作為dgat抑制劑的二唑衍生物的製作方法

2023-10-18 07:43:44

專利名稱：：作為dgat抑制劑的二唑衍生物的製作方法作為DGAT抑制劑的嗯二唑衍生物本發明涉及抑制乙醯CoA(乙醯輔酶A):二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT1)活性的化合物；其製備方法；含有其作為活性成分的藥物組合物；治療與DGAT1活性相關的疾病狀態的方法；其作為藥劑的用途；和其在製備用於抑制溫血動物(如人)DGAT1的藥劑中的用途。特別地，本發明涉及用於治療溫血動物(如人)中II型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特別涉及這些化合物在生產用於治療溫血動物II型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的藥劑中的用途。脂醯CoA:二跣基甘油醯基轉移酶(DGAT)發現於細胞的微粒體部分。其通過促進脂肪脂醯CoA對甘油二酯的醯化作用來催化磷酸甘油途徑的終反應，導致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途徑被認為是細胞中甘油三酯合成的主要途徑。儘管不清楚DGAT對於甘油三酯合成是否為限速性的，但其催化所述途徑中唯一保證生成該類型分子的步驟〖Lehner&Kuksis(1996)Biosynthesisoftriacylglycerols(甘〉、由三酉旨^f生物合成).Prog.LipidRes.35:169-201]。已經克隆並鑑定了兩種DGAT基因。所編碼的兩種蛋白質雖然不具有序列同源性，但都催化相同的反應。因為其類似於脂醯CoA:膽固醇醯基轉移酶(ACAT)基因，因而從序列資料庫檢索中識別了DGAT1基因。[Cases等(1998)IdentificationofageneencodinganacylCoA:diacylglycerolacyltransferase，akeyenzymeintriacylglycerolsynthesis(編碼乙醯CoA:甘油二酯醯基轉移酶(甘油三酯合成中的關鍵酶)的基因的識別).Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13018-13023]。已經在許多哺乳動物組織(包括脂肪細胞)中發現了DGAT1活性。因為以前缺乏分子探針，很少了解有關DGAT1的調節。已知DGAT1在脂肪細胞分化過程中被顯著上調。在基因敲除小鼠中的研究已經表明，DGAT1活性調節劑在II型糖尿病和肥胖症的治療中將是有價值的。DGAT1敲除的(Dg^r勺小鼠是可以生存的，並能夠合成甘油三酯，由正常禁食血漿甘油三酯水平和正常脂肪組織組成所證明。Dg加/;小鼠具有比野生型小鼠少的基線(atbaseline)脂肪組織，並且抗飲食誘導的肥胖症。在正常和高脂肪飲食中，DgW,-小鼠中的代謝速率都比野生型小鼠高20。/。。[Smith等(2000)ObesityresistanceandmultiplemechanismsoftriglyeridesynthesisinmicelackingDGAT(缺乏DGAT的小鼠中的肥胖抵抗和甘油三酯合成的多種機制).NatureGenetics25:87-90]。Dga"^小鼠增加的能量支出是部分因為其增加的體力活動。Dga";小鼠還表現出增加的胰島素敏感度和增加20%的葡萄糖處理率。與脂肪量下降50%相一致，Z)gW,小鼠中的來普汀(Leptin)水平下降50%。當Dg加/;小鼠與ob/ob小鼠雜交時，這些小鼠表現出ob/ob表型[Chen等(2002)IncreasedinsulinandleptinsensitivityinmicelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransfemse(缺乏脂醯:二甘油酯醯基轉移酶的小鼠中增加的胰島素和來普汀敏感度)J.Clin.Invest.109:1049-1055],表明Dga"^表型需要完整的來普汀途徑。當小鼠與Agouti小鼠雜交時，發現體重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及與野生型agouti或ob/ob/Dga";小鼠相比降低70%的胰島素水平。將來自Dga"—,小鼠的脂肪組織移植至野生型小鼠，使這些小鼠具有對飲食誘導的肥胖症的抗性和改善的葡萄糖代謝[Chen等(2003)ObesityresistanceandenhancedglucosemetabolisminmicetransplantedwithwhiteadiposetissuelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransferase(缺乏脂醯CoA:二醯基甘油醯基轉移酶的白色脂肪組織移植的小鼠中肥胖症抗性和提高的葡萄糖代謝)J.Clin.Invest.I11:1715-1722]。國際專利申請WO2004/047755(Tularik和JapanTabacco)描述了稠合的二環含氮雜環，其是DGAT-1的抑制劑。JP2004-67635(OtsukaPharmaceuticals)描述了噱唑醯胺取代的苯基化合物，其進一步用膦酸烷基酯取代，並且其抑制DGAT-l。WO2004/100881(Bayer)描述了用咪唑、噁唑或蓬唑取代的聯苯基氨基化合物，其抑制DGAT-l。相應地，本發明提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中所述任選的取代基是選自基團隱za、基團-X2-(CR3R4)q-Za、基團-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基團-(CR3R4)aX3-Za和基團Rf的一個或多個基團；W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(0)NH4^C(0)(CRARB)k-;K為0至4;RA和RB獨立選自氬和(1-4C)烷基，和/或兩個基團RA和/或Rb結合在一起形成(3-8C)環烷基環；Y是直接鍵(directbond)或者基團(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-,其中RS和RS各自獨立選自氫、(l-4C)烷基、羥基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、(l-4C)烷M、氰基(1-4C)烷氧基、(l-4C)滷代烷氧基或(l-4C)烷基CONH-，s是從1至6的整數並且t是從1至6的整數，條件是基團-X6(CR5R6)"々X6原子連接至W基團並且單一sp3雜化(hybridised)碳原子不帶有兩個或多個連接至雜原子的鍵，除非所述雜原子是滷素；W是任選取代的芳基、任選取代的(3-8C)環烷基、任選取代的(5-12C)二環烷基、任選取代的(6-12C)三環烷基或任選取代的雜環基團，其中任選的取代基是選自基團-Z、基團-X-(CR7R8)U-Z、基團-X-Cd^R^-Xi-Z或基團-(CJ^RS)vX、Z和基團Rf的一個或多個基團；Z和Za獨立選自烴基或雜環基團或其組合，其中基團Z和ZM壬選地在任何可用原子上被選自Rf的一個或多個基團或者被基團-X^CI^R^bR11所取代；X、X1、X2、X3、乂6和X是獨立選自-C(0)x-、-O-、畫S(O)y、-NR12-、-C(0)NR12-、-OC(0)NR12-、-CH=NO-、-NR12C(0)x-、-NR12CONR13-、-5(0)2^112-和-服125(0)2-的連接基團，其中x是l或2的整數，y是0、l或2，且E^和R"獨立選自氫或(1-6C)烷基；u和q獨立選自0或從1至6的整數；v、a和b獨立選自從1至6的整數；R3、R4、R7、R8、R9和R"各自獨立選自氫、(l-4C)烷基、羥基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷M^、(l-4C)滷代烷氧基、(l-3C)烷基CO麗-、羧基和羧酸模擬物(carboxylicacidmimic)或其生物電子等排體；Rf和RU在各自出現時獨立選自滷素、滷代Cw烷基、氰基、硝基、C(0)nR14、羧酸模擬物或其生物電子等排體、OR14、S(0)mR14、OS(0》R14、NR15R6、C(0)NR15R16、OC(0)NR15R16、-CH=NOR14、-NR15C(0)nR14、-NR14CONR15R16、-N=CR15R16、S(0)2NR15R16和-NR15S(0)2R16,其中R14、R"和R"獨立選自氫或任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R"和R"與其連接的氮原子一起形成具有3至IO個原子的任選取代的環，其任選含有其他雜原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2,m是0或1或2。對烴基或雜環基團R"、R"和R16的適合的任選取代基包括滷素、滷代(1-4C)烷基(如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基)、巰基、羥基、(l-6C)烷氧基、氧代、雜芳氧基、鏈烯氧基、炔氡基、烷氧基烷氣基(如(1-4C)烷氧基(2-4C)烷M0、芳氧基(其中芳基可以被滷素、M、硝基、羥基(1-4C)烷基、卣代(1-4C)烷基、M、(l-4C)烷H^、(l-4C)卣代烷氡基、(l-3C)烷基C0NH-、氯基或羧酸4莫擬物或其生物電子等排體所取代)、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基M(如一-或二(l-4C)烷基氨基)、烷基M氣基(如(1-4C)烷基絲羰基)、將基(例如羥基亞胺基或烷氧基亞胺基)、氛基曱醯基、羧基或羧酸才莫擬物或其生物電子等排體或者S(0)mR17，其中m如上所定義，並且R"是烷基(任選被選自羥基、卣素、M、氰基、(l-3C)烷基CONH-、M或羧酸模擬物或其生物電子等排體的一個或多個基團所取代)、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、(l-6C)烷基M羰基、滷代(1-6C)烷基(如三氟曱基)、(l-6C)烷基硫醯基和(l-6C)烷基亞硫醯基。雜環基團R14、R"和R"還可以任選被一個或多個烴基如(1-4C)烷基所取代。在本說明書中，術語"烷基"包括直鏈或支鏈的烷基，但是指個體烷基如"丙基"時則僅針對直鏈形式。類似的規定適用於其他一般術語。除非另有說明，術語"烷基"有利地指具有1至IO個碳原子、適合為1至6個碳原子、優選1至4個碳原子的鏈。在本說明書中，術語"烷氧基"指與氧原子連接的如本文之前所定義的烷基。應該理解，除非另有規定，任何基團上的任選取代基可以連接至任何可用的適合原子，包括雜原子，條件是其不因此季鹼化(quatemised)。在本說明書中，術語"雜原子"指非碳原子，如氧、氮或硫原子。另外，當雜原子可具有單價時，其可以包括卣素。術語"鏈烯基"和"炔基"指不飽和的直鏈或支鏈結構，除非另有規定，其含有例如2至10、優選2至6個碳原子。環狀部分(如環烷基和環烯基)在本質上相似，-f旦具有至少3個^^友原子。(l-4C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基。(l-6C)烷基的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異戊基、1-2-二曱基丙基和己基；(2-6C)鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；鏈烯氧基的實例包括乙烯氧基、丙烯氡基、異丙烯氡基、2-戊烯氧基、3-戊烯^、4-戊烯絲、2-曱基丙烯氧基和己烯lL^;(2-6C)t絲的實例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和己炔基；炔lL基的實例包括乙炔氧基、丙炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基和己炔氧基；(l-4C)烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氡基；(l-6C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；烷氧基烷氧基的實例包括(l-4C)烷氧基(2-4C)烷M^，如曱I^乙M^和乙氧基乙氧基；(3-8C)環烷基的實例包括(3-6C)環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、環庚基和環辛基；(5-12C)二環烷基的實例包括降冰片基(norbornyl)、二環[2,2，2]辛烷、十氫萘基(decalinyl)(二環[4,4,0]癸基(順式和反式)、二環[5,3,0]癸基和八氫茚基基(hydrindanyl)(二環[4,3，0]壬基)；(6-12)三環烷基的實例包括金剛烷基(adamantyl)(三環[3,3,l,l]癸基)、homoadamantyl(三環[4,3,1,1]十一烷基)和全氫菲(perhydrophenanthrene)的異構體；卣素的實例為氯、溴和氟；滷代(1-6C)烷基的實例包括滷代(1-4C)烷基(如氯甲基、氟乙基、氟曱基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟曱基、1,2-二氟乙基和l，l-二氟乙基)以及全卣代(l-6C)烷基和全卣代(l-4C)烷基(如三氟曱基、五氟乙基和七氟丙基)；卣代(l-6C)烷氧基的實例包括卣代(l-4C)烷氧基(如氯曱lL4、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟曱氧基)以及全卣代烷氧基(如五氟乙氧基、三氟甲氧基和七氟丙氧基)；羥基(1-6C)烷基的實例包括羥基(1-4C)烷基，如羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基和3-羥丁基；M(1-4C)烷氧基的實例包括氰基曱氡基、1-氰基乙氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丁氧基;羧基(1-6C)烷基的實例包括羧基(1-4C)烷基，如羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基；(l-6C)烷基羰基的實例包括(1-4C)烷基羰基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基和叔丁基羰基；(l-6C)烷基羰基氧基的實例包括(1-4C)烷基羰基氧基，如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基；(l-6C)烷氧基羰基的實例包括(1-4C)烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(l-6C)烷基硫基的實例包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基；(l-6C)烷基亞硫醯基的實例包括甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基和丁基亞硫醯基；(l-6C)烷基硫醯基的實例包括甲硫醯基、乙硫醯基、丙硫醯基、異丙硫醯基和丁硫醯基；(l-6C)烷氣基硫醯基的實例包括甲氧基硫醯基、乙氧基硫醯基、丙氧基硫醯基、異丙氧基硫醯基和丁氧基硫醯基；(l-6C)烷基羰基氨基的實例包括(1-4C)烷基羰基氨基[(1-4C)烷基CONH-](如叔丁基羰基M)和(l-3C)烷基CONH-(如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基和異丙基羰基氨基)；(l-6C)烷基氨基羰基的實例包括(1-4C)烷基氨基羰基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基M羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基M羰基的實例包括二(1-4C)烷基氨基羰基，如二甲基絲羰基、N-曱基-N-乙基M羰基、二乙基M享緣、N-曱基-N-丙基氨基羰基和二異丙基氨基羰基；一烷基氨基的實例包括(1-4C)烷基氨基，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和叔丁基氨基；二烷基氨基的實例包括二(1-4C)烷基M，如二甲基M、二乙基絲、N-曱基-N-乙基氨基、N-曱基-N-丙基氨基和二異丙基氨基；烷基基團的提及包括芳香族碳環基團(如苯基和萘基)以及部分芳香族基團(如茚基和茚滿基)。