MS計算值M+H318，實測值318。
步驟B4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲基甲苯磺酸酯(1-3)向1-2(27.0g粗品，約85.0mmol)在CH2Cl2(250mL)中的0℃溶液內加入吡啶(50mL)和p-TosCl(26.0g，136.1mmol)。30分鐘後，撤去冷卻浴且將該反應攪拌15小時。通過加入NaHCO3(125mL)的飽和溶液猝滅該反應，用CH2Cl2(800mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後濃度。殘餘物通過色譜在矽膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-3，其為白色固體。
MS計算值M+H472，實測值472。
步驟C4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙腈(1-4)向1-3(43.0g，91mmol)在DMSO(120mL)中的溶液內在rt下緩慢加入NaCN(17.9g，365mmol)且將該反應置於120℃的油浴中且攪拌2小時。冷卻後，該反應用CH2Cl2(1000mL)稀釋，用NaHCO3(125mL)的飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後濃縮。殘餘物通過色譜在矽膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-4，其為白色固體。
MS計算值M+H327，實測值327。
步驟D4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酸(1-5)向1-4(28.7g，87.9mmol)在AcOH(50mL)中的溶液內rt下加入濃HCl(50mL)並將該反應加熱至125C和攪拌14小時。冷卻後，該反應用CH2Cl2(800mL)稀釋，用冷水、NaHCO3的飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後濃縮。殘餘物與甲苯共沸得到1-5，其為黃色泡沫。
MS計算值M+H346，實測值346。
步驟EN-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺(1-7)向1-5(0.125g，0.362mmol)和HOAt(0.098g，0.724mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液內加入EDC(0.139g，0.724mmol)且在rt下攪拌該反應。1小時後，加入2，2，2-三氟乙胺(0.358g，3.62mmol)且該反應加熱至60℃並攪拌20小時。冷卻後，該反應用EtOAc(500mL)稀釋，用冷水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後你所。殘餘物用色譜在矽膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-7，其為白色固體。
MS計算知M+H427，實測值427。
表1中的實施例2-9按照類似於實施例1的方式製備，但採用適當的胺生成羧醯胺。
表1

實施例20藥物組合物作為本發明的具體實施方式
，將100mg的N-(1，1-二氧代四氫噻吩-3-基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺，與足夠的微粉化乳糖一起配製得到總量為580-590mg，填充到0號硬明膠膠囊內。
儘管上述內容教導了本發明的原理，並且出於舉例目的提供了實施例，氮理解本發明的實施包括所有改變、適應和改進，術語所附權利要求書限定的範圍內及其等效方案。
試驗化合物的SARM活性鑑定的體外和體內試驗本申請中例舉的化合物在一個或多個下列試驗中具有活性。
對於內源性表達AR的化合物親和力的羥基磷灰石基礎的放射性配體置換試驗材料結合緩衝液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)50％HAP漿液Calbiochem羥基磷灰石，快速流(Fast Flow)，在10mM Tris，pH 8.0和1mM EDTA中。
洗滌緩衝液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA.95％EtOH甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶於95％EtOH中)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453羥基磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細胞培養基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM 1-穀氨酸在500mL的完全培養基中終濃度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素) 10pg/mL在0.01NHCl Calbiochem#407694-S中)50mL FBS(Sigma F2442)10％1mL(10mg/mL慶大黴素 20μg/mLGibco#；15710-072)細胞傳代細胞(Hall R.E.等.，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))在PBS中漂洗2次，無酚紅胰蛋白酶-EDTA在相同的PBS中1∶10稀釋。細胞層用1X胰蛋白酶漂洗，傾出額外的胰蛋白酶，並且細胞層在37℃下溫育～2分鐘。輕叩燒瓶並檢查細胞脫離的現象。一旦細胞開始從燒瓶滑落，加入完全培養基以殺死胰蛋白酶。在此點將細胞計數，隨後稀釋至適當濃度且分離到燒瓶或平皿中進一步培養(通常1∶3-1∶6稀釋度)。
