皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑的製作方法
2023-10-09 13:51:44 1
專利名稱：皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑。本發明還涉及將 TEffL(transepidermal water loss，經表皮水分散失)值調解至正常水平的調節劑，所述 TEffL值表示水分從皮膚蒸發的劑量。進而，本發明涉及皮膚水分透過功能異常的預防或治療方法，用於調節TEffL值、預防或治療皮膚的異常TEWL、或改善皮膚水分透過功能；及它們的用途。
背景技術：
皮膚具有很多作用。皮膚的主要作用是提供對於紫外線、異物、微生物等的防禦， 且提供皮膚最外層的水分含量調節功能，這有助於皮膚的內穩態。皮膚通常具有適當的彈力、塑性和強度，且可以保護自身對抗物理上的力。然而， 為了具有上述功能，皮膚必須含有適量的水分、保持柔軟。但是，由於皮膚位於最外層，所以很容變幹。角質層含有天然保溼因子(NMF)和神經醯胺，通過複合作用，能使整個皮膚保持適度的水分，保持皮膚柔軟的狀態。已知當過量的水分從皮膚蒸發、皮膚變幹時，引起皮膚的老化或皺紋等。另一方面，已知角質層的肥厚或堆積也會引起皮膚表面粗糙、乾燥。這是因為角質細胞功能的下降引起角質層肥厚或堆積，從而降低皮膚水分透過能力。因此，近年來，為了改善角質層的肥厚或堆積，通過化學脫皮等進行角質層的剝離。然而，上述脫皮通常剝離過量的角質層，且引起皮膚損傷。還已知老化會降低水分透過能力，從而引起伴有發癢或皮膚皸裂等老年性幹皮症。雖然，目前針對上述皮膚疾病，廣泛使用了暫時對症療法，即，塗布皮膚來顯示保溼效果，但是上述療法抑制皮膚水分透過功能而使TEWL減少，所以導致皮膚本來的水分量調節功能受到損害。如上所述，關於在角質層保持水分的技術，已經進行了廣泛的研究，但迄今為止尚未有關於下述成分的研究，所述成分根據皮膚的狀況增加或減少皮膚水分透過功能，由此能夠使皮膚發揮皮膚本來的有效的功能。通常TEWL值增加時，從皮膚蒸發的水分增加，引起皮膚乾燥。另一方面，保溼性包括降低TEWL值及抑制水分從皮膚透過，從而控制水分從皮膚蒸發。人類皮膚具有易受乾燥、溼疹等影響的部分。每個皮膚部位都有不同的特性。但是，對於增加或降低TEffL值有效的製劑，很難根據皮膚部位選擇性地使用。因此，長期以來人們期待開發出根據皮膚部位增加或降低TEWL值來調節TEWL值在適當水平的單劑(single pr印aration)。以上述技術作為背景，長期以來期望開發出能夠調節皮膚的TEffL在適當的水平且改善皮膚水分透過功能的成分。專利文獻1 日本特開2007-246459號公報
發明內容
本發明的目的之一在於提供一種皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，所述製劑根據皮膚症狀調節TEWL，從而使皮膚水分滲透功正常化，且改善皮膚水分量調節作用。本發明的另一個目的在於提供一種TEffL值調節劑，所述調節劑使水分從表皮適當蒸發，同時保持適當的水分量。進而，本發明的另一個目的在於提供一種皮膚TEffL異常的預防或治療劑、或皮膚水分透過功能的改善劑。本發明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現嘌呤核酸(purine nucleic acid)具有根據皮膚症狀適當調節TEffL值的功能。更具體而言，本發明人等發現嘌呤核酸對於TEWL減少的皮膚能夠增加TEWL值至正常水平，對於具有過量TEWL的皮膚也能夠降低TEffL至正常水平；因此，嘌呤核酸能夠預防或治療皮膚水分透過功能的異常。結果，發明人等發現利用嘌呤核酸調節TEffL值能夠預防或改善皮膚粗糙、發癢、皮膚皸裂等皮膚異常症狀，且對於角質肥厚及老年性幹皮病等皮膚疾病也有效。本發明人等進一步發現嘌呤核酸具有使水分從表皮適當蒸發、同時保持皮膚的適當水分量的作用。