術語"雜環基"或"雜環的"包括飽和或不飽和的環，其可以是芳香環、非芳香環或部分芳香族的，例如，含有3至20、適合為4至IO個環原子，其中至少一個是雜原子，如氧、硫或氮。其可以是單環系統或二環系統，其中一個或兩個環都可以是々包和或不々包和的，例如，其可以是芳香族的。特別地，二環系統將包括稠合的5,6-元環或6,6-元環。這類基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、p塞唑基、四唑基、噁唑基、異嚼哇基、p比哇基、吡咬基、嘧"絲、p比溱基、噠。秦基、三口秦基、W咮基、喹啉基、異喹啉基(iosquinolyl)、喚喔淋基、苯並p塞唑基、苯並Pl唑基、苯並遙呤基和苯並吹喃基。例如，當"雜環基"或"雜環的"是單環時，其選自哌咬基、哌漆基、嗎啉代、斬L代嗎啉代(thiomorpholinoX及其不同形式(versions),其中硫原子^^支氧化為SO或S02)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、喊哇基、異嗯唑基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、噠溱基和三溱基；並且特別選自哌咬基、哌溱基、嗎啉代、硫代嗎啉代(及其不同形式(versions),其中硫原子被氧化為SO或SO。、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、p塞峻基、噁唑基、異噁哇基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡。秦基和p達嗪基》例如，當"雜環基"或"雜環的"是二環時，其選自p引哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻吩基和苯並吹喃基。"雜芳基"指具有芳香族特徵的上述那些雜環基團。雜芳基單環的實例包括吹喃基、p塞卩分基、吡咯基、咪哇基、三唑基、p塞唑基、四喳基、嗨唑基、異嚼唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、三口秦基和峻溱基；更適合的實例包括呋喃基、瘞吩基、吡咯基、咪哇基、噻唑基、嗯唑基、異噁喳基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基和峻溱基。術語"芳烷基"指芳基取代的烷基，如節基。本說明書使用的其他表達包括"烴基"，其指包含碳和氫原子的任何結構。其可以環或鏈或組合排列，在組合中，環結合至鏈或其他環或者稠合至其他環。通常，烴基含有1至20個碳原子，例如1至12個碳原子。其可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、環烷基或環烯基，其中任何環部分(如芳基、芳烷基、環烷基或環烯基)任選經烷基、鏈烯基、炔基和/或其他環部分所取代，並且其中任何烷基、鏈烯基或炔基任選經環烷基或環烯基取代。術語烴基所包括的環和鏈的適合組合包括a)連接至(1-6C)烷基的環己基(特別是環己基甲基或環己基乙基)；b)通過直接鍵或(1-6C)烷基連接體連接至第二環己基或環戊基的環己基；c)通過直接鍵或(1-6(3)烷基連接體連接至第二苯基的苯基；d)通過直接鍵或(1-6C)烷基連接體連接至苯基的(3-8C)環烷基(如環己基或環戊基)。烴基和雜環基團的"組合"的提及指含有連接至一個或多個烴基的一個或多個雜環基團的部分。烴基和雜環基團的適合組合包括連接至烴基(如(l-6C)烷基和/或(3-8C)環烷基；特別是(1-6C)烷基)的雜環基(如嗎啉代、硫代嗎啉代、哌溱基或哌p定基)。除非另有規定，表達"囟代烷基"指帶有至少一個取代卣素的烷基。其包括全滷代基團，其中所有的氫原子被滷素(如氟)所取代。類似的規定適用於"卣代烷lL^"。應該理解，除非另有規定，任何基團上的任選取代基可適合連接至任何可用原子，包括雜原子，條件是其不應此被季鹼化。當任選的取代基選自"0、1、2或3"個基團時，應該理解，該定義包括所有選自一種規定基團的取代基或者選自兩種或多種規定基團的取代基。類似的規定適用於選自"0、l或2"個基團和"1或2"以及任何其他類似基團的取代基。例如，取代基可以存在於烷基上的任何適當位置。因此，羥基取代的(1-6C)烷基包括羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。為避免疑問，應該理解，在本說明書中，當通過"上文所定義的，，或"此前定義的"來定性基團時，所述基團包括第一次出現且最廣泛的定義，以及對該基團的每一個和全部具體定義。應該理解，當取代基包括在烷基鏈上的兩個取代基且其中兩個取代基通過雜原子連接時(例如兩個烷氧基取代基)，那麼這兩個取代基不是在所述烷基鏈的相同碳原子上的取代基。除非另有說明，對特定基團的適合的任選取代基是針對本文相似基團所描述的那些取代基。式(I)的化合物可以生成穩定的酸或鹼鹽，並且在這種情況下，化合物作為鹽的給藥可能是適合的，並且可以通過如下所述的那些常規方法來製備藥學可接受的鹽。適合的藥學可接受的鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、a-甘油磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優選地)溴酸鹽。與磷酸和硫酸生成的鹽也是適合的。另一方面，適合的鹽是鹼鹽，如鹼金屬鹽(例如鈉)、鹼土金屬鹽(例如4丐或鎂)、有機胺鹽(例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二千基胺、N,N-二卡基乙基胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡萄糖胺)和胺基酸(如賴氨酸)。根據帶電官能團的數目和陽離子或陰離子的價，可以有超過一個的陽離子或陰離子。優選的藥學可接受的鹽是鈉鹽。然而，為了有利於在製備過程中分離鹽，不論是否為藥學可接受的，在選定溶劑中較少溶解的鹽可以是優選的。在本發明範圍內，應該理解，式(I)的化合物或其鹽可以表現出互變異構現象，並且本說明書中的式圖可僅表示一種可能的互變異構形式。應該理解，本發明包括抑制DGAT1活性的任何互變異構形式而不僅限於式圖中所採用的任何一種互變異構形式。現有技術已知的各種形式的前藥。這類前藥衍生物的實例參見a)DesignofProdmgs(前藥設計)，H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology(酶學方法)，Vol.42,p.309-396,K.Widder等人編輯(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment(藥物i殳計與發展的教科書)，Krogsgaard國Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章"DesignandApplicationofProdrugs(前藥的i殳計與應用)"，H.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews(高級給藥綜述),8，1-38(1992);d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences(藥物科學雜誌)，77,285(1988);和e)N.Kakeya等，ChemPh纖Bull,32,692(1984)。這類前藥的實例是本發明化合物的在體內可裂解的酯。例如，含有羧基的本發明化合物的體內可裂解的酯是藥學可接受的酯，其在人或動物體內裂解生成母體酸。適合的藥學可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基；(l-6C)烷氧基曱基酯，例如曱氧基甲基；(l-6C)烷醯氧基甲基酯，例如新戊醯氧基甲基；酞基酯；(3-8C)環烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如l-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環-2-基曱基酯，例如5-甲基-l,3-二氧戊環-2-基曱基；(l-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其一-或二-N-((l-6C)烷基)不同形式，例如N,N-二曱基^J^緣甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；並且可以生成在本發明化合物的任何羧基上。例如，含有羥基的本發明化合物的體內可裂解的酯是藥學可接受的酯，其在人或動物體內裂解生成母體羥基。適合的藥學可接受的羥基酯包括(l-6C)烷醯基酯，例如乙醯基酯；和苯甲醯基酯，其中苯基可以經氨基曱基或N-取代的一-或二-(l-6C)烷基氨基曱基所取代，例如，4-M甲基苯甲醯基酯和4-N,N-二甲基M曱基苯甲醯基酯。本領域技術人員將理解，式(I)的某些化合物含有不對稱取代的碳和/或硫原子，並因此可以旋光形式以及以外消旋形式存在和分離。一些化合物可以表現出多晶現象。應理解，本發明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構體形式或其混合物，其形式具有有效抑制DGAT1活性的性質，現有技術公知如何製備旋光形式(例如，通過重結晶技術拆分外消旋形式，通過從旋光起始原料的合成，通過手性合成，通過酶法拆分，通過生物轉化，或者通過使用手性固定相的色譜分離)以及如何通過下述標準測試來測定抑制DGAT1活性的效力。還應理解，例如，式(I)的某些化合物及其鹽可以溶劑化和未溶劑化的形式存在，如水化形式。應理解，本發明包括抑制DGAT1活性的所有這類溶劑化形式。如前所述，我們發現了具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。總體上，其具有良好的物理和/或藥代動力學性質。下述化合物具有優選的藥學性質和/或物理性質和/或藥代動力學性質。本發明的特定方面包括式(I)的化合物或其鹽(特別是藥學可接受的)，其中上述任何基團/取代基具有之前定義的值或任何下述值(其可使用上文或下文7〉開的任何適當的定義和實施方案)在本發明的一個實施方案中提供了式(I)的化合物，在替代實施方案中提供了式(I)化合物的鹽(特別是藥學可接受的鹽)。在進一步實施方案中提供了式(I)化合物的前藥。在進一步實施方案中提供了式(I)化合物前藥的鹽，特別是藥學可接受的鹽。一方面，W是任選取代的芳基，如任選取代的苯基或萘基。另一方面，R1是任選取代的雜芳基，例如任選取代的單環雜芳基，如吡咬基、p塞吩基或異瞎唑基，或者任選取代的二環雜芳基，如吲哚基、喹喔啉基、苯並噻呤基或苯並呋喃基。另一方面，R選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嚼哇基、吲咮基、苯並噻吩基、苯並呋喃基和喹喔啉基。R1的適合任選取代基包括獨立選自Rf或(l-6C)烷基(如曱基、乙基或叔丁基)的基團。針對I^上的取代基的Rf的具體值包括卣素、硝基、氰基、C(0)nR"或OR14,其中1114如上所定義，並且特別是芳基(如苯基)、芳烷基(如千基)或任選經滷素取代的(1-6C)烷基(如甲基、異丙基和二氟曱基)。其中R1被基團-X2-(CR3R4)q-Z3、基團-X2-(CR3R4)a-X3-Za或基團-(CR3R4)VX3-Za所取代，R3和R4適合為氫。更適合的R1取代基包括卣代(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、M、硝基和滷代(1-4C)烷氧基(如二氟甲M0。W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-;一方面，W是-C(O)-。另一方面，W是-C(O)(CRARB)k-。在該方面，適合地，k是l且RA和RB獨立地為氫或甲基。在該方面的另一實施方案中，k是l，並且rA和rB—起形成壞丁基、環戊基或環己基環。適合地，W選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環)。在優選實施方案中，Y是直接鍵。其中YA^團-XS(CR5116)。XS適合為氧，且t優選為從2至6的整數。或者，YM團(CH2)s或更優選為-0(CH2)t-，其中s是從1至6的整數且t為從2至6的整數，特別地，s或t為3。當f為未取代的芳基、未取代的(3-8C)環烷基、未取代的(5-12C)二環烷基或未取代的(6-12C)三環烷基時，Y優選不是直接鍵。R2適合為取代的苯基或取代的雜芳基。在另一實施方案中，R2適合為取代的(3-8C)環烷基(特別是環己基)、取代的(5-12C)二環烷基(如降水片基)或取代的(6-12C)三環烷基(如金剛烷基)。