MDA-MB-453細胞溶解產物的製備當MDA細胞達到70-85％融合時，它們按照上述方法脫離，並且通過在1000g和4℃下離心10分鐘收集。細胞沉澱團用TEGM(10mMTris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)洗滌2次。最後洗滌之後，該細胞重新懸浮在TEGM中達到107細胞/mL的濃度。該細胞混懸液快速冷凍在液氮或乙醇/乾冰浴中且轉移到-80℃冰箱中乾冰上。建立結合試驗之前，將冷凍樣本置於冰水上至融化(～1hr)。此後樣本在12,500g-20,000g4℃下離心30分鐘。上清液立刻用於建立試驗。如果使用50μL上清液，該試驗化合物可以在50μL的TEGM緩衝液中製備。
多種化合物篩選的方法製備1x TEGM緩衝液，並且按照下列順序製備含同位素的試驗混和物EtOH(反應中的終濃度2％)，3H-R1881或3H-DHT(0.5nM反應中的終濃度)和1x TEGM.[例如對於100樣本，200μL(100x 2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881儲備液+2300μL(100x 23)1x TEGM]。將化合物連續稀釋，例如，如果起始的終濃度為1μL M，和該化合物是25μL的溶液，例如一式兩份，製備75μL的4x1μM溶液並且將3μL的100μM加入到72μL的緩衝液，和1∶5連續稀釋。
首先將25μL3H-R1881追蹤劑和25μL化合物溶液混和，隨後加入50uL受體溶液。輕輕混和該溶液，在約200rpm下旋轉並且在4℃下溫育過夜。製備100μL的50％HAP漿液且加入到該溫育的反應中，隨後將其渦旋且在冰上保溫5-10分鐘。將該反應混合物渦旋2次以上達到重新懸浮HAP同時溫育該反應。96空格式中的樣本隨後在洗滌緩衝液中用TheFilterMate Universal Harvester平板洗滌器(Packard)洗滌。洗滌處理將含有配體結合的表達受體的HAP沉澱團轉移到Unifilter-96GF/B過濾平板e(Packard)。過濾平板上的HAP沉澱團用50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍30分鐘，之後在TopCount微量閃爍計數器(Packard)上計數。IC50用R1881脊髓作為參考。
表1所示的實施例1-9的化合物在上述試驗中測試並且發現具有1微摩爾或更小的IC50值。
MMP1啟動子抑制作用、順式轉染試驗(TRAMPS)HepG2細胞在含有10％碳處理的FCS的無酚紅MEM中37℃和5％CO2下培養。為了轉染，將細胞以10,000個細胞/孔鋪板在96孔白色、澄清底平板上。24小時後，按照製造商推薦的方案將細胞與MMP1啟動子-螢光素酶報導基因構件和恆河猴表達構件(50∶1比例)用FuGENE6轉染試劑培養。通過將人MMP1啟動子片段(-179/+63)插入到pGL2螢光素酶報告基因構件(Promega)來產生MMP1啟動子-螢光素酶報導基因構件並且恆河猴AR表達構件產生在CMV-Tag2B表達運載體(Stratagene)。將細胞進一步培養24小時且隨後用試驗化合物在100nMphorbo1-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯(PMA)的存在下處理，該化合物用於提高MMP1啟動子的基礎活性。在此點加入化合物，達到1000nM-0.03nM的範圍，10倍稀釋，體積為10X，1/10th(實施例10微升的配體以10X加入到100微升已經存在於孔內的培養基中)。將細胞進一步培養48小時。隨後細胞用PBS洗滌2次且通過加入70μL的溶胞緩衝液(1x，Promega)到孔內來溶解細胞。螢光素酶活性是在96孔格式中用1450MicrobetaJet(Perkin Elmer)發光計測定。試驗化合物的活性表示為螢光素酶信號從PMA促進的對照水平受到的抑制。報告EC50和Emax值。本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑的活性抑制作用通常具有亞微摩爾EC50值且Emax值大於約50％。
參見Newberry EP，Willis D，Latifi T，BoudreauxJM，TowlerDA，″成纖維細胞生長因子受體信號過程通過兩部分Ets-AP1因子激活人體間隙膠原酶啟動子″Mol.Endocrinol.111129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit Y，Cato AC，″雄激素受體-Ets蛋白質相互作用是類固醇激素介導的下調基質金屬蛋白酶表達的新機理″J.Biol.Chem.27123907-23913(1996)。
雄激素受體的N-末端和C-末端結構域的配體誘導性相互作用的哺乳動物雙雜交試驗(激動劑模式)該試驗評估AR激動劑誘導rhA的N末端結構域(NTD)和C末端結構域(CTD)的相互作用的性能，其反映出體內活化雄激素受體介導的男性化潛在性。rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量為CV-1猴腎細胞中Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之間的配體誘導的締合作用，作為哺乳動物雙雜交試驗。
轉染前日，將CV-1細胞用胰蛋白酶處理並計數，隨後以20,000細胞/孔鋪板在96孔平板或較大平板(按照規模)上的DMEM+10％FCS中。次日清晨，將CV-1細胞與pCBB1(在SV40早期啟動子下表達的Gal4DBD-rhARLBD融合構件)、pCBB2(在SV40早期啟動子下表達的VP16-rhAR NTD)和pFR(Gal4響應螢光素酶報導基因，Promega)用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)按照供應商推薦的方法共轉染。簡單而言，將0.05μg pCBB 1，0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混和物與3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)與″PLUS Reagent″(1.6I1L，GIBCO-BRL)混和且室溫下(RT)培養15分鐘形成預複合DNA。
