激素透皮遞送系統:組合物和方法

2024-01-22 13:23:15

專利名稱：激素透皮遞送系統:組合物和方法
技術領域：
本發明涉及控制生育的激素治療以及用於多種疾病和不適的治療。具體來說，本發明提供了與加強遞送類固醇激素的激素透皮遞送系統有關的製劑和使用方法。
背景技術：
此處引用各種科學文章和專利出版物來描述本發明相關的現有技術。這些出版物各自以其全文引為參考。
使用合成的雌激素和/或孕激素的激素治療目前被用於控制生育和用於治療或預防多種激素相關的不適或缺陷，包括控制痤瘡，治療子宮內膜異位，誘導或預防閉經，輔助懷孕和治療乳溢等。傳統上，合成的雌激素和合成的孕激素的組合在過去已經以口服劑量形式施用。雖然合成的孕激素和雌激素的組合可有效抑制排卵，但伴隨這種口服避孕藥還是存在一些不想要的副作用。例如，在使用口服避孕藥的女性中，血栓和相關的血管失調包括中風和心肌梗塞的發病率較高；使用者的相對危險度可以比對照人群高11倍。此外，該危險度在年齡超過35歲的女性中急劇增加。避孕藥應用也與良性肝腫瘤的發病率增加和與膽囊疾病的危險度增加有關。另外，也如果婦女在懷孕後繼續服用藥丸則可能導致胎兒畸形。
激素透皮遞送提供了許多優點並且避免了與口服避孕藥和激素治療有關的一些缺點。具體的，透皮控速施用避免了與口服療法有關的吸收和代謝的變動。它還提供持續的施用，允許使用具有短生物半衰期的藥物活性因子。此外，在透皮方案中超過劑量或不足的可能性更少，病人對多日易用的透皮方案的接受程度超過每日口服劑量給藥。
因此提供製劑和透皮系統是非常需要的，該系統允許1)使用高水平孕激素，2)使用合成的或天然的雌激素，3)對每個月經周期使用最低數量的劑量單位，並且提供合適水平的孕激素和雌激素以完全確保生育控制或其他的治療目標而產生最少的或不產生不需要的代謝或化學降解產物。
近年來開發了各種用於女性生育控制的透皮避孕遞送系統。美國專利5,296,230描述了透皮生育控制聚合物基質劑量單位，其包括襯墊層，粘附到襯墊層的含有微量分散劑量雌激素和孕激素的聚合物層和粘性層。美國專利5,560,922公開了天然雌激素，17β-雌二醇，或乙炔基雌二醇或其組合物以劑量單位內的天然孕酮或孕激素的量遞送，該劑量單位包括襯墊層和含有釋放激素的微貯庫的相連聚丙烯酸酯粘合性聚合物層。
美國專利5,788,983公開了透皮聚合物劑量單位，襯墊層和庫層，庫層具有多個在使用中接觸皮膚的區域並且任選含有提供不同吸收率的不同藥物治療劑。美國專利5,762,956描述了一種透皮避孕藥遞送裝置和使用該裝置的生育控制方法。該系統包含襯墊層和粘性聚合物基質，其內分散有有效控制生育的激素，以及特定相對重量比的三種皮膚滲透增強劑的組合物。
上述透皮遞送系統的缺陷在於它們為一種或多種目的單獨地或與選定的雌激素以合適的配重遞送足量孕激素尤其是左炔諾孕酮的能力不足。例如U.S.5,296,230，U.S.5,560,922和U.S.5,788,983描述的系統包括了尺寸龐大的劑量單位，即表面積高達100cm2。U.S.5,762,956描述的劑量單位據稱要小一些，但遞送的孕激素不夠加強。
因此，需要激素透皮遞送系統和用於此的藥物遞送製劑，可以容易地實現難遞送的孕激素例如左炔諾孕酮的高血清水平，以及所需的孕激素和選擇用於避孕和其他目的的雌激素的分布譜圖而使副作用最小。此外也需要劑量單位大小舒適，外觀不顯眼並且粘附牢固。
發明簡述本發明涉及用於增強類固醇激素透皮吸收的皮膚滲透增強劑組合物，涉及激素遞送製劑，涉及包含襯墊層和其中分散有至少一種有效控制生育或用於其他激素治療的粘性聚合物基質的激素透皮遞送系統(THDS)，涉及相關的組合物和方法。激素遞送製劑，其可以在THDS的粘性聚合物基質中被利用，包含一種或多種此處詳細說明的皮膚滲透增強劑，溼潤劑/增塑劑和聚合物。THDS中各皮膚滲透增強劑的相對和絕對量通過採用具體的起始物質量和控制生產THDS的加工參數例如乾燥時間和溫度而被調整為使激素遞送最優化。