當112是坤皮取代的基團，其適合淨皮下述至少一個和任選超過一個取代基所取代基團-Z、基團-X-(CR7R8)u-Z、基團-X-(CR7R、-XLz或基團-(CI^R8)vXLz，其中一個或多個其他取代基可以選自面素、氰基、硝基、氨基、羥基或卣代(1-6C)烷基。在一個實施方案中，112被Z取代。基團Z或Za的具體實例包括子式(subformula)(x)、(y)或(z)其中環A或A'各自獨立選自任選取代的雜環、任選取代的環烷基環或任選取代的芳環，每個R^為任選取代的(1-6C)烷基、任選取代的(2-6C)鏈烯基或任選取代的(2-6C)炔基，且R61為任選取代的(1-6C)亞烷基、任選取代的(2-60)亞鏈烯基或任選取代的(2-6C)亞炔基。適合地，基團A、A'、R^和R"的任選取代基為各自出現時獨立選自Rf的基團。一方面，Z是上述子式(x)的基團。在該方面的一個實施方案中，環A選自嗎啉代、哌溱基(特別是N-乙醯基哌。秦基)和環己基(任選適合用(l-4C)烷基所取代，所述(1-4C)烷基經羧基烷基或其曱基酯所取代)。在一個實施方案中，RS是子結構(a)的5-或6-元芳環(a)Z1、Z2、Z3和z4獨立選自-CH-、-CRZ-或選自O、S、N(R50)r的雜原子，其中r根據芳環的需要為0或1，並且R"是氫或Cw烷基，且ZA還可以是直接鍵，R62狄團-Z、基團-X-(CR7R8)u-Z、基團-X-(CR7R8)v-X、Z或基團-(CR7r8)vXLz，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定義的，每個Rz獨立選自卣素、氰基、硝基、M、羥基、卣代(1-6C)烷基、基團-z、基固-x-(cr7rs)u-z、基困-x-(cr7r8)v-x、z或基團-(CR7r8》X、Z，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定義的。適合地，當乙4是直接鍵時，^或ZZ的一個是雜原子，特別是氧或石克。優選地，24不是直接鍵。在該情況中適合地，Z"和ZS獨立選自-CH-、-CRZ-或氮原子。Z1適合為-CH-基團。Z1、Z2、z3和z4適合為-CH-。!^和RS適合為氫。一方面，Rz選自滷素、氰基、硝基、氨基、羥基和滷代(l-6C)烷基。Rz適合為卣素，如氟。另一方面，Rz選自基團-Z、基團-X-(CR7R8)U-Z、基團-X誦(CR7R8)v-X、Z或基困陽(CR7r8)vX]-Z。在替代實施方案中，W是環烷基，如子式(b)的環己基(b)其中1162如上所定義的，且Ra、Rb、Re和Rd獨立選自氫或基團如上所定義的RZ。在一個實施方案中，Ra、Rb、Re和Rd全部為氫。在另一實施方案中，R"是二環，其可以是二環芳環或二環雜環。例如，112包括稠合的6,6-元環或稠合的5,6-元環，所述環的一個或兩個可以是不飽和的。這類環的實例包括苯並咪唑(優選通過苯環連接至基團-Y-NH-)、茚滿基、茚基。特別適合的二環是部分飽和的，以使連接至基團-Y-NH-的環是飽和的並且其稠合至芳香環。這類環的具體實例包括茚滿基環，如2-茚滿基。特別地，子式(a)或(b)中的R"A^團Z。Z適合為芳基、雜環基或環烷基，其任何一個任選由獨立選自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基的基團所取代。而且，Z適合為苯基或苯基(1-6C)烷基(如苄基)。另一方面，Z為雜環基，其任選由獨立選自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基的基團所取代。在該方面，Z適合選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基和N-取代的哌嗪子基；特別地，Z是嗎啉代或N-乙跣基哌溱子基。優選地，Z祐:選自Rf的基團或:f皮(l-6C)烷基取代，所述(1-6C)烷基經選自Rf的基團所取代。選自Rf的這類基團的具體實例包括C(0)2R14或羧酸模擬物或其生物電子等排體、C(0)NR"R16或-NR15C(0)nR14,R14、R"和R"如上所定義的。一方面，W選自任選取代的苯基和吡啶基，特別是苯基和3-吡啶基(相對於至醯胺氮的鍵合)。該方面中適合的任選取代基包括氟和/或選自嗎啉代、N-醯基哌嗪、3-(羧基甲基)環己基和3-(甲氧基羰基甲基)環己基的一個取代基。本發明的一個方面提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式CIA)的化合物0A)其中XA是CH或N，R"是滷素，特別是氟，且W和R如前文對任何方面或實施方案中的式(I)化合物所定義的。W適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(o)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中1^和RB—起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環)；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗨哇基、吲咮基、苯並瘞p分基、苯並呋喃基和喹喔啉基，其中適當的對R1的任選取代基包括滷素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、氰基、硝基和滷代(l-4C)烷氣基(如二氟甲氧基)。在本發明一個實施方案中提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式(IB)的化合物0(ib)其中xa是CH或N(特別是CH),rza是卣素(特別是氟)，且w和W如前文對任何方面或實施方案中的式(I)化合物所定義的。w適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中ra和rb—起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環)；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲咮基、苯並噻吩基、苯並呋喃基和喹喔啉基，其中適當的對R1的任選取代基包括滷素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、tt、硝基和滷代(1-4C)烷氧基(如二氟曱氧基)。在本發明一個實施方案中提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式(IC)的化合物(ic)其中XA是CH或N(特別是CH)，RZA是卣素(特別是氟)，W是氫或甲基(特別是氫)，且W和W如前文對任何方面或實施方案中的式(I)化合物所定義的。W適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環)；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲咮基、苯並噻吩基、苯並呋喃基和喹喔啉基，其中適當的對Rl的任選取代基包括滷素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基lL^、氰基、硝基和滷代(l-4C)烷tt(如二氟甲氧基)。除非上下文另有要求，本文對式(I)化合物的提及應該等同地適用於式(IA)、(IB)和/或(IC)化合物。當R2是經醯基哌喚取代的苯基(如式(IB)的化合物)、Y是直接鍵且W是C(O)時，則W優選不是2-乙氧基苯基或2-氯苯基。當W是經醯基哌。秦取代的苯基(如式(IB)的化合物)且W是C(O)時，則在一個方面，R1在任何一個2位(相對於至W的連接點)不^L取代。一方面，當W是C(O)時，W在任何一個2位(相對於至W的連接點)不被取代。如本文所使用的，對羧酸模擬物或生物電子等排體的提及包括如ThePracticeofMedicinalChemistry(藥物化學實踐)，WermuthCG編輯:AcademicPress:NewYork,1996,p203中所定義的基團。這類基團的具體實例包括-SCbH、S(0)2NHR13、-S(0)2NHC(0)R13、-CH2S(0)2R13、-C(0)NHS(0)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)0H、C(CF3)2OH、屮(0)(0印2和以下子式(3)-(1')的基團formulaseeoriginaldocumentpage29formulaseeoriginaldocumentpage30其中R"是(1-6C)烷基、芳基或雜芳基；且R"是氫或(1-4C)烷基。應理解，在上述子式(a)至(i')中，S同-烯醇互變異構是可能的，並且子式(a)至(i')應該包括其所有互變異構體。本發明優選化合物為實施例的每一個或其藥學可接受的鹽或前藥，其每一個提供了本發明進一步獨立的方面。在進一步的方面，本發明還包括實施例的兩種或多種化合物或其藥學可接受的鹽或前藥。本發明優選化合物為下述任何一種，或其鹽(特別是藥學可接受的鹽)或前藥5-[(4-氯苯甲醯基)氨基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；5-([2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯基]M)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4國嗨二哇畫2-羧醯胺；5-[(4-氯苯曱醯基)氨基]-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲醯基)氨基]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環己基)乙酸甲酯；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲醯基)]-1,3,4-嗯二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環己基)乙酸；5-(苯曱醯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-[(3-氟苯甲醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；5-[(3-曱基苯曱醯基)氨基]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3，4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-[(4-氟苯甲醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5_[(4-甲氧基苯甲醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-[(4-曱基苯曱醯基)氨基]-:^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-[(4-氰基苯曱醯基)氨基]-1^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(l-萘醯氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(2-萘醯^J0-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲醯基)氨基]-1,3，4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙醯基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙醯基)氨基]-l,3，4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-異丙氧基苯曱醯基)氨基]-1,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲基苯曱醯基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯曱醯基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯甲醯基)氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱醯基)氨基]-l,3，4-螺二唑-2-羧醯胺；N-[4_(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙醯基]氨基}-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1，3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-(([l-(2,4-二氯苯基)環丙基]羰基)氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-({[1-(4-氯苯基)環丁基]羰基}氨基)-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-(([l-(4-氯苯基)環戊基]羰基)氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-([(l-苯基環戊基)l餘]氨基H,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯基]氨基}-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-([(l-苯基環戊基)羰基]氨基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-(([i-(3-氟苯基)環戊基]羰基)氨基)-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l，3，4-噁二唑-2-羧醯胺；5-(([l-(2-氟苯基)環戊基]羰基)氨基)-N-(6-嗎啉-4-基p比啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-苄基氧基苯甲醯基)氨基]-l，3,4-螺二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-[(3-異丁氧基苯甲醯基)氨基]-l,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-[(3-異丙氧基苯甲醯基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2-乙基苯曱醯基)氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟甲氧基)苯甲醯基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環己基]羰基)氨基)-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環戊基]羰基〉氨基)-l,3，4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環丁基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)環戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)環戊基]羰基〉氨基)-l，3,4-嘿二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氟苯基)環戊基]羰基〉氨基)-1,3，4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4_(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5_{[(1-苯基環戊基)羰基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙醯基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(《[l-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-S-(([l-(4-氯苯基)環丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4曙乙醯哌"秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環丙基)羰基]氨基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；]^_[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-{[(23)-2-苯基丙醯基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-甲緣苯基)環丙基]羰基》氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N_[4_(4_乙醯哌漆-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙醯基)氨基]-l,3，4-瞎二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙醯基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙醯基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯並噻吩-3-基乙醯基)氨基〗-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯並噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-([(5-甲基異嗯唑-3-基)羰基]氨基}_1,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N畫[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌"秦-l-基)苯基]-5-([(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯並呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧醯胺；和N-[5-(([4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,M-嗯二唑-2-基]會喔啉-2-羧醯胺。方法可以通過已知可用於製備化學相關化合物的任何方法製備式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽。當用以製備式(I)化合物及其藥學可接受的鹽時，這類方法作為本發明的進一步特徵而提供。另一方面，本發明還提供了式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽或前藥，其可以通過如下a)至c)的方法製備(除非另有說明，其中所有變量如上文對式(I)化合物所定義的)a)式(I)化合物反應生成另一種式(I)化合物；b)當Y不是直接鍵或當RS不是芳香族時，式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應；formulaseeoriginaldocumentpage35(2)c)使式(4)化合物(其中X為O或S)環化；formulaseeoriginaldocumentpage36x(4)並且如果需要，則隨後i)除去任何保護基團；ii)生成鹽；和/或iii)生成其前藥。方法a)本領域技術人員所公知的，式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物的實例包括官能團互變，如水解(特別是酯水解)、氧化或還原(如酸還原為醇，或者N保護基的去除)和/或通過標準反應的進一步官能化，所述反應如醯胺或金屬催化的偶聯或者親核置換反應。方法b)可以通過應用現有衝支術^^知的標準合成方法來製備式(2)的化合物，其中Y不是直接鍵或者R2不是芳香族的。例如，使用酮或醛112￥=0對氨(或者適當的胺，如千基胺或N,N-二苄基胺)進行還原性烷基化(隨後進行適當的脫保護)，提供了R2-Y-NH2。或者，使用滷化物R、Y-X(其中X是卣化物)對胺或胺等同物(如Gabriel試劑或胍)進行烷基化(隨後進行適當的N-脫保護或水解)，提供了需要的式(2)化合物。除了其他方法，可以通過金屬催化的偶聯或親核置換反應製備其中Y或f具有其他定義的式(2)化合物。特別地，可以通過式(2A)化合物的還原來製備這種式(2)化合物formulaseeoriginaldocumentpage36根據W基團和Y的性質，可以通過金屬催化的偶聯或親核置換來製備式(2A)化合物。例如，式(2A)化合物的生成可以表示如下式(2)化合物(其中Y是直接鍵)的合成實例示於方案1至3:formulaseeoriginaldocumentpage37方案iformulaseeoriginaldocumentpage37formulaseeoriginaldocumentpage38全啉〔:〕微波formulaseeoriginaldocumentpage38方案3應理解，方案1至3的反應適用於式(2)的化合物，其中苯基或吡咬基環進一步被例如滷素所取代。某些式(2)化合物還可以具有手性中心，或者可以不同的異構體形式存在，如順/反異構體，並可以製備為單個異構體，如下述方案4和5中所示例的。tableseeoriginaldocumentpage39還可以使用方案5中示例的方法，使用環己烯酮作為起始原料。可以通過使用已知的可供選擇的手性催化劑和/或手性配體來獲得相對的立體化學結構。可以通過現有技術已知的方法進行二環酮中間體的精製，例如通過Wittig或烯醇化物/烯醇醚化學方法，任選隨後進行所需的官能化(如烷基化)和官能團互變，來生成式(2)的化合物(例如，其中Ra和Rb可各自為氫或(任選^皮取代的)烷基)。可通過標準方法來製備非對映異構體的混合物。如方案6(其中R是例如烷基，X是例如Br或Cl，n是例如0至4，基團A可以是(雜)芳環、飽和的環或烷基鏈)所示例的，可使用SNAT化學(在本領域公知的條件下)來製備某些式(2)化合物。formulaseeoriginaldocumentpage40方案6式(3)的化合物可以通過鹼水解酯(Sa)(酯(5a)使用公開方法(J.Het.Chem.1977,14,1385-1388)製備)製備，或者以與方法c)中針對式(4)化合物的類似方式通過式(5b)化合物(其中X是0或S)的環化來製備。formulaseeoriginaldocumentpage40(5a)(5b)可以在標準條件下將式(2)化合物(其中Y不是直接鍵，或者其中R2不是芳香族的)與式(3)化合物偶聯，用於形成醯胺鍵。例如，使用適當的偶聯反應，如任選在DMAP存在下，於室溫下在適當溶劑(如DCM、氯仿或DMF)中使用EDAC進行的碳二亞胺偶聯反應。對於不同於R2是芳香族且Y是直接鍵的化合物(即，不同於如苯胺化合物)的式(2)化合物，可以使用式(5a)(或等同物)的酯衍生物代替式(3)化合物來與式(2)化合物偶聯。該反應可以通過現有技術已知的任何方法進行，如通過在適當溶劑中加熱(通過熱或通過微波)。方法C)可以通過氨基羰基醯基肼或乙氧基羰基醯基肼在適當溶劑(如DMF或MeCN)中於0'C和IO(TC之間的溫度下與石克代異氰酸酯或石克代異氰酸酯等同物(如氨基硫代羰基咪唑)反應來製備式(4)和(5b)的化合物(其中X是S)。從苯胺製備氨基羰基醯基肼以及乙氧基羰基醯基肼的製備是本領域公知的。例如，在吡啶存在下，苯胺於適當溶劑(如DCM)中與氯氧代乙酸曱酯(methylchlorooxoacetate)反應，隨後在適當溶劑(如乙醇)中在0。C和100。C之間的溫度下與肼反應。然後，例如，可使用物質如羰基二咪唑或曱笨晴醯氯和適當的鹼(如三乙胺)在現有技術已知條件下環化式(4)的化合物。方法c)的實例示於方案7:formulaseeoriginaldocumentpage41方案7異(硫代)氰酸酯R、W-NCX(其中X是O或S)是商業上可獲得的，或者可通過醯基氯R、W-Cl分別與例如異氰酸鉀或異被b氰酸鉀反應來製備。如上方案1中所示例的，可從式(2)化合物(其中W和Y如針對式(I)化合物所定義的)製備式(4)化合物。應理解，本發明化合物中各種環取代基(例如R1上的取代基)的某些可以通過標準芳香取代反應而;^皮引入，或者在上述過程之前或隨後通過常規官能團修飾而生成，並如此包括在本發明方法方面中。這類反應可以將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。例如，這類反應和修飾包括通過芳香取代反應引入取代基、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化。這類方法的試劑和反應條件是化學領域公知的。芳香取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如醯滷和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德-克來福特(FriedelCrafts)條件下引入醯基；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德-克來福特條件下引入烷基；和引入面素基團。修飾的具體實例包括硝基還原為氨基，例如通過使用鎳催化劑催化氫化或者在鹽酸存在下伴隨加熱用鐵處理；烷硫基氧化為烷基亞硫醯基或烷基硫醯基。如果不能商業獲得，可以通過選自以下的方法來製備用於如上述那些方法的必要原料標準有機化學技術、與結構類似的已知化合物的合成相似的技術、上述引用中描述或示例的技術或者與上述方法或實施例中描述的方法相似的技術。有關反應條件和試劑的一般指導，請讀者進一步參考AdvancedOrganicChemistry(高等有機化學)，第5版，JerryMarch和MichaelSmith,JohnWiley&Sons出版，2001。應理解，式(I)化合物的一些中間體也是新穎的並作為本發明單獨獨立的方面來提供。特別地，式(4)化合物形成本發明的進一步方面。還應理解，在本文提到的一些反應中，保護化合物中的任何敏感性基團可能是必要的/期望的。必要或需要保護的情況是本領域技術人員已知的，用於這種保護的適當方法也已知。可根據標準實踐(例如，參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)，JohnWiley和Sons,1991)來使用常規保護基團。可使用文獻中描述或本領域技術人員已知的適合用於去除相關保護基的任何常規方法來去除保護基團，選擇這類方法以有效去除保護基團且具有對分子中其他基團最小的幹擾。因此，例如，如果反應物包括如氨基、羧基或羥基等基團，可以期望在本文提到的一些反應中保護所述基團。例如，對於羥基的適當保護基團的實例為醯基，例如烷醯基(如乙醯基)；芳醯基，例如苯曱醯基；甲矽烷基，如三甲基矽烷基；或芳基甲基，如千基。針對上述保護基團的脫保護條件將按需要隨保護基團的選擇而變化。因此，例如，可以通過例如使用適當的鹼進行水解來除去醯基(如烷醯基或芳醯基)，所述鹼如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。或者，例如，可以通過氟化物或通過酸水來去除曱矽烷基(如三甲基矽烷基或SEM);或者，例如，可以通過在催化劑(如釔碳)存在下的氫化作用來除去芳基曱基(如千基)。例如，對於氨基的適當保護基團是醯基，例如烷醯基(如乙醯基)；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基曱氧基羰基，例如節基氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲跣基。針對上述保護基團的脫保護條件將按需要隨保護基團的選擇而變化。因此，例如，可以通過例如使用適當的鹼進行水解來除去醯基如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基，所述鹼如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。或者，例如，可以通過使用適當的酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理來去除醯基(如叔丁M羰基)；例如可以通過在催化劑(如鈀,友)上的氫化作用或者通過使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理來除去芳基甲氧基羰基如千基氧基羰基。或者，例如，針對伯胺基團的適當保護基團是鄰苯二甲醯基，其可以通過使用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羥基乙基胺)或使用肼來處理而被除去。例如，針對羧基的適當保護基團是酯化基團，例如甲基或乙基，其可以通過例如鹼(如氫氧化鈉)水解來去除；或者例如叔丁基，其可以通過例如酸(例如有機酸，如三氟乙酸)處理來去除；或者例如千基，其可以通過例如催化劑(如鉭^灰)上的氫化作用來去除。還可以使用樹脂作為保護基團。保護基團可以使用化學領域公知的技術在合成中任何合宜的階段去除，或者可以在以後的反應步驟或操作中去除。