對於各孔，將0.4μL LIPOFECTAMINE試劑(GIBCO-BRL)在4.6μlOPTI-MEM中在第二試管內稀釋並混和形成稀釋的LIPOFECTAMINE試劑。合併將預複合的DNA(上述的)和稀釋的LIPOFECTAMINE試劑(上述的)，混和並在RT下保溫15分鐘。細胞上的培養基用40μL/孔OPTI-MEM更換，並且向各孔內加入10μL DNA-脂質複合物。將複合物輕輕混和到培養基中且在37℃和5％CO2下培養5小時。培養後，加入200μL/孔D-MEM和13％碳處理的FCS，隨後在37℃和5％CO2下培養。24小時後，加入試驗化合物達到所需濃度(s)(1nM-10μM)。48小時後，螢光素酶的活性用LUC-Screen系統(TROPIX)按照製造商的方案測定。該試驗通過順序加入50μL各試驗溶液1、隨後加入試驗溶液2直接在孔中進行。室溫下培養40分鐘後，螢光素直接用2-5秒積分來測定。
試驗化合物的活性相對於3nM R1881得到的活性計算出Emax。通常本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑在該試驗中在10微摩爾下顯示出弱的或沒有激動活性，同時激動活性小於50％。
參見He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，″人雄激素受體配體結合結構域中的活化功能介導與NH(2)-末端結構域的結構域間通訊″J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
對雄激素受體的N-束端和C-束端結構域之間相互作用的抑制的哺乳動物雙雜交試驗(拮抗劑模式)該試驗破骨試驗化合物在上述CV-1細胞中拮抗哺乳動物R1881促進rhAR的NTD和CTD之間相互作用的性能。
轉染後48小時，CV-1細胞用試驗化合物，通常為10μM，3.3μM，1μM，0.33μM，100μM，33μM，10μM，3.3μM和1μM終濃度。在3℃和5％CO2下培養10-30分鐘後，加入AR激動劑甲雌三烯醇酮(R1881)至終濃度為0.3μM且在37℃下培養。48小時後，螢光素酶活性用LUC-Screen系統(TROPIX)按照製造商推薦的方案測定。試驗化合物拮抗R1881的作用的性能和0.3nM R1881單用對比的相對發光度。
雄激素受體(TAMAR)的反式-活化調控該試驗評估試驗化合物在MDA-MB-453細胞中控制從MMTV-LUC報導基因的轉錄的性能，它是天然表達人AR的人乳腺癌細胞系。該試驗測定連接於LUC報導基因的改性MMTV LTR/啟動子的誘導作用。
將20,000-30,000細胞/孔鋪板在白色、澄清底96孔平板的″指數生長培養基″中，該培養基由含有10％FBS的無酚紅RPMI 1640、4mM L-穀氨酸、20mM HEPES、10ug/mL人胰島素和20ug/mL慶大黴素組成。保溫箱調節為37℃和5％CO2。以批次模式進行轉染。該細胞用胰蛋白酶處理且在適量的新鮮培養基中計數正確的細胞數目，隨後與Fugene/DNA「雞尾酒」混和且鋪板在96孔平板上。所有孔接受200Tl的培養基+脂質/DNA複合物，並且隨後在37℃下培養過夜。轉染雞尾酒由無血清Optimem，Fugene6試劑和DNA組成。按照該「雞尾酒」產品製造商的(Roche Biochemical)方案進行。脂質(Tl)-DNA(Tg)比例約為3∶2且培養時間為室溫下20分鐘。轉染16-24小時後，該細胞用試驗化合物處理使最終的DMSO(載體)濃度＜3％。細胞與試驗化合物接觸48小時。48後，該細胞用Promega細胞培養溶胞緩衝液溶解30-60分鐘且隨後萃取物中的螢光素酶活性是在96孔格式發光計中測定。
試驗化合物的活性相對於100nMR1881得到的活性計算出Emax。
參見R.E.Hall等，″MDA-MB-453，具有高雄激素受體表達的雄激素響應性人乳腺癌細胞系″Eur.J.Cancer，30A484-490(1994)和R.E.Hall，等.，″雄激素受體基因表達通過類固醇和視黃酸在人體乳腺癌細胞中調節，″Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
體內前列腺試驗9-10周齡(性別成熟的早期年齡)的雄性Sprague-Dawley大鼠用於預防性模式。目的在於測定雄激素樣化合物延遲除去睪丸(睪丸切除術[ORX])後7天內出現的腹側前列腺和精囊的快速衰退(-85％)的程度。
大鼠接受睪丸切除術(ORX)。稱重各大鼠，速滑用異氟烷麻醉並保持作用。在陰囊前後切出1.5cm的切口。取出右睪丸。精液管和附輸精管用4.0絲線在距睪丸0.5cm處結紮。在遠離結紮位處用小手術剪取出睪丸。將組織殘體放回陰囊。同樣對左睪丸進行手術。當兩側殘體放回到陰囊時，用4.0絲線縫合陰囊和上面的皮膚。對於假性-ORX，除了結紮和剪切之外進行所有處理。大鼠在10-15分鐘內完全恢復意識和行動。
將一定劑量的試驗化合物在手術刀口縫合之後立刻皮下或口服施用給大鼠。處理繼續連續6天。
屍體解剖和終點首先將大鼠稱重，隨後在CO2室內麻醉直至接近死亡。
通過心臟穿刺得到約5ml全血。隨後檢查大鼠的某些死亡跡象和ORX的完整性。其次，定位前列腺的腹側部分且高度個性化方式切取出來。腹側的前列腺印跡至幹3-5秒且隨後稱重(VPW)。最後，定位精囊且取出。腹側精囊印跡幹3-5秒且隨後稱重(SVWT)。
該試驗的一級數據是腹側前列腺和精囊的重量。二級數據包括血清LH(黃體激素)和FSH(促囊泡素)和骨形成和男性化的可能血清標誌。通過ANOVA加Fisher PLSD post-hoc試驗分析數據以鑑定組間差異。評估試驗化合物抑制VPW和SVWT的ORX誘導性損失的程度。