根據本發明的一個方面，皮膚滲透增強劑組合物被提供用於構建激素透皮遞送系統以遞送孕激素，雌激素或睪酮激素中的一種或多種。該組合物包括藥物可接受的有機溶劑(如二甲亞碸)，羥基酸(如乳酸)的脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸(如乳酸)的低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18飽和或不飽和的脂肪酸，例如癸酸的組合。在利用DMSO的優選實施方案中，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸和四種賦形劑分別以重量比2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8，更具體分別為3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8進行組合。在具體的實施方案中，乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯並且乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
本發明的另一方面特徵是用於構建激素透皮遞送系統的聚合物製劑，該系統包括襯墊層和聚合物基質，優選粘性聚合物基質，其中分布有待透皮遞送的孕激素，雌激素或睪酮中的一種或多種。該製劑包括聚合物和基於重量百分比從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑和從大約10％到大約30％的皮膚滲透增強劑組合物，該組合物包括藥物可接受的有機溶劑(如二甲亞碸)，羥基酸(如乳酸)的脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸(如乳酸)的低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18飽和或不飽和的脂肪酸，例如癸酸。在利用DMSO的優選實施方案中，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸和四種賦形劑分別以重量比2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8，更具體分別為3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8組合。優選聚合物是粘性聚合物，並且在某些實施方案中粘性聚合物是聚丙烯酸酯粘性共聚物。更具體地，聚丙烯酸酯粘性共聚物包含丙烯酸2-乙基己酯單體並進一步包含大約3％到大約60％w/w的乙酸乙烯酯。在某些實施方案中，溼潤劑/增塑劑是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。在某些實施方案中，乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯並且乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
在本發明的某些實施方案中，聚合物製劑包含孕激素，其在優選的實施方案中是左炔諾孕酮。聚合物製劑還可以包括孕激素和雌激素，具體是左炔諾孕酮和乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。這種類型製劑的示例性的實施方案包括，基於重量百分比，大約79.65％的聚丙烯酸酯粘合性共聚物，大約1.25％的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯，大約9.51％的二甲亞碸，大約3.10％的乳酸月桂酯，大約3.10％的乳酸乙酯，大約2.39％的癸酸，大約0.58％的左炔諾孕酮和大約0.28％的乙炔基雌二醇。在另外的實施方案中，聚合物製劑包括孕激素和雌激素和睪酮。在另外的實施方案中，該製劑只包括睪酮。