有機化學領域技術人員將能夠使用並調整上述引用以及其中所附的實施例以及本文實施例中包括和引用的信息，來獲得必要的原料和產物。學領域技術人員的技能範圍內。而且，下文已經提供了關於這些步驟的細節。當需要旋光形式的本發明化合物時，其可以通過實施一種上述方法使用旋光原料(例如，通過適當反應步驟的不對稱誘導而生成)來獲得，或者通過使用標準方法拆分外消旋形式的所述化合物或中間體來獲得，或者通過非對映異構體(當生成時)的色譜分離來獲得。酶學技術也可以用於製備旋光化合物和/或中間體。類似地，當需要本發明化合物的純區域異構體(regioisomer)時，其可以通過施行一種上述方法使用純區域異構體作為原料來獲得，或者通過使用標準方法拆分區域異構體或中間體的混合物來獲得。本發明的另一方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物，其可通過下文所迷的或實施例所示的方法來獲得。根據本發明的進一步方面，提供了藥物組合物，其包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的賦形劑或載體。本發明的組合物可以是適合口服使用(例如，片劑、錠劑、硬膠嚢或軟膠嚢、水懸浮液或油懸浮液、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如，乳油、軟膏、凝膠劑、水或油的溶液或懸浮液)、吸入給藥(例如，精細粉末或液體氣溶膠)、吹入給藥(如精細粉末)或胃腸外給藥(例如，用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水溶液或油溶液，或者用於直腸給藥的栓劑)的形式。通常，適合口服使用的組合物形式是優選的。可以通過常規方法使用本領域公知的常規藥物賦形劑來獲得本發明的組合物。因此，例如，預期用於口服使用的組合物可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。例如，用於片劑的適當的藥學可接受賦形劑包括惰性稀釋劑，如乳糖，碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸釣；粒化劑和崩解劑，如玉米澱粉或algenicacid;粘合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如乙基或丙基對羥基苯曱酸酯；和抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑可以未包衣或包衣，以調節其在胃腸道內的崩解和隨後的活性成分吸收，或者以改善其穩定性和/或外觀，在任一情況中，使用本領域/>知的常規包衣劑和方法。用於口服使用的組合物可以是硬膠嚢形式或者軟膠嚢形式在硬膠嚢形式中，活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸釣或高嶺土)混合；在軟膠嚢形式中，活性成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水懸浮液通常含有精細粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羧丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑，如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七烷乙烯氧基十六醇)，或者環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。可以通過將活性成分懸浮於植物油(如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配製油懸浮液。油懸浮液還可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加如上所列的那些甜味劑和調味劑，以提供適口的口服製劑。可以通過添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存這些組合物。適合通過添加水來製備水懸浮液的可分散粉末和顆粒通常含有活性成分以及分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤溼劑和懸浮劑已經由上述那些所示例。還可以存在其他賦形劑，如甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或其任何的混合物。例如，適當的乳化劑可以是天然樹膠(如阿拉伯膠或黃蓍樹膠)、天然磷脂(如大豆)、卵磷脂、脂肪酸與己糖醇肝衍生的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。乳劑還可以含有甜^^未劑、調i木劑和防腐劑。糖漿和酏劑可以使用甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配製，並且還可以含有緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。藥物組合物還可以是可注射的無菌水或油懸浮液，其可以4艮據已知方法使用一種或多種適當的上述分散劑或潤溼劑和懸浮劑來配製。可注射的無菌製劑還可以是於無毒的、注射可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中的溶液。用於吸入給藥的組合物可以是常規的加壓氣溶膠形式，其^皮設計以將活性成分分散為含有精細固體的氣溶膠或液滴。可以使用常規的氣溶膠噴射劑，如揮發性氟化烴或烴，並且氣溶膠裝置一般被設計以分配定量的活性成分。關於製劑的進一步信息，請讀者參考ComprehensiveMedicinalChemistry(綜合藥物化學)第5巻第25.2章(CorwinHansch;編輯委員會主席)，PergamonPress1990。與一種或多種賦形劑結合以生成單個劑型的活性成分的量將按需要根據受治主體和特定的給藥途徑而變化。例如，預期用於口服給藥至人的製劑將通常含有例如從0.5mg至2g的與適宜量的賦形劑混合的活性成分，其可以為總組合物重量的約5%至約98%。劑量單位形式將一般^^有約1mg至約500mg的活性成分。關於給藥途徑和劑量方案的進一步信息，請讀者參考ComprehensiveMedicinalChemistry(綜合藥物化學)第5巻第25.3章(CorwinHansch;編輯委員會主席)，PergamonPress1990。根據本發明的進一步方面，提供了在通過療法治療人或動物機體的方法中使用的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。我們發現，本發明的化合物抑制DGAT1活性，並因此關注其降低血糖的作用。本發明的進一步特徵是用作藥物的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。適當地，是作為藥物用於抑制溫血動物(如人)DGAT1活性的式(1)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。特別地，是作為藥物用於治療溫血動物(如人)糖尿病和/或肥胖症的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。因此，根據本發明的進一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽在生產用於抑制溫血動物(如人)DGAT1活性的藥物中的用途。因此，根據本發明的進一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽在生產用於治療溫血動物(如人)糖尿病和/或肥胖症的藥物中的用途。根據本發明的進一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合物用於抑制溫血動物(如人)DGAT1活性。根據本發明的進一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合物用於治療溫血動物(如人)糖尿病和/或肥胖症。根據本發明的進一步特徵，提供了抑制需要這種治療的溫血動物(如人)的DGAT1活性的方法，該方法包括對所述動物施用有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。根據本發明的進一步特徵，提供了治療需要這種治療的溫血動物(如人)的糖尿病和/或肥胖症的方法，該方法包括對所述動物施用有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學可接受的鹽。如上所述，特定疾病狀態的治療或預防所需要的劑量大小將按需要根據受治主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴重度而變化。優選地，採用lmg/kg至50mg/kg範圍的日劑量。然而，日劑量將按需要根據受治主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴重度而變化。因此，可由治療任何特定患者的醫師來確定最佳劑量。如上所述，本發明所定義的化合物因其抑制DGAT1活性的能力而引起關注。因此，本發明化合物可用於預防、延緩或治療一系列疾病狀態，包括糖尿病，更具體是2型糖尿病(T2DM)及其併發症(例如視網膜病、神經病變和腎病)；糖耐量降低(IGT);空腹血糖受損狀態；代謝性酸中毒；酮病；代謝障礙症候群；關節炎；骨質疏鬆症；肥胖症及肥胖症相關病症；外周血管疾病(包括間歇性跛4亍)；心力衰竭和某些心臟疾病；心肌缺血；腦缺血和再灌注；肌無力；高脂血症；，Alzheimer病；動脈粥樣硬化；不育症；多嚢性卵巢症候群；各種免疫調節疾病(如4艮屑病)；HIV感染；炎性腸症候群；炎性腸病(如Crohn病和潰瘍性結腸炎)。特別地，本發明化合物可用於預防、延緩或治療糖尿病和/或肥胖症和/或肥胖症相關病症。一方面，本發明化合物用於預防、延緩或治療糖尿病。另一方面，本發明化合物用於預防、延緩或治療肥胖症。另一方面本發明化合物用於預防、延緩或治療肥胖症相關病症。本文描述的DGAT1活性抑制可以作為單獨療法應用，或者與針對所治療適應症的一種或多種其他物質和/或治療聯合應用。可通過所述治療的單個組成部分的同時、連續或分開施用來實現這種聯合治療。同時治療可以是單獨片劑或以分開的片劑。例如，這種聯合治療可有益於治療代謝症候群[定義為腹部肥胖症(如針對人種和性別特異性切割點的腰圍所測量的)+下述任何兩種高甘油三酸酯血症(>150mg/dl;1.7mmol/l);低HDLc(對於男性<40mg/dl或〈1.03mmol/l;對於女性100mg/dl或5.6mmo1/1或糖耐量降低或預先存在的糖尿病(pre-existingdiabetesmellitus))-國際糖尿病聯合會&輸入自IAS/NCEP(InternationalDiabetesFederation&inputfromIAS/NCEP)]。這種聯合治療可以包括下述主要分類1)抗肥胖症療法，如通過影響食物攝取、營養吸收或能量支出而引起體重減輕的療法，如奧利司他、西布曲明等。2)促胰島素分泌素，包括磺醯脲類(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖調節劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善腸促胰島素作用的物質(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1激動劑)；4)胰島素敏感劑，包括PPARy激動劑(例如匹格列酮和羅格列酮)，以及具有組合的PPARa和y活性的物質；5)調節肝葡萄糖平^f的物質(例如二甲雙胍、1,6-二^#酸果糖酶抑制劑、糖原;粦酸化酶(glycogenphopsphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶激活劑)；6)用以減少腸對葡萄糖吸收的物質(例如阿卡波糖)；7)防止腎對葡萄糖重吸收的物質(SGLT抑制劑)；8)用以治療延長的高血糖症併發症的物質(例如，醛糖還原酶抑制劑)；9)抗血脂障礙劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類藥物)；PPARa-激動劑(貝特類藥物(fibrates),例如吉非貝齊)；膽汁酸多價螯合物(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(plantstands、合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸及類似物(niacin和糹爰釋製劑)；10)抗高血壓劑，如(3-阻斷劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，a拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米、千謹>秦)；11)止血調節劑，如抗血栓藥、纖維蛋白溶解激活劑和抗血小板齊J;凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板劑(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝劑(肝素和低分子量類似物、水蛭素(hirudin))和華法林；12)對抗高血糖素作用的物質；和13)抗炎劑，如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如可的松)。除了其在治療性藥物中的用途外，式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其藥學可接受的鹽還可用作用於在實驗動物(如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中評價DGAT1活性抑制劑作用的體外和體內實驗系統的開發和標準化中的藥理學工具，作為尋找新治療劑的部分。如上所表明的，所有的化合物及其相應的藥學可接受的鹽在抑制DGAT1中是有用的。可以採用下述酶測定來證明式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其相應的藥學可接受的酸加成鹽抑制DGAT1的能力人的酶測定鑑定DGAT1抑制劑的體外測定使用在昆蟲細胞膜中表達的人DGAT1作為酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95,13018-13023)。筒言之，使用含有人DGAT1編碼序列的重組杆狀病毒感染sf9細胞，並在48小時後收穫細胞。通過聲裂法裂解細胞，並通過在4。C下於4iy。蔗糖梯度上28000rpm離心1小時來分離細胞膜。相界面的細胞膜組分被收集、洗滌並保存於液氮中。