體內骨骼形成試驗7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠以治療模式使用以模擬成人女性。大鼠在75-180天之前被切除卵巢(OVX)，從而引發骨損失和模擬雌激素缺損，osteopenic成人女性。預處理是用低劑量的強效抗吸收藥物，阿侖特羅(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天開始給藥。在第15天，開始用試驗化合物處理。試驗化合物處理出現在第15-31天並且在第32屍檢。目的在於測定雄激素樣化合物提高骨膜表面上骨形成的量的程度，通過螢光染料標記的增高來證實。
在典型試驗中，研究9組7隻/組大鼠。
在第19和29天(處理的第5和15天)，給各大鼠皮下單劑量注射鈣黃綠素(calcein)(8mg/kg)。
屍體解剖和終點首先將大鼠稱重，隨後在CO2室內麻醉直至接近死亡。通過心臟穿刺得到約5ml全血。隨後檢查大鼠的某些死亡跡象和OVX的完整性。其次，定位子宮，以高度個性化方式切取出來，印跡至幹3-5秒且隨後稱重(UW)。將子宮置於10％中性合成甲醛中。隨後，將右腿關節連接在髖部。在膝部將股骨和脛骨分開，基本上去肉，隨後置於70％乙醇中。
將A1-cm節段的中央右股骨，和股骨遠端中點中心，置於閃爍瓶內且在分級醇和丙酮中脫水和脫脂肪，隨後加入到溶液中並且降解丙烯酸甲酯的濃度遞增。嵌在90％甲基丙烯酸甲酯、10％鄰苯二甲酸二丁酯的混和物中，允許在48-72小時內聚合。打碎瓶子且將塑料段調整為常規吻合Leica 1600Saw Microtome的鉗型樣品支架的形狀，並且製備的骨長軸用於切片。製備85μm厚度的切片且嵌在玻片上。從大鼠選擇出接近骨骼中點的一部分並且盲式標記。對各部分的骨膜表面進行總骨膜表面、單一螢光染料標記、雙重螢光染料標記和內標距離的評估。
該試驗的一級數據是帶有雙重標記的骨膜表面的百分比和礦物質外積率(內標距離(μm)/10d)、骨形成的半依賴性標誌。二級數據包括子宮重量和組織學特徵。第三，終點可以包括骨形成和男性化的血清標誌。通過ANOVA加Fisher PLSD hoc後試驗分析數據以鑑定組間差異。評估試驗化合物提高骨骼形成終點的程度。
權利要求
1.結構式I的化合物 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中X是氫，或滷素；R1是氫，CF3，羰基C1-3烷基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，和羥基甲基，其中該烷基和烷氧基任選地被1-7個氟原子取代；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R4，R5，R6和R7各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；雜環烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中R4和R5可以與其所連的碳一起構成具有5-7員的且環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，和R4，R5，R6和R7各自獨立地任選地被至少一個R8取代；和R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰氧基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C1-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C1-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
2.權利要求1的化合物，其中X是滷素且R1是被1-7個氟原子任選取代的C1-3烷基。
3.結構式II的化合物 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中X是氫，或滷素；R1是C0-12烷基；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R4，R5和R6各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中R4和R5可以與其所連的碳一起構成具有5-7員的且環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，和R4，R5和R6各自獨立地任選地被至少一個R8取代；和R7選自氫，滷素，C1-10烷基，任選地被至少一個R8取得；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。條件是當R4和R5與其所連的碳一起構成單環或雙環系時，則A選自C2-12烷基。
4.權利要求3的化合物，其中X是滷素和A是C1-3烷基。
5.權利要求的化合物4，其中X是氫。
6.權利要求5的化合物，其中R7是氫。
7.權利要求1的結構式III的化合物 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中A是C0-12烷基； 是具有5-7員的和環內具有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環非芳族環系，其中該單環非芳族環系任選地被一個或多個取代基R9取代；R2和R3各自獨立地選自氫，滷素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺醯基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，和其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構成螺-C3-6環烷基，或氧代基團，和R2和R3各自獨立地任選地被至少一個R8取代；R7和R9各自獨立地選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R7和R9各自獨立任選地被至少一個R8取代；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-0烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