本發明另一方面的特徵是包含基本上對皮膚滲透增強劑和待透皮遞送的孕激素和雌激素不可透過的襯墊層的THDS。激素分散於固定到襯墊層的粘性聚合物基質中。粘性聚合物基質由上述的粘性聚合物製劑製成。在完成構建THDS後，粘性聚合物基質包括基於粘性聚合物基質的最終重量百分比為從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；從大約12％到大約36％的皮膚滲透增強劑的組合，該組合是一種混合物，其包含從大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，例如二甲亞碸，從大約4.2％到大約12.6％的的羥基酸(如乳酸)的脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸(如乳酸)的低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％的C6-C18脂肪酸，例如癸酸；和在大約一到大約九天內有效提供預定的日劑量的各激素的一種或多種激素。在某些實施方案中，孕激素是左炔諾孕酮，而雌激素是乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。可選的實施方案包括THDS調整用於遞送(1)只有孕激素，(2)睪酮及孕激素和雌激素，或(3)只有睪酮。
在本發明具體的實施方案中，溼潤劑/增塑劑是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。該粘性共聚物包括聚丙烯酸酯共聚物，優選是一種包含丙烯酸2-乙基己酯單體進一步包含大約3到60％w/w的乙酸乙烯酯的共聚物。
除了前述置於構建後的THDS上的具體量的皮膚滲透增強劑，某些實施方案需要增強劑中以重量比存在大約4-8份的DMSO，大約4-8份的乳酸脂肪醇酯，大約1份乳酸的低級烷基酯和大約3-6份的癸酸。優選DMSO和乳酸脂肪醇酯以重量比大約1.5∶1到大約1∶1.5存在。
在具體的實施方案中，THDS被配製用於遞送乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮，其中乙炔基雌二醇以每天大約10μg和50μg的速率透皮遞送大約一天到大約九天的時間段，而左炔諾孕酮以每天至少20μg的速率透皮遞送，更具體以每天至少30μg，遞送大約一天到大約九天。在使用中，THDS透皮遞送足量的左炔諾孕酮以產生穩定狀態的至少1,000pg/ml的血清濃度。
本發明的THDS能夠加強遞送孕激素，雌激素和睪酮，甚至從相對小的表面積。因此，本發明另一方面的特徵是包含襯墊層和粘性聚合物基質的THDS，其中粘性聚合物基質最大表面尺寸為大約20cm2並且最大截面尺寸為大約300μm並且其能夠以至少20μg/天，更優選至少30μg/天遞送左炔諾孕酮持續大約一天到大約九天。在優選的實施方案中，粘性聚合物基質最大表面尺寸為17.5cm2或15cm2。在具體的實施方案中，THDS被配製成用於遞送左炔諾孕酮並遞送足以產生至少1,000pg/ml左炔諾孕酮血清濃度量的的左炔諾孕酮。
在另外的實施方案中，THDS被配製成用於遞送左炔諾孕酮和雌激素，例如乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。更具體地，雌激素是乙炔基雌二醇並且以每天10μg到50μg遞送大約1到大約9天。
本發明的THDS通過組合合適量的粘性聚合物，溼潤劑/增塑劑，皮膚滲透增強劑和激素，然後將混合物塗布到襯墊層上並在預定的溫度下乾燥該混合物一段預定的時間而製成。在另外的實施方案中，粘性聚合物製劑被塗布到一條可撕離襯裡(releasable liner)上。成分的起始量和加工參數(如塗布厚度和乾燥時間和溫度)被調整為達到各皮膚滲透增強劑的最終重量比和重量百分數。具體地，該方法包括(1)通過將基於粘性聚合物製劑的重量百分比的粘性共聚物溶液與下列物質組合而製備粘性聚合物製劑從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；從大約10％到大約30％的皮膚滲透增強劑組合，該組合是一種混合物，該混合物包括藥物可接受的有機溶劑，例如DMSO，羥基酸例如乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸例如乳酸的低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸，例如癸酸；和一定量的一種或多種在大約一天到大於九天內有效提供預定的日劑量的各激素的選定激素，從而形成粘性聚合物基質起始溶液；(2)將粘性聚合物起始溶液塗布到襯墊層；和(3)將塗布過的襯墊層在足以產生上述激素透皮遞送系統的溫度下乾燥一段時間。在具體的實施方案中，粘性聚合物起始製劑被以厚度為大約300μm到大約800μm塗布到襯墊層上，塗布的材料在大約40℃到大約80℃的溫度下乾燥大約5分鐘到大約25分鐘。