通過改進Coleman(MethodsinEnzymology(酶學方法)1992，209,98-102)描述的方法來測定DGATl活性。在塑料管中，將1^M至10pM的化合物與0.4pg膜蛋白、5mMMgCl2和1001,2二油醯基-sn-甘油一起培育，總測定體積為200^。通過添加14C油醯基輔酶A(30pM終濃度)而開始反應，並在室溫下培育30分鐘。通過添加1.5mL2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)來終止反應。通過添加lmL庚烷和0.5mL0.1M碳酸鹽緩衝液pH9.5，將放射性三油精產物分入有機相。通過液體閃爍照相計算上層庚烷層的份數，來定量DGAT1活性。使用該測定，化合物通常顯示具有IC5q<10^M、優選〈1^M的活性。實施例26顯示IC5o=0.33^M。可以採用下述全細胞分析l)和2)來進一步證明式(I)化合物及其相應的藥學可接受的酸鹽抑制DGAT1的能力1)3T3細胞中甘油三酯合成的測量將小鼠脂肪細胞3T3細胞在6孔板中含有新生牛血清的培養基中培養至滿(confluency)。通過在含有10%胎牛血清、l昭/mL胰島素、0.25地塞米松和0.5mM異丁基曱基黃嘌呤的培養基中培養來誘導細胞的分化。48小時後，將細胞在含有10%胎牛血清和1昭/mL胰島素的培養基中維持另外4天至6天。對於該實驗，將培養基更換為無血清培養基，並用溶解於DMSO的化合物(終濃度0.1。/。)預培養細胞30分鐘。向各孔添加0.25mM乙酸鈉+1nCi/mL140乙酸鈉，持續另外2小時，來測量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.,1976,251,6462-6464)。細胞在磷酸鹽緩衝鹽水中洗滌，然後溶解於1。/。十二烷基硫酸鈉。取出整分式樣，根據Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951,193,265-275)使用蛋白質估測試劑盒(Perbio)測定蛋白質。根據Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶學方法)，1992,209,98-104)，使用庚烷異丙醇:水(80:20:2)混合物並隨後使用整分式樣水和庚烷，將脂類萃取入有機相。收集有機相，並在氮流下蒸發溶劑。根據Silversand和Haux(1997)的方法，將萃取物溶解於異己烷-乙酸(99:l),通過正向高效液相色譜(HPLC)分離脂類，使用了Lichrospherdiol-5，4x250mm柱和異己烷:乙酸(99:1)與異己烷:異丙醇乙酸(85:15:1)的梯度洗脫系統，流速1mL/分鐘。使用與HPLC儀相連的RadiomaticFlo-one檢測器(Packard)分析甘油三酯部分中放射標記的摻入情況。2)MCF7細胞中甘油三酯合成的測量將人乳房上皮(MCF7)細胞在6孔板中含有新生牛血清的培養基中培養至滿。對於該實驗，將培養基更換為無血清培養基，並用溶解於DMSO的化合物(終濃度0.1%)預培養細胞30分鐘。向各孔添加50乙酸鈉+3^Ci/mL"C-乙酸鈉，持續另外3小時，來測量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.，1976，251,6462-6464)。細胞在磷酸鹽緩衝鹽水中洗滌，然後溶解於1%十二烷基硫酸鈉。取出整分式樣，根據Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951，193,265-275)使用蛋白質估測試劑盒(Perbio)進行蛋白質測定。根據Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶學方法)，1992,209,98-104),使用庚烷異丙醇水(80:20:2)混合物並隨後使用整分式樣水和庚烷，將脂類萃取入有機相。收集有機相，並在氮流下蒸發溶劑。根據Silversand和Haux(J.Cliromat.B,1997，703，7-14)的方法，將萃取物溶解於異己烷-乙酸(99:l),使用Lichrospherdiol-5,4x250mm柱和異己烷:乙酸(99:1)與異己烷:異丙醇:乙酸(85:15:1)的梯度洗脫系統(流速1mL/分鐘)，通過正向高效液相色譜(HPLC)分離脂類。使用與HPLC儀相連的RadiomaticFlo-one檢測器(Packard)來分析甘油三酯部分中放射標記的摻入情況。在上述其他藥物組合物、過程、方法、用途和藥物生產特徵中，本文描述的本發明化合物的替代和優選實施方案也適用。實施例現將通過下述實施例示例說明本發明，除非另有說明，其中(i)溫度以攝氏度(。C)給出；操作在室溫或環境溫度下(即在18-25。C溫度範圍內)和惰性氣體(如氬)大氣下進行；(ii)有機溶液在無水硫酸鎂上乾燥；使用旋轉蒸發儀在減壓(600-4000Pa;4.5-30mmHg)和不超過60°C的浴溫下進行溶劑蒸發；(iii)色譜表示在矽膠上的快速色譜；其中Biotage筒(Biotagecartridge)表示含有KP-SILTM二氧化矽(60A,顆粒尺寸32-63mM)的筒，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902,USA)提供；(iv)通常，反應過程由TLC跟蹤，給出的反應時間只是示例性的；(V)收率的給出僅為示例說明，並不必然可通過努力的工藝開發而實現；如果需要更多物質，可重複製備；(vi)除非另有規定，所給出的NMR數據(^H)為主要特徵質子的A值形式，以相對於四甲基矽烷(TMS)的百萬分之份數(ppm)給出，使用全氘代二曱亞碸(DMSO-de)作為溶劑在300MHz或400MHz(除非另有說明)下測定；峰多重性如此顯示s,單峰；d，雙重峰；dd,雙重雙重峰；dt,三重雙重峰；dm,多重雙重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,寬峰；(vii)化學符號具有其普通含義；使用國際單位和符號；(viii)溶劑比例以體積:體積(v/v)術語給出；(ix)質譜(MS)(loop)記錄在配有HP1100片企測器的MicromassPlatformLC上；除非另有說明，所引用的質量離子為(MH");質鐠法)記錄在包括Waters2790LC(配有Waters996光電二極體陣列檢測器)和MicromassZMDMS的系統上，使用了PhenomenexGemini5uC18110A50x2mm柱，並訐吏用流速為1.1ml/min的5%(水/乙腈(l:l)+1%曱酸)洗脫，且在開始4分鐘內乙腈從0至95%梯度增加，平衡(95%至0%)為水，除非另有說明，HPLC保留時間在該系統中以分鐘才良告；除非另有說明，所引用的質量離子(xi)當描述相分離筒時，使用ISOLUTE相分離70ml柱，由ArgonautTechnologies(NewRoad,Hengoed,MidGlamorgan,CF828AU,UnitedKingdom)提供；(xii)當提及SiliCycle筒時，其表示含有超純矽膠(顆粒尺寸230-400目，孔徑40-63um)的筒，由SiliCycle化學部(1200AveSt誦Jean-Baptiste,Suite114，QuebecCity，Quebec,G2E5E8,CANADA)提供5(xiii)當提及IscoCompanion時，U'H吏用Combiflashcompanion色譜儀，由ISOCInc.(地址TeledyneISOCInc，4700SuperiorStreet,Lincoln,NE68504，USA)提供；(xiv)當提及微波時，其表示BiotageInitiatorsixty微波或SmithCreator微波，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902，USA)提供；(xv)當提及離心機時，其表示GenevacEZ-2+，由GenevacLimited(TheSoveriegnCentre,FarthingRoad,Ipswich,IPl5AP，UK)4是供；(xvi)反相製備HPLC分離在標準GilsonHPLC設備上進行，使用了150x21.2mmPhenomenexLuna10微米C18(2)100A柱，並且標準的梯度洗脫方法(5-95%乙腈梯度，且水作為共溶劑，0.2%三氟乙酸作為調節劑，12.5分鐘梯度，且2.5分鐘保持為95%乙腈)在Unipointsoftware軟體上運行；(xvi)在下文和上文方法部分中可以使用下述簡稱:Et20二乙基醚DMF二曱基甲醯胺DCM二氯甲烷MeOH曱醇E認乙醇H20水THF四氬呋喃DMSO二甲亞碸EtOAc乙酸乙酯PS-CDI聚合物支持的羰基-HC1鹽酸使用ACD名稱電腦程式包或類似程序得到所有化合物名稱實施例1:5-K4-氯苯甲醯基)氨基l-N-f3-氟-4-嗎啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺F向經攪拌的N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-2-肼基-2-氧代乙醯胺(中間體5,0.13g,0.50mmol)的DMF(8mL)混懸液添加4-氯苯甲醯基異硫氰酸酯(0.12g,0.60mmol),並在50。C下攪拌2小時。添加PS-CDI(0.85g,l.lOmmol)，反應物在80。C下加熱另外4小時。過濾反應物，用DMF(10mL)洗滌樹脂。真空濃縮合併的DMF溶液，用Et20研磨殘留物以生成為黃色固體的題述化合物(62mg,29%):HNMR:12.60(1H,s),11.31(1H,s)，8.05(2H，d),7.74-7.52(4H,m)，7.13-7.01(1H,m),3.83-3.68(4H,m),3.06-2.92(4H,m);巡MH"446。實施例2和3formulaseeoriginaldocumentpage56通過實施例1的一般程序，使用2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉-4-基吡咬-3-基)-2-氧代乙醯胺(中間體6)，來製備下述實施例。tableseeoriginaldocumentpage56實施例4:f反式-444-K5-"-氯苯甲醯基、氨基l-l,3,4-鵬二唑-2-基}絲)#^1苯基1環己基)乙酸曱酯formulaseeoriginaldocumentpage56通過實施例1的一般程序，使用[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙醯基]氨基)笨基)環己基]乙酸曱酯(中間體12),來製備題述化合物!HNMR:10.67(1H,br.s),8.05(2H,d),7.69(2H,d),7.45(2H,d),7.20(2H,d),7.10(1H，br.s),3.60(3H,s),2.24(2H,d),1.84-1.68(6H,m),1.44(2H,m),1.12(2H,m);巡1VfflT497。實施例5:(反式-444-^5-"4-氯苯甲跣基)氨基卜1,3,4-嗯二唑-2-基ia^vl^i笨基i環己基〗乙酸formulaseeoriginaldocumentpage56向(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯曱醯基)#^]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環己基)乙酸甲酯(實施例4,12mg,24.2nmol)的MeOH/H20(1:1)(1mL)溶液添加氫氧化鋰(2mg,47.6pmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。在冰浴中冷卻反應物，並使用2MHC1酸化至pH5。過濾出生成的沉澱，高真空乾燥以得到為白色固體的題述化合物(9mg,75%):!HNMR:12.48(1H,br.s),11.95(1H，br.s)，11.09(1H，s),8.04(2H,d),7.70(2H，d),7.65(2H,d)，7.25(2H,d),2.12(2H,d),1.87-1.66(6H,m),1,45(2H，m),1.10(2H,m);巡MlT483。實施例6:5-(笨甲耽基^J^-N-(4-嗎啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺向經攪拌的硫氰酸鉀(29mg,0.3mmol)的THF(5mL)混懸液添加苯甲醯基氯化物(350.3mmol)，並在室溫下攪拌2小時。然後將該混懸液添加至2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺(中間體4,66mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中，並在50。C下攪拌另外2小時然後添加PS-CDI(384mg,0.5mmol),反應物在80。C下加熱16小時。樹脂經過濾去除並用DMF(10mL)洗滌，然後真空濃縮合併的濾液。用Et20研磨殘留物以生成為淺黃褐色固體的題述化合物(30mg,30%):HNMR:12.45(1H,s),11.01(1H,s),8.05(2H,d),7.73-7.64(3H，m),7.62-7.54(2H,m),6.96(2H,d),3.79-3.71(4H,m),3.14-3.05(4H,m);MSMHT394。實施例7-17通過實施例6的一般方法，使用可商業途徑獲得的醯基氯和2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉_4-基吡啶-3-基)-2-氧代乙醯胺(中間體6)，製備下述實施例。實施例XR^HNMRMSMH十7CHF10.97(2H,s)，7.93-7.78(2H,m),7.67(2H,d),7.64-7.57諷m)，7.53-7.45(1H,m),6.95(2H,d),3,80-3.69(4H,m)，3,15~3.05(4H,m)4128CH/12.40(1H，s)，10,96(1H,s),7.91-7.8C(2H,m),7.68(2H,d)'7.50-7,38(2H，m),6.95(2H,d)，3.81—3.69(4H，m),3.13—3.04(4H,m)，2,43(3H,s)4089CH10.66(1H,s),8,16-8.08(2H,m),4128.01-7.91(1H,m),7.67(2H,d),7.32-7.23(2H,m)，6.94(2H,d)，3.79-3.70(4H，m)，3.12—3.04(4H，邁)10CH12.25(1H，s),10.89(1H，s),8.04(2H,424d),7,67(2H,d),7.10(2H,d)，6.96(2H,d),3.89隅s),3.77-3.72(4H,m)'3.14"3.05(4H，m)tableseeoriginaldocumentpage59formulaseeoriginaldocumentpage59通過實施例6的一般方法，使用可商業途徑獲得的醯基氯和N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙醯胺(中間體8)，製備下述實施例。