8.權利要求7和式III的化合物，或其藥學可接受鹽或立體異構體，其中 選自環丙基，環己基，環基二基，環戊二基，二氧代四氫噻吩基(dioxidotetrahydrothienyl)，嗎啉基，嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡咯啉基，噁嗪基，四氫呋喃基，和四氫-2H-吡喃基，其中 任選地被一個或多個R9取代；R7和R9各自獨立地選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C3-8雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和其中R7和R9各自獨立地任選被至少一個R8取代；和R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，C3-8環烷基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4醯基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
9.權利要求8的化合物，其中A是C1-4烷基，任選地被至少一個選自下列的基團取代OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
10.權利要求8的化合物，其中 選自二氧代四氫噻吩基，嗎啉基，哌啶基，四氫呋喃基和四氫-2H-吡喃基，其中 任選地被一個或多個R9取代，和R9選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羧基C0-10烷基，羧基C3-8環烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R9獨立任選地被至少一個R8取代；R8選自氫，滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，C3-8環烷基C0-10烷基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基CI-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R8任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
11.權利要求8的化合物，其中X是氟。
12.選自下列的化合物N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(1，1-二氧代(oxido)四氫噻吩-3-基)4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N，N2-[(N1，N1-二甲基甘氨醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫呋喃-2H-吡喃-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-3-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-乙基)哌啶-3-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(1-氮雜雙環並[2.2.2]辛-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-羥基甲基甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-17β-乙醯胺；N-(甘胺醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(乙基-4，4，4-三氟丁烷-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟丁氧-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(4，4，4-三氟-N，N-丁醯氨-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(胍基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
13.權利要求12的化合物選自N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N，N2-[(N1，N1-二甲基甘氨醯氨基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
14.權利要求12的化合物，選自N-(1，1-二氧代(dioxido)四氫噻吩-3-基)4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-3-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；N-[(1-叔丁基-羧基)哌啶-4-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙醯胺；和其藥學可接受鹽和其立體異構體。
15.權利要求1-15的化合物或其鹽或立體異構體在製備用於治療或預防選自下列的病症中的應用變弱的肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，關節炎病症和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，癌惡病質，肌肉營養不良，阿爾茨海默氏病，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，良性前列腺肥大，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