在某些實施方案中，THDS劑量單位提供有覆蓋層。該覆蓋層可以固定到襯墊層或者其可以單獨提供，根據使用者的判斷而應用。覆蓋層塗布有粘合劑並且延伸超出部分或全部襯墊層和粘性聚合物基質的邊緣之外。在另外的實施方案中，非粘性聚合物代替粘性聚合物，並且通過覆蓋層上的粘合劑進行皮膚粘附。
根據本發明的另一方面，提供了控制生育的方法，其包括對需要這一治療的受試者的皮膚施用上述的THDS。THDS每周更換一次，持續一個月經周期的三到四周，作為生育控制持續超過連續月經周期是合意的。在具體的實施方案種，THDS遞送左炔諾孕酮和雌激素，優選乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。在另外的實施方案中，THDS適於僅僅遞送孕激素，優選為左炔諾孕酮。
在優選的實施方案中，該方法包括透皮遞送乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮，其中乙炔基雌二醇以每天大約10μg到50μg的速率遞送大約一天到到大約九天，而左炔諾孕酮以每天至少20μg的速率遞送，優選以每天至少30μg遞送大約一天到大約九天。在該方法的這些實施方案中，左炔諾孕酮以足以產生至少1,000pg/ml的血清濃度遞送，這超過生育控制所需的血清水平。
上述的方法適於希望完全消除月經的受試者。在這種情況下，作為生育控制，THDS每周更換一次持續連續的周數，並實現消除月經。
在另外的調整中，本發明的THDS被配製用於只遞送睪酮。THDS被用於治療導致性慾下降(男性和女性)的循環睪酮水平不足，而該治療包括每周施用一次THDS，持續該治療所需的連續的周數。
本發明另外的特徵和優點將通過如下的詳細描述和實施例而被理解。
示例實施方案的詳述下面敘述的是本發明的各種實施方案，包括用於製備此處描述的THDS的粘性聚合物基質的製劑，以及用於構建THDS的加工參數使得其可以可靠地獲得難以遞送的孕激素，例如左炔諾孕酮的高血清水平，以及用於避孕和其他目的的所需的孕激素和選擇的雌激素和/或其他激素的分布譜圖。這些製劑和使用這些製劑產生的THDS與目前公開或可得到的製劑不同，並且構成激素透皮遞送領域的一個重大進步。在一個方面，本發明的THDS包括分散在固定於襯墊層的粘性聚合物基質中的孕激素，最合適的是左炔諾孕酮，以及雌激素，最合適的是乙炔基雌二醇或17-β雌二醇。在另一方面，THDS只包括孕激素。在另一方面，THDS包括孕激素，雌激素和睪酮，或只有睪酮。
本發明THDS的劑量單位，有時稱作「貼片」，其最簡單的形式包括襯墊層，其上固定有含有待遞送的激素的粘性聚合物基質和促進這些激素以合適的速率透皮遞送的其它賦形劑。簡單地說，該劑量單位通過將粘性聚合物，激素和賦形劑組合到起始製劑中，將該製劑塗布到襯墊層上(或者在另外的實施方案中塗布到撕離裡襯上)，並將塗布的襯墊層在一定的溫度下乾燥一段時間而製備，該溫度被設計產生其中以對於遞送激素是最優化的具體量存在的激素和賦形劑的劑量單位。出於此處詳細描述的原因，起始製劑中各組分的量與構建過程完成後的最終THDS中存在的各組分的量不同。為加以區分，此處使用的術語「粘性聚合物製劑」，「粘性聚合物溶液」或「起始溶液」指在塗布到襯墊層並且乾燥之前的起始製劑。此處使用的術語「粘性聚合物基質」是指已經塗布到襯墊層上並乾燥後(即，「構建後」)的粘性聚合物溶液。
粘性聚合物製劑的組分皮膚滲透增強劑從透皮遞送系統釋放的藥物分子必須能夠滲透各層皮膚。為提高藥物分子的滲透率，藥物透皮遞送系統必須能夠特別提高最外層皮膚，角質層的滲透性，其提供對分子滲透最大的阻礙。就此而言，本發明提供了利用一定量的一種或多種皮膚滲透增強劑的激素透皮遞送系統。正是皮膚滲透增強劑絕對量和相對量的控制提供滲透的激素足夠的流量。皮膚滲透增強劑還提供所需這些激素的滲透速率以達到從透皮避孕遞送系統釋放所需的量並遞送到身體中以產生所需的效果。