本發明人等基於上述發現進一步進行研究，從而完成了本發明。更具體而言，本發明提供一種具有下述特徵的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑。項1-1. 一種皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，含有至少一種嘌呤核酸作為有效成分。項1-2.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，其中，至少一種嘌呤核酸選自腺苷一磷酸及其鹽。項1-3.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，其中，所述嘌呤核酸的含量為0. 1 20重量％。項1-4.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，用於調節TEWL值。項1-5.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，用於預防或治療 TEffL值異常的皮膚症狀或皮膚疾病。項1-6.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，其中，所述皮膚水分透過功能異常由老化引起。項1-7.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，用於預防或治療皮膚粗糙、發癢、皮膚皸裂、角質肥厚或老年性幹皮病。項1-8.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，其中，所述預防或治療劑為化妝品、皮膚外用的藥品或皮膚外用的準醫藥品(quasi-drug)的形式。項1-9.如項1-1所述的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑，用於非治療目的。項1-10.至少一種嘌呤核酸在製備用於預防或治療皮膚水分透過功能異常的外用組合物中的應用。項1-11.至少一種嘌呤核酸在外用組合物中用於預防或治療皮膚水分透過功能異常的應用。項1-12.用於預防或治療皮膚水分透過功能異常的嘌呤核酸。項1-13. —種預防或治療皮膚水分透過功能異常的方法，包括對需要預防或治療皮膚水分透過功能異常的皮膚給與至少一種嘌呤核酸。進而，本發明提供具有下述特徵的TEffL (經表皮水分散失)值的調節劑。項2-1. —種TEWL (經表皮水分散失)值的調節劑，含有至少一種嘌呤核酸作為有效成分。項2-2.如項2-1所述的TEffL值調節劑，其中，所述嘌呤核酸選自腺苷一磷酸及其
Τττ . ο項2-3.如項2-1所述的TEffL值調節劑，其中，所述嘌呤核酸的含量為0. 1 20
重量％。項2-4.如項2-1所述的TEWL值調節劑，用於改善皮膚水分透過功能。項2-5.如項2-1所述的TEWL值調節劑，用於預防或治療TEWL值異常的皮膚症狀或皮膚疾病。項2-6.如項2-1所述的TEffL值調節劑，用於預防或治療皮膚粗糙、發癢、皮膚皸裂、角質肥厚或老年性幹皮病。項2-7.如項2-1所述的TEffL值調節劑，其中，所述調節劑為化妝品、皮膚外用的藥品或皮膚外用的準醫藥品。項2-8.如項2-1所述的TEffL值調節劑，用於非治療目的。項2-9.至少一種嘌呤核酸在製備用於調節TEWL(經表皮水分散失)值的外用組合物中的應用。項2-11.至少一種嘌呤核酸在外用組合物中用於調節TEWL (經表皮水分散失)值的應用。項2-12.用於調節TEWL(經表皮水分散失)值的嘌呤核酸。項2-13. —種調節TEWL (經表皮水分散失)值的方法，包括對需要調節TEWL (經表皮水分散失)值的皮膚給與至少一種嘌呤核酸。 進而，本發明也提供了下述製劑、化合物的使用及方法。項3-1. —種皮膚TEWL (經表皮水分散失)異常的預防或治療劑，含有至少一種嘌呤核酸作為有效成分。