tableseeoriginaldocumentpage60實施例24:5-n244-氯笨基、-2-甲基丙絲l^lli^-N-(4-嗎啉-4-基苯基〗-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺向經攪拌的2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酸(99mg,0.5mmol)的THF(5mL)溶液添加l-氯-N，N，2-三甲基丙-l-烯-l-胺(700.5mmol),並繼續攪拌1小時。添加石危氰酸鉀(50mg,0.515mmol)並繼續攪拌1小時。添加2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺(中間體4，132mg,0.5mmol)與DMF(5mL)，反應物加熱至60°C，持續2小時。添加PS-CDI(900mg,1.1mmol)，並在80。C下加熱反應物另外2小時。樹脂經過濾去除並用DMF(10mL)洗滌，將合併的濾液蒸發至乾燥。所得到的膠狀物在乙酸乙酯/水(100mL)中分配，除去有機層，真空乾燥並濃縮。通過用MeOH/DCM(0-10%)作為洗脫劑的矽膠色譜純化所得到的泡沫，以獲得為淺黃色固體的題述化合物(105mg，45%):HNMR:11.47(1H,s),10.95(1H,s),7.64(2H,d),7.45(2H,d),7.36(2H,d),6.94(2H,d),3.80-3.68(4H,m),3.14-3.04(4H,m),1.62(6H:s):MSMlf470。實施例25-32通過實施例24的一般方法，使用可商業途徑獲得的羧酸和2-肼基—N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63實施例33-60叉通過實施例24的一般方法，使用可商業途徑獲得的羧酸和N-[4-(4-乙醯嗛。秦-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙醯胺(中間體8),製備下述實施例。通過反相製備HPLC純化所述實施例。tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage6750".—",l,"州,10,93(lH，s),10.92(lH,s),7.68-7.61(2H,m),7.35(2H,d),7.00-6.91(4H,m),3,77(3H，s)，3.61-3.54(4H,ra),3.11(4H,dt)，2.04(3H,s),1.52(2H，dd)，U7(2H,dd)51t"'(t'"l'",'12.17(lH,s),10.82(lH,s),7.56(2H，d)，7.36-7.33(1H，m),6.95-6.86(4H，m),3.95(2H，s),3.51-3.46(4H,m),3.08-2.97(4H,m),1.95(3H,s)4555212.09(1H,s)，10.81(1H,s)，7.56(2BU)，7.44-7.40(lH，m)，7.29(m,s),7.00(1H,d),6.88(2H,d),3.73(2H，s),3.52-3.46(4H,m)，3,08-2.97(4H,m)，1,95(3H，s)4555312,04(lH,s)，10.80(lH,s),7,55(2H，d)，7.50(1H，d),732(1H,d)，7.19(lH，s),7,08(1H,t),6.96(1H,t)，6.87(2H,d),3,79(2H,s)，3,68(3H,s),3.51-3,46(4H，m)，3,08-2.96(4H，m),1.95諷s)5025410,81(1H,s),10.45(m，s),7.94-7.88(1H,m),7.84-7.76(1H,m),7,61-7.54(3H，m),7,37-7.27(2H,m)，6.87(2H，t),4.01(2H,s),3.52-3.45(4H,m),3,07-2.96(4H,m),1,95(3H,s)505tableseeoriginaldocumentpage69原料的製備中間體l:(4-嗎啉-4-基苯基)#^1(氣代、乙酸甲酯formulaseeoriginaldocumentpage70通過中間體1的一般方法，使用(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)胺(J.Med.Chem.1996,39,673-679)和可商業途徑獲得的苯胺，製備下述中間體。對於中間體3，使用吡啶替代乙基二異丙基胺作為鹼。tableseeoriginaldocumentpage70中間體4:2-肼基-N-"-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙醯胺向水冷的4-嗎啉代苯胺(8.91g,50mmol)和乙基二異丙基胺(9.4mL,55mmol)的DCM(125mL)溶液逐滴添加氯(氧代)乙酸甲酯(4.64mL,50mmo1)。反應物在室溫下攪拌2小時，然後用H20(100mL)猝滅。移出有機層，乾燥、過濾並真空濃縮，以生成題述化合物(11.7g,89%):NMR:10.63(1H,s),7.61(2H,d),6.92(2H,d),3.88(3H,s),3.78-3.68(4H,m),3.15-3.04(4H，m);巡MH"265。中間體2-3formulaseeoriginaldocumentpage70向經攪拌的[(4-嗎啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸甲酯(中間體1,6.6g,25mmol)的MeOH(150mL)混懸液添加水合肼(1.25mL,25mmol)。反應物加熱至75。C,持續2小時，期間沉澱物變厚。冷卻後，過濾沉澱物，用Et2O(50mL)洗滌並乾燥，以生成題述化合物(6.32g,94。/o):HNMR:10.38(1H,s),10.15(1H,s),7.69(2H,d),6.91(2H,d)，3.75(4Hm),3.08(4H,m);巡MH"265。中間體5和6通過中間體4的一般方法，使用中間體2和3，來製備下述中間體。tableseeoriginaldocumentpage71中間體7:n4-"-乙醯哌嗪-l-基)笨基l絲U氧代)乙酸曱酯formulaseeoriginaldocumentpage71通過中間體l的一般方法，使用4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯胺，製備了中間體7。三乙胺代替乙基二異丙基胺作為鹼MSMH+306。中間體8:N-〖4-(4-乙醯哌喚-l-基)苯基l-2-肼基-2-氧代乙醯胺通過中間體4的一般方法，使用中間體7製備了中間體8:MSMH"向[反式_4-(4-{[(三氟甲基)硫醯基]氧基}苯基)環己基]乙酸甲酯(如專利申請WO2004/047755中所製備的)(8.10g)的MeOH(150mL)溶液添加10%Pd/C(4.52g)。得到的混懸液在氫大氣下攪拌16小時。混懸液經硅藻土過濾並真空濃縮，以生成漿體。將該漿體萃取入EtOAc(300mL)。使用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)和隨後的鹽水(75mL)洗滌有機萃取液。有機層經乾燥並真空濃縮，以生成為油的題述化合物(4.72g):!HNMR:7.28-7.11(5H,m),3.58(3H,s),2.43(1H+DMSO，m),2.22(2H,d)，1.83-1.67(5H,m),1.44(2H,m),1.13(2H,m);巡MH"233。中間體10:f反式-4-(4-氨基笨基)環己基l乙酸甲酯在5'C下，向經攪拌的(反式-4-苯基環己基)乙酸甲酯(中間體7;4.71g)的四氯化碳(20mL)溶液滴力。65%硝酸(3.95mL)和95%硫酸(4.97mL)的混合物，使該溶液升至室溫，並攪拌16小時。添加冰/水(50mL),並用DCM(2x40mL)萃取混合物。合併有機萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並真空濃縮，以生成油。通過快速色譜在80gBiotageTM二氧化矽柱上來純化該油，使用0-20。/。EtOAc/己烷梯度作為洗脫劑，以獲得[反式-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸甲酯粗品，其溶解於EtOAc(30mL)。添加10%Pd/C(0.40g)，得到的混懸液在室溫、氫大中間體9:f反式-4-苯基環己基〗乙酸甲酯氣下攪拌16小時。混懸液經硅藻土過濾並真空濃縮，以生成固體。通過40gBiotageTM二氧化；圭柱快速色語來純化該固體，使用20-45。/。EtOAc/己烷梯度作為洗脫劑，獲得為固體的題述化合物(1.74g):NMR:6.83(2H,d),6.46(2H,d),4.72(2H,s),3.59(3H,s),2.23(3H,m),1.72(5H，m),1,35(2H,m),1.09(2H,m);巡:MH"248。中間體11:^M反式-442-甲氧基-2-氣代乙基)環己基l苯基l氨基V氣代)乙酸甲酯在0。C下，向經攪拌的[反式-4-(4-M苯基)環己基]乙酸曱酯(中間體8;1.74g)和吡啶(0.689mL)的DCM(50mL)溶液添加氯(氧代)乙酸甲酯(0.842mL)。當添加結束後，使混合物升溫至室溫並攪拌64小時。溶液用DCM(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥並真空濃縮，以生成為固體的題迷化合物(2.267g):!HNMR:7.60(2H,d),7.18(2H,d),3,83(3H，s),3.58(3H,s),2.58-35(1H+DMSO,m),2.21(2H，d),1.75(5H,m)，1.43(2H,m),1.12(2H，m);MS(M-町332。中間體12:l反式-4-(4-H肼基f氧代)乙Btj^^J^苯基)環己基l乙酸甲酯向經攪拌的({4-[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)環己基]苯基}氨基)(氧代)乙酸曱酯(中間體9，2260mg)的EtOH(50mL)溶液添加水合肼(0.361mL)。混合物攪拌l小時。過濾沉澱，用Et20洗滌並在真空下乾燥過夜，以生成為固體的題述化合物(1.845g):HNMR:10.44(1H,s),10.20(1H,s),7.70(2H,d),7.21(2H,d),4.60(2H,s),3.60(3H,s),2.42(1H,m),1.79(5H,m),1.45(2H,m),1.11(2H,m);巡MPT"334。權利要求1.一種式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中所述任選的取代基是選自基團-Za、基團-X2-(CR3R4)q-Za、基團-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基團-(CR3R4)aX3-Za和基團Rf的一個或多個基團；W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-；k為0至4；RA和RB獨立選自氫和(1-4C)烷基，和/或兩個基團RA和/或RB結合在一起形成(3-8C)環烷基環；Y是直接鍵或者基團(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-，其中R5和R6各自獨立選自氫、(1-4C)烷基、羥基、滷素、滷代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氧基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)滷代烷氧基或(1-4C)烷基CONH-，s是從1至6的整數並且t是從1至6的整數，條件是基團-X6(CR5R6)t-的X6原子連接至R2基團並且單一sp3雜化碳原子不帶有兩個或多個連接至雜原子的鍵，除非所述雜原子是滷素；R2是任選取代的芳基、任選取代的(3-8C)環烷基、任選取代的(5-12C)二環烷基、任選取代的(6-12C)三環烷基或任選取代的雜環基團，其中任選的取代基是選自基團-Z、基團-X-(CR7R8)u-Z、基團-X-(CR7R8)v-X1-Z或基團-(CR7R8)v-X1-Z和基團Rf的一個或多個基團；Z和Za獨立選自烴基或雜環基團或其組合，其中所述基團Z和Za任選地在任何可用原子上被選自Rf的一個或多個基團或者被基團-X7-(CR9R10)bR11所取代；X、X1、X2、X3、X6和X7是獨立選自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR12-、-C(O)NR12-、-OC(O)NR12-、-CH＝NO-、-NR12C(O)x-、-NR12CONR13-、-S(O)2NR12-和-NR12S(O)2-的連接基團，其中x是1或2的整數，y是0、1或2，且R12和R13獨立選自氫或(1-6C)烷基；u和q獨立選自0或從1至6的整數；v、a和b獨立選自從1至6的整數；R3、R4、R7、R8、R9和R10各自獨立選自氫、(1-4C)烷基、羥基、滷素、滷代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)滷代烷氧基、(1-3C)烷基CONH-、羧基和羧酸模擬物或其生物電子等排體；Rf和R11在各自出現時獨立選自滷素、滷代C1-6烷基、氰基、硝基、C(O)nR14、羧酸模擬物或其生物電子等排體、OR14、S(O)mR14、OS(O)2R14、NR15R16、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、-CH＝NOR14、-NR15C(O)nR14、-NR14CONR15R16、-N＝CR15R16、S(O)2NR15R16和-NR15S(O)2R16，其中R14、R15和R16獨立選自氫或任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R15和R16與其連接的氮原子一起形成具有3至10個原子的任選取代的環，其任選含有其他雜原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2，m是0或1或2。2.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IA)的化合物(IA)其中XA是CH或N;RZA是面素，特別是氟；且W和W如權利要求1所定義的。3.