皮膚滲透增強劑的組合優選用於本發明的實踐中。該組合包括以下物質的混合物(1)藥物可接受的有機溶劑，例如二甲亞碸(DMSO)，(2)羥基酸的脂肪(C8-C20)醇酯，例如乳酸月桂酯，(3)羥基酸的低級(C1-C4)烷基酯，例如乳酸乙酯和(4)C6-C18脂肪酸，例如癸酸。為使激素遞送最優化，這些皮膚滲透增強劑以一定量存在於前面詳細描述的粘性聚合物基質中。在某些實施方案中，可以從聚合物基質中除去一種或多種皮膚滲透增強劑。然而，剩餘的增強劑的特定的量和它們的重量百分比(在起始溶液以及最終劑量單位中)的相對比率應當保持在此處所述的範圍內。
在優選的實施方案中，藥物可接受的有機溶劑是DMSO。其他適合用於本發明的有機溶劑包括但不限於C1-C8分支或不分支的醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等以及氮酮(月桂氮卓酮1-十二烷基六氫-2H-氮雜卓-2-酮)和甲磺醯甲烷等。
羥基酸脂肪醇酯優選是乳酸脂肪醇酯，例如乳酸月桂酯。然而，其他的羥基酸和脂肪醇也可以使用。另外的羥基酸包括但不限於α-羥基酸例如乙醇酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸和扁桃酸以及β-羥基酸，唾液酸。另外的脂肪醇包括任何C8-C20飽和的或不飽和的脂肪醇，例如肉豆蔻醇，棕櫚醇和油醇等。
羥基酸低級烷基酯也優選使用乳酸，最優選是乳酸乙酯。然而，其他的羥基酸，例如乙醇酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，扁桃酸和唾液酸也可以使用。此外異丙基肉豆蔻酸(IPM)可以用作羥基酸低級烷基酯的替代物。
發明人已經發現在皮膚滲透增強劑製劑中包含中到長鏈脂肪酸改進了本發明中採用的激素的透皮遞送分布譜圖。癸酸被優選使用。然而，可以使用其他的C6-C18飽和的或不飽和的脂肪酸，包括但不限於己酸，辛酸(caprytic acid)，月桂酸和肉豆蔻酸等。
上述皮膚滲透增強劑的組合可以用於增強從任何類型的透皮遞送裝置透皮遞送類固醇激素。優選使用此處詳細描述的粘性聚合物基質型系統；然而，增強劑組合也可以在非粘性聚合物，以及在多層或庫型透皮遞送系統等中使用。
激素利用上述皮膚滲透增強劑的THDS可以用於遞送能夠透皮遞送的任何類型的激素。更具體的，本發明的THDS被配製成遞送動物類固醇激素。在一個實施方案中，孕激素和雌激素的組合被用於以下一種或多種目的(1)生育控制；(2)痤瘡控制，(3)治療子宮內膜異位和(4)誘導閉經。在另外的實施方案中，僅孕激素被用於以下一種或多種目的(1)生育控制，(2)輔助懷孕，(3)作為禁忌使用雌激素(如，泌乳中的雌性)的受試者替代的激素療法；和(4)防止乳溢。在另一個實施方案中，孕激素，雌激素和睪酮的組合被用作治療缺乏這些激素的雌性的激素替代療法。另一個實施方案涉及配製用於只遞送睪酮的THDS，睪酮優選用於治療由於雄性和雌性睪酮缺乏而導致的性慾下降。
在發明包含左炔諾孕酮的THDS優選用於激素組合的遞送以及僅僅孕激素的遞送。左炔諾孕酮已知難以透皮遞送；然而，該激素可通過本發明的THDS被有效遞送。隨著激素以相對穩定的速率在一段延長時間內，通常為數天，並優選為一周到九天的控制釋放，受試者被提供在一段長時間內穩定諸如激素的優點。
左炔諾孕酮是基於重量劑量基礎上的潛在的孕激素，其是重要的因素，因為孕激素常常表現出比雌激素更低程度的透皮吸收。其他能夠部分或完全使用的孕激素是炔諾孕酮，炔諾肟酯，去氧孕烯，孕二烯酮，炔諾酮，異炔諾酮，氫化孕酮，雙醋炔諾醇，羥孕酮己酸酯，甲羥孕酮醋酸酯，炔諾酮醋酸酯，孕酮，醋酸甲地孕酮，助孕素和某些其他生物相同性的和可透皮吸收的孕激素。這些包括生物相容的孕激素衍生物，其可以被透皮吸收，有些可以有利的在透皮吸收後被生物轉化為原始的孕激素。孕激素和選擇的其他激素應該彼此具有高相容性。