項3-2.至少一種嘌呤核酸在製備用於預防或治療皮膚TEWL(經表皮水分散失) 異常的外用組合物中的應用。項3-3.至少一種嘌呤核酸在外用組合物用於預防或治療皮膚TEWL(經表皮水分散失)異常的應用。項3-4. —種用於預防或治療皮膚TEffL(經表皮水分散失)異常的嘌呤核酸。項3-5. —種用於預防或治療皮膚TEWL(經表皮水分散失)異常的方法，包括對需要預防或治療TEWL異常的皮膚給與至少一種嘌呤核酸。項3-6. —種用於改善皮膚水分透過功能的製劑，含有至少一種嘌呤核酸作為有效成分。項3-7.至少一種嘌呤核酸在製備用於改善皮膚水分透過功能的外用組合物中的應用。項3-8.至少一種嘌呤核酸在外用組合物中用於改善皮膚水分透過功能的應用。項3-9. —種用於改善皮膚水分透過功能的嘌呤核酸。
項3-10. —種用於改善皮膚水分透過功能的方法，包括對需要恢復或維持皮膚水分透過功能的皮膚給與至少一種嘌呤核酸。利用本發明，能夠根據皮膚症狀調節TEWL值，從而使皮膚水分透過功能正常化， 提高皮膚水分量調節作用。進而，利用本發明，能夠預防或治療皮膚乾燥、發癢、皮膚皸裂、 角質肥厚及老年性幹皮病等皮膚水分透過異常的皮膚症狀及皮膚疾病。
[圖1]為表示在試驗例3中塗布含有AMP的試驗液的皮膚部位、及未塗布試驗液的皮膚部位的TEWL值的變化測定結果的圖。[圖2]為表示在試驗例3中塗布含有AMP的試驗液的皮膚部位、及未塗布試驗液的皮膚部位的角質層水分量的經時變化測定結果的圖。[圖3a]為在試驗例3中觀察試驗開始7天後的未塗布試驗液的皮膚表面的皮膚表面形態的照片。[圖3b]為在試驗例3中試驗開始7天後觀察塗布含有AMP的試驗液的皮膚部位的皮膚表面形態的照片。
具體實施例方式以下，說明本發明的實施方式。本發明的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑的特徵在於，含有至少一種嘌呤核酸作為有效成分。以下，「本發明的皮膚水分透過功能異常的預防或治療劑」可以被稱作 「本發明的製劑」。本發明中，用作有效成分的「嘌呤核酸」，是包括嘌呤本身、以嘌呤核作為骨架的各種嘌呤衍生物及其鹽的總稱。此處使用的嘌呤核酸只要是藥學上或化妝學上可以接受的嘌呤核酸即可，沒有特別限定。嘌呤核酸的例子包括腺嘌呤、鳥嘌呤、脫氨的腺嘌呤(即次黃嘌呤)、脫氨鳥嘌呤(即黃嘌呤)、腺苷、鳥苷、肌苷、磷酸腺苷(例如腺苷2』 - 一磷酸、腺苷 3』 - 一磷酸及腺苷5』 - 一磷酸等腺苷一磷酸；腺苷5』 - 二磷酸等腺苷二磷酸；腺苷5』 -三磷酸等腺苷三磷酸)、磷酸鳥苷(即鳥苷3』- 一磷酸及鳥苷5』- 一磷酸等鳥苷一磷酸；鳥苷 5』_ 二磷酸等鳥苷二磷酸；及鳥苷5』 -三磷酸等鳥苷三磷酸)、腺苷酸基琥珀酸、黃原酸、次黃苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)等。從優異的TWEL調節作用方面考慮，優選磷酸腺苷，更優選腺苷一磷酸，特別優選腺苷5』 - 一磷酸(AMP)。上述嘌呤核酸可以單獨使用、或組合2種以上進行使用。作為嘌呤核酸的鹽，只要為藥學上或化妝學上允許的鹽即可，沒有特別限定。所述鹽的例子包括鈉鹽及鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽及鋇鹽等鹼土金屬鹽；精氨酸鹽、賴氨酸鹽等鹼性胺基酸鹽；銨鹽及三環己銨鹽等銨鹽；單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、單異丙醇胺鹽、二異丙醇胺鹽及三異丙醇胺鹽等各種鏈烷醇胺鹽；等。其中，優選鹼金屬鹽，特別優選鈉鹽。本發明的製劑應用於皮膚來改善角質層的水分透過功能、提高皮膚的水分量調節作用。因此，提供本發明的製劑，作為預防或治療皮膚水分透過功能異常或調節TEffL值的化妝品、皮膚外用的藥品或準醫藥品等外用組合物(外用製劑)。