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IB)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage4其中XA是CH或N,特別是CH;RZA是卣素，特別是氟；且W和R1如權利要求1所定義的。4.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IC)的化合物(IC)其中XA是CH或N,特別是CH;RZA是卣素，特別是氟；W是氫或甲基，特別是氫；且W和W如權利要求1所定義的。5.如權利要求1至4任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中W選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-和-C(0)CRARB-,其中RA和RB—起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。6.如權利要求1至5任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲味基、苯並噻吩基、苯並呋喃基和喹喔啉基，其中適當的對R1的任選取代基包括:滷素，如氟或氯；(l-4C)烷基；(l-4C)烷氧基；千基氧基；氰基；硝基和囟代(1-4C)烷氧基，如二氟甲氧基。7.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為下列任4可一種或多種5-[(4-氯苯曱醯基)氨基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙醯基]絲}-:^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-[(4-氯苯曱醯基)氨基]-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲醯基)氨基]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基〉環己基)乙酸曱酯；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酖基)絲]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環己基)乙酸；5-(苯甲醯基M)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；5-[(3-氟苯曱醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；5-[(3-曱基苯曱醯基)氨基]-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；5-[(4-氟苯甲醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3，4-噁二唑-2-羧醯胺；5-[(4-甲氧基苯曱醯基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5_[(4-甲基苯曱醯基)氨基]-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-欲醯胺；5-[(4-氰基苯曱醯基)氨基]-]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(l-萘醯氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(2-萘醯氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；^(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲醯基)氨基]-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙醯基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙醯基)氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌"秦-1-基)苯基]-5-[(4-異丙氧基苯曱醯基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(4-曱基苯曱醯基)氨基]-l,3,4-嗨二哇-2國羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯甲醯基)氨基]-l,3，4-嗨二唑-2-羧醯胺；]^_[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯曱醯基)氨基]-1,3,4-碟二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱醯基)氨基]-1,3,4-嗯二哇國2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙醯基]#^}^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3，4-嚼二峻-2匿羧醯胺；5-(U1-(2,4-二氯苯基)環丙基]羰基}氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；5-({[1-(4-氯苯基)環丁基]羰基}氨基)^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二哇-2-羧跣胺；5-({[1-(4-氯苯基)環戊基]羰基}氨基)-]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-瞎二哇-2-羧醯胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-U(l-苯基環戊基)羰基]氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙醯基]氨基}-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1,3,4-螺二唑-2-羧醯胺；&(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[(1-苯基環戊基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；5-({[1-(3-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)-^(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；5-({[1-(2-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)-^(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-[(4-千基氧基苯甲醯基)氨基]-l,3,4-螺二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-異丁氧基苯甲醯基)氨基〗_1，3,4-螺二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-異丙氧基苯甲醯基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N一[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(2-乙基苯甲醯基)氨基]-l,3，4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟曱氧基)苯曱醯基]氨基}_1,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]巧-(([l-(4-氯苯基)環己基]羰基〉氨基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環戊基]羰基)氨基)-1,3，4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環丁基]羰基〉氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌口秦-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)環戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N一[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)環戊基]羰基〉氨基>1,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-({[1-(4-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N_[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環戊基)羰基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯基]氨基}-1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]-5-({[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N一[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-氯苯基)環丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環丙基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧醯胺；N隱[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-([(2S)-2-苯基丙醯基]氨基〉-l,3,4畫嚼二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-甲氧基苯基)環丙基]羰基〉氨基)-l,3,4-嘿二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙醯基)氨基]-l，3,4-嗨二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙醯基)氨基]-l，3,4-嗨二唾-2-羧醯胺；N—[4-(4-乙醯哌嗪-l-基)苯基]-S-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙醯基]氛基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-1-基)苯基]-5-[(1-苯並噻吩-3-基乙醯基)氨基]-l，3,4-嘿二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌"秦-l-基)苯基]-5-[(l-苯並噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧醯胺；^[4-(4-乙醯哌嗪-1-基)苯基]_5-{[(5-曱基異噁唑-3-基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-噁二哇-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌。秦-l-基)苯基]-5-([(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧醯胺；N-[4-(4-乙醯哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯並呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧醯胺；和N-[5-(([4-(4-乙醯哌溱-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,3,4-Pl二唑-2-基〗會喔啉-2-羧醯胺。8.用作藥物的權利要求1、2、3或4的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥。9.用作藥物的權利要求1、2、3或4的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥，所述藥物用於治療溫血動物如人的糖尿病和/或肥胖症。10.在通過療法治療人類或動物機體的方法中使用的權利要求1、2、3或4的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥。11.權利要求l、2、3或4的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制溫血動物如人的DGAT1活性。12.—種藥物組合物，其包括權利要求l、2、3或4的化合物或其藥學可接受的鹽，和藥學可接受的賦形劑或載體。13.—種製備權利要求1所述化合物的方法，該方法包括如下a)至c)的方法，其中除非另有說明，所有變量如權利要求1對式(I)化合物所定義的a)式(I)化合物反應生成另一種式(I)化合物；b)當Y不是直接鍵或R2不是芳香族時，式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應；formulaseeoriginaldocumentpage9c)使其中X為O或S的式(4)化合物環化；formulaseeoriginaldocumentpage10並且如果需要，則隨後:i)除去任何保護基團；ii)生成鹽；和/或iii)生成其前藥。全文摘要式(I)化合物及其鹽和前藥是DGAT的抑制劑，其中R1-R2、W和Y如說明書所描述的，並因此可用於治療例如肥胖症。還描述了用於製備式(I)化合物的方法。文檔編號C07D413/12GK101243058SQ200680029617公開日2008年8月13日申請日期2006年6月6日優先權日2005年6月11日發明者C·P·格倫,R·J·巴特林,W·麥克考爾申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司