對於孕激素與雌激素的組合而言，合成的激素乙炔基雌二醇特別適合。該激素可以與特別合適的孕激素，左炔諾孕酮，通過本發明的TDHS以兩種激素合意的每日速率透皮遞送。乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮是相容的並且可以分散在粘性聚合物製劑中。通常，設計用於一周治療的透皮劑量單位應該遞送至少大約20μg/天的左炔諾孕酮(或相當有效量的另一種孕激素)和10-50μg/天的乙炔基雌二醇(或相當有效量的另一種雌激素)。孕激素和雌激素的這些各自的量據信是抑制排卵和維持正常的女性生理功能和特徵所必須的。在本發明中，左炔諾孕酮透皮遞送的量優選為每天30μg以15cm2透皮遞送裝置遞送超過一天到大約一周。
如果吸收量符合雌激素組分日劑量的要求並且如果激素組分是相容的，也可以使用17β-雌二醇生物相容性的能被透皮吸收並優選生物轉化為17β-雌二醇的衍生物。這樣的雌二醇衍生物包括酯，單酯或是二酯。單酯可以是3-或17-酯。雌二醇酯可以是，比方說，雌二醇-3，17-二乙酸酯；雌二醇-3-乙酸酯；雌二醇17-乙酸酯；雌二醇-3，17-二戊酸酯；雌二醇-3-戊酸酯；雌二醇-17-戊酸酯；3-單-，17-單-和3，17-dipivilateesters；3-單-，17-單-和3，17-二丙酸酯；3-單-，17-單-和3，17-二環戊基-丙酸酯；相應的cypionate，庚酸酯，苯甲酸酯和類似的酯；thinyl雌二醇；雌酮；和其他可透皮吸收的雌激素類固醇及其衍生物。
上述物質與雌二醇本身的組合(例如，雌二醇和雌二醇-17-戊酸酯的組合或另外雌二醇-17-戊酸酯和雌二醇-3，17-二戊酸酯的組合)可以用於獲得有利的結果。例如，基於雌激素組分總重量15-80％的各組分可以用於獲得所需的結果。其他的組合也可以用於獲得所需的吸收和治療受試者體內17β-雌二醇的水平。
包含睪酮的製劑可以利用可以透皮吸收的天然的睪酮或合成的睪酮。例如，甲基睪酮適合用於本發明。在絕經期前的女性中，睪酮的產率為大約300μg/天。因此，用於睪酮遞送的THDS應當配製成遞送補充睪酮的部分或完全缺乏，即多至大約300μg/每天的量遞送。相似地，為治療男性的睪酮缺乏，THDS應當被配製為遞送多至每天大約3-6mg。
應當理解激素不僅可以以純化學化合物形式利用，還可以與其他能透皮應用的藥物或與其他和上述的物質相容的組分混合使用。因此，如果合適可以使用激素的簡單藥物可接受的衍生物，例如醚，酯，醯胺，乙縮醛，鹽等。在一些情況下，這樣的衍生物可以是優選的。孕激素化合物和雌激素類固醇通常同時分散或溶解以構建含激素的粘性聚合物基質或者它們可以單獨分散或溶解。
粘性聚合物一般來說，用於形成生物可接受的粘性聚合物基質的聚合物是那些能夠形成薄膜或塗層的聚合物，激素可以以受控制的速率通過它們。合適的聚合物是生物學和藥物相容的，非致敏原性的，不溶於體液並與體液相容的，與該裝置接觸的組織相容的。由於基質的分解或腐蝕會影響激素的釋放速率以及劑量單位保留在原位便於除去的能力，所以避免使用可溶性的聚合物。
用作粘性聚合物製劑的合適的材料包括聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，矽酮彈性體，尤其是醫用等級的聚二甲矽氧烷，氯丁橡膠，聚異丁烯，聚丙烯酸酯，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，交聯的聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)，聚偏氯乙烯，聚(對苯二甲酸乙二酯)，丁基橡膠，表氯醇，乙烯乙烯醇共聚物，乙烯乙烯氧基乙醇共聚物；矽酮共聚物，例如，聚矽氧烷聚碳酸酯共聚物，聚矽氧烷聚乙烯氧化物共聚物，聚矽氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚矽氧烷-亞烷基共聚物(如，聚矽氧烷-乙烯矽烷共聚物)，等等；纖維素聚合物，例如甲基或乙基纖維素，羥丙甲基纖維素和纖維素酯；聚碳酸酯；聚四氟乙烯；等等。
優選地，粘性聚合物應該選自玻璃化轉變溫度低於室溫的聚合物。這些聚合物可以但不必須在室溫下具有一定程度的結晶性。交聯的單體單位或位點可以摻入到這樣的聚合物中。例如，能摻入到聚丙烯酸酯聚合物中的交聯單體包括多元醇的聚甲基丙烯酸酯，例如二丙烯酸丁烯酯和二甲基丙烯酸丁烯酯，三甲基丙烯酸三甲醇丙烷酯等。其他提供這樣的位點的單體包括丙烯酸烯丙基酯，甲基丙烯酸烯丙基酯，馬來酸二烯丙基酯等。