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對於在外用組合物中的嘌呤核酸的量，可以根據製劑的形態、應用部位、期待的效果等適當選擇。更具體而言，基於外用組合物的總量，外用組合物中的嘌呤核酸的量為 0. 1 20重量％，優選為0. 5 10重量％，更優選為1 5重量％。以上述比例含有嘌呤核酸的外用組合物可以顯示TEffL調節作用等。為了使用本發明的製劑形成外用組合物，可以根據需要，將嘌呤核酸與皮膚外用製劑中通常使用的各種成分、例如藥學上或化妝學上允許的載體和添加劑等配合使用。所述載體和添加劑在本技術領域是公知的，其配合量可以適當選擇。進而，對於外用組合物的pH及滲透壓，可以在對皮膚或黏膜的低刺激性及良好的皮膚使用感無不良影響的範圍內適當選擇。外用組合物的形態只要為化妝品、皮膚外用藥品或皮膚外用準醫藥品等適於皮膚外用的形態即可，沒有特別限定。例如，本發明的製劑可以根據需要配合上述各任意成分， 進而根據需要配合其他溶劑和外用劑中通常使用的基劑或載體，由此製成糊狀、摩絲狀、凝膠狀、溶液狀、乳液狀、混懸液狀、乳膏狀、軟膏狀、片狀、氣霧狀、噴霧狀、搽劑等各種期望形態的外用劑。上述劑型中，優選溶液狀、乳液狀、混懸液狀和乳膏狀，特別優選溶液狀及乳液狀。上述產品可以按照本領域通常使用的方法進行製備。本發明的製劑應用於皮膚水分透過功能異常的哺乳動物(包括人)的皮膚。皮膚水分透過功能異常的例子包括TEWL值過大或TEWL值減小的皮膚疾病及皮膚症狀。皮膚水分透過功能異常的具體例子包括皮膚乾燥、發癢、皮膚皸裂、角質肥厚、老年性幹皮病等。進而，在本發明中，皮膚水分透過功能異常的優選例子由老化引起。TEffL值的相關例子，可以參見田上八郎，「Kousho-kaishi (Journal of Cosmetic Science) "27(2003) :158。進而，本發明的製劑可以應用於需要恢復或保持TEffL值在正常水平的哺乳動物 (包括人)的目標皮膚，用於預防或治療皮膚TEWL異常，恢復或保持皮膚水分功能、或調節 TEWL值能力。本發明的製劑能夠預防或治療皮膚水分透過功能異常。進而，本發明的製劑可以通過調節TWEL值在正常水平使人等哺乳動物的皮膚水分透過功能異常正常化。因此，本發明的製劑可以用於提供皮膚溼潤作用和皮膚水分滲透增強作用、調節或恢復皮膚水分量。更具體而言，應用於TEffL值減小的皮膚時，本發明的製劑提高TEWL從而使TEWL值恢復至正常水平。應用於TEWL值過高的皮膚時，本發明的製劑降低TEWL值從而使TEWL值恢復至正常水平。因此，本發明的製劑對於TEWL值異常的皮膚症狀及皮膚疾病的預防或治療有效。例如，本發明的製劑對於TEWL值減小的皮膚疾病和皮膚症狀(皮膚乾燥、發癢、皮膚皸裂、角質肥厚及老年性幹皮病等)的預防或治療有效。本發明的製劑對於TEffL值過大的皮膚疾病和皮膚症狀(皮膚粗糙等)的預防或治療也有效。 本發明的製劑可以將水分量過多的皮膚調節到適當水平，也可以將水分量過低的皮膚調節到適當水平。因此，本發明的製劑對於恢復變差的保水能力也有效。本發明的製劑的用量和使用次數沒有特別限定。例如，可以根據有效成分的種類和濃度、使用者的年齡、性別、皮膚症狀的程度、應用形態、期待效果等，1日1次或多次以適當量給與皮膚。對於本發明的製劑的劑量，相對於每Icm2的皮膚，每次嘌呤核酸的用量為 0. 0001 lmg，優選為約0. 001 約lmg。本發明的製劑可以通過調節TEffL值為正常水平來保持皮膚水分量在適當水平，同時使水分從表皮適當蒸發，從而適當調節TEffL值能力。因此，本發明的製劑可以用作皮膚水分透過功能改善劑或TEWL值能力調節劑。進而，本發明的製劑可以使皮膚的TEffL值正常化。因此，本發明的製劑可以用作皮膚TEWL(經表皮水分散失)異常的預防或治療劑。實施例以下，給出試驗例及實施例更詳細地說明本發明。但是，本發明的範圍不限定於所述實施例。在以下實施例等中，使用「％」表示的百分比來表示成分的量，除非另作說明，均