16.權利要求15的應用，其中該病症為骨質疏鬆症。
17.權利要求15的應用，其中該病症為關節炎性病症。
18.權利要求17的應用，其中該關節炎病症選自類風溼性關節炎和骨關節炎。
19.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1-15任一項的化合物或其藥學可接受鹽或其立體異構體和藥學可接受載體。
20.權利要求19的組合物，進一步含有選自下列的活性成分1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，2)雙膦酸類，3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調節劑，4)αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細胞空泡ATPase抑制劑，8)VEGF結合破骨細胞受體的拮抗劑，9)過氧化物酶體增殖子活化受體的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長激素粗分泌劑，14)人生長激素，15)胰島素氧生長因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態形成蛋白，18)BMP拮抗的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)ipriflavone，23)氟化鹽，24)飲食鈣補劑，和25)osteoprotegerin。
21.權利要求20的組合物，其中1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，選自共軛雌激素，馬雌激素，17β-雌二醇，雌酮，17β-乙炔雌二醇，17β-乙炔雌二醇和至少一種選自炔諾酮和甲羥孕酮的藥物；2)雙膦酸選自阿侖特羅，克勞特羅，依替特羅，依班特羅，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利西特羅，替魯特羅，和佐樂特羅；3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調節劑選自雷洛昔芬，氯米芬，zu氯米芬，en氯米芬，奈福昔芬(nafoxidene)，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，他莫昔芬，拉索昔芬，toremifene，阿佐昔芬，EM-800，EM-652，TSE 424，droloxifene，依多昔芬和levormeloxifene；4)HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀，司伐他汀，二羥基-開酸司伐他汀，普伐他汀，伏伐他汀，阿伐他汀，塞伐他汀，洛伐他汀，吡伐他汀，和尼伐他汀；5)降鈣素是鮭魚降鈣素，經鼻噴霧劑給藥；6)骨形態形成蛋白選自BMP2，BMP3，BMP5，BMP6，BMP7，TGFβ，和GDFS；7)胰島素氧生長因子選自IGF I和IGF II，單用或與IGF結合蛋白3聯合；8)該前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1，EP2，EP4，FP和IP的激動劑；9)成纖維細胞生長因子選自aFGF和bFGF；10)甲狀旁腺激素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射，人PTH(1-84)，人PTH(1-34)，和其他不完全序列，天然或被取代的；11)維生素D或維生素D衍生物選自天然維生素D，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，1α-OH-維生素D3，1α-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)2維生素D3，和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；12)飲食鈣補劑選自碳酸鈣，檸檬酸鈣，和天然鈣鹽；和13)氟化鹽選自氟化鈉和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)；和其藥學可接受鹽或立體異構體。
22.權利要求21的組合物，其中該藥物選自1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，2)雙膦酸，3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調節劑，4)αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)破骨細胞空泡ATPase抑制劑，7)降鈣素，8)osteoprotegrin，和9)甲狀旁腺激素或其類似物。
23.權利要求22的組合物，其中該雙膦酸鹽是阿侖特羅一鈉三水合物或阿侖特羅一鈉一水合物。
24.一種製備藥物組合物的方法，包括混和權利要求1-15任一項的化合物或其鹽或立體異構體和藥學可接受載體。
全文摘要
結構式I的化合物是組織選擇性方式的雄激素受體(AR)調節劑。它們在骨骼和/或肌肉組織內是有效的激動劑而在男性環狀的前列腺或女性環狀的子宮中拮抗AR。這些化合物有效增強變弱的肌肉緊張並治療雄激素缺乏引起的或可以通過雄激素給藥改善的病症，包括骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，炎性關節炎和關節修復，HIV－消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病，單用或與其他活性劑聯合。
文檔編號C07D413/12GK1816341SQ200480018702
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月25日 優先權日2003年6月30日
發明者W·P·丹庫利奇, R·S·梅斯納, H·J·米切爾 申請人:麥克公司