指重量％。i式·丨1 :_賄白_夫*#謝麵側白俯^ 1為了研究磷酸腺苷對於皮膚水分透過的促進作用，進行試驗。在本試驗中，以12 名健康成人(10名男性和2名女性，平均年齡41. 2歲)作為受試者。更具體而言，將受試者的左右上臂前側(the upper front arms)的9cmX8cm區域作為受試部位。在一個胳膊的試驗部位塗布適量的含有3%腺苷5』 - 一磷酸鈉(AMP)的20%乙醇水溶液(試驗液)， 另一個胳膊的試驗部位塗布等量的不含有AMP的20%乙醇水溶液(對照液)。1日2次 (早 晚)，進行觀天。測定塗布前(即試驗前)及塗布後(即塗布觀天后)角質層的 TEffL和水分量。使用DermaLab 試驗機(Cortex Technology 公司制)、按照 DermaLab 試驗機 (Cortex Technology公司制)所附的說明書測定TEffL值(g/m2/h)，算出各受試者的平均 TEflfL 值。對於角質層的水分量，使用SKIC0N-200試驗機(I. B. S公司制)、按照SKIC0N-200 試驗機(I. B. S公司制)所附的說明書測定電導率(μ S)，使用該電導率作為角質層水分量的指標。TEffL的測定結果示於表1。如表1所示，塗布對照液時，試驗前後的TEffL值沒有實質上的差別，相反，塗布試驗液時，在觀天后觀察到TEffL值有上升的趨勢，從而確認了皮膚水分透過功能提高。[表 1]
權利要求
1.一種嘌呤核酸，用於預防或治療皮膚水分透過功能異常。
2.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，所述嘌呤核酸選自磷酸腺苷及其鹽。
3.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，所述嘌呤核酸選自腺苷一磷酸及其鹽。
4.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，腺苷核酸在外用組合物中的使用量為0.1 20重量％。
5.如權利要求1所述的嘌呤核酸，用於預防或治療TEffL值異常的皮膚症狀或皮膚疾病。
6.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，所述皮膚水分透過功能異常由老化引起。
7.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，所述皮膚水分透過功能異常為皮膚粗糙、發癢、皮膚皸裂、角質肥厚或老年性幹皮病。
8.如權利要求1所述的嘌呤核酸，其中，所述嘌呤核酸用作化妝品、皮膚外用的藥品或皮膚外用的準醫藥品的成分。
9.如權利要求1所述的嘌呤核酸，用於非治療目的。
10.一種嘌呤核酸，用於預防或治療皮膚的異常TEWL，所述TEWL是指經表皮水分散失。
11.如權利要求10所述的嘌呤核酸，其中，所述異常TEWL由老化引起。
12.至少一種嘌呤核酸在製備用於改善皮膚水分透過功能的外用組合物中的應用。
13.一種用於改善皮膚水分透過功能的嘌呤核酸。
14.一種改善皮膚水分透過功能的方法，包括對需要恢復或保持皮膚水分透過功能的對象給與至少一種嘌呤核酸。
全文摘要
本發明的目的在於提供一種皮膚水分透過功能改善劑，所述皮膚水分透過功能改善劑能根據皮膚症狀調節TEWL，使皮膚的水分透過功能為正常的狀態，從而提高皮膚的水分含量調節作用。嘌呤核酸具有根據皮膚症狀恰當調節TEWL的作用，因此用作皮膚水分透過功能改善劑的有效成分。
文檔編號A61K31/7076GK102458351SQ20108002708
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月18日 優先權日2009年6月19日
發明者五十嵐幸代, 原野史樹, 古田恭雄, 河村光章, 田中雅彥, 筱原茂生, 若松康三郎, 高須修 申請人:大塚製藥株式會社