優選地，粘性聚合物製劑包含通式(I)的聚丙烯酸酯粘性聚合物 其中x表示足以提供粘性聚合物中所需性質的重複單元的數目，R是H或低級(C1-C10)烷基，例如乙基，丁基，2-乙基己基，辛基，癸基等。更具體地，優選粘性聚合物基質包括具有丙烯酸2-乙基己酯單體和大約50-60％w/w的作為共單體的乙酸乙烯酯的聚丙烯酸酯粘性共聚物。本發明合適的聚丙烯酸酯粘性共聚物的例子包括但不限於National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，N.J.出售的商品名為Duro Tak 87-4098的共聚物，其包括一定百分比的乙酸乙烯酯共單體。
溼潤劑/增塑劑優選溼潤劑/增塑劑分散在粘性聚合物製劑中。在製劑中摻入溼潤劑允許劑量單位吸收皮膚表面的水分而這可以幫助降低皮膚刺激並防止遞送系統的粘性聚合物基質的失效。增塑劑/溼潤劑可以是用於藥物行業的傳統的增塑劑，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。具體地，PVP/乙酸乙烯酯共聚物，例如那些分子量從大約50,000的適合用於本發明。PVP/乙酸乙烯酯用作增塑劑以控制聚合物基質的硬度，還用作溼潤劑調節基質的水分含量。優選地，PVP/乙酸乙烯酯是International Specialty Products，Inc.(ISP)的Wayne，New Jersey提供的PVP/VA S-630，其中PVP和乙酸乙烯酯各自基本以相等重量百分比存在。
襯墊層襯墊層可以由對激素和粘性聚合物基質的其他賦形劑無法透過的任何合適的材料製成。襯墊層用作基質層的保護性覆蓋層並提供支持功能。還可以形成襯墊層使得其與含有激素的粘性聚合物基質大小基本相同或者其可以是更大的尺寸使得其可以延伸到粘性聚合物基質的外側從而使襯墊層的延伸表面可以作為粘性覆蓋層的基礎，以下將詳細描述。襯墊層可以是提供所需的保護和支持功能的任何合適的厚度。合適的厚度從大約10到大約300微米。更具體地，厚度小於大約150微米，更具體地，其小於大約100微米並且最具體地，厚度小於大約50微米。
適合用於製備襯墊層的材料的例子是高和低密度的以下物質的膜聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯，聚氯乙烯，聚酯例如聚(鄰苯二甲酸乙烯酯)，金屬箔，這樣的合適的聚合物膜的金屬箔片等。聚酯膜，例如Scotchpak9732(3M公司)，尤其適合用於本發明。
粘性聚合物製劑的製備根據本發明，考慮在完成構建過程後貼片內組分的濃度而製備THDS劑量單位。因此，可以改變參數以獲得包括起始製劑的組分合適的終含量和比例，以及用於構建貼片的加工參數，如下所述。
在製備含激素的粘性聚合物製劑時，優選利用上述通式的聚丙烯酸酯粘性聚合物。激素以激素劑量和在各劑量單位內所需的治療時間所確定的量添加。
一般來說，優選起始製劑包括基於粘性聚合物起始溶液的重量大約10到大約30保粉筆的皮膚滲透增強劑組合。更優選使用基於粘性聚合物起始溶液的重量大約13到27％，更優選大約16-24％或再優選大約19-21％的皮膚滲透增強劑組合。在優選的實施方案中，皮膚滲透增強劑以DMSO，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸重量比例(粘性聚合物基質的重量百分比)分別為2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8在粘性聚合物起始溶液中配製。更具體地，比例為3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8。這些重量比例是特別適合使用包括以下加工參數構建的THDS將粘性溶液以500μm到700μm之間的厚度塗布到襯墊層並在大約60℃乾燥15分鐘。
從實施例1-3的數據可以看出，各種皮膚滲透增強劑在構建THDS的過程中產生不同的增加/損失。例如，在實施例1-3設定的加工參數下，構建後的粘性聚合物基質中的DMSO的重量百分比為加入到起始製劑的量的大約65到90％。相似地，乳酸乙酯降低到其初始量的大約50-75％。與之相反，乳酸月桂酯的終含量比起始百分比大大約2.6到4倍，而癸酸類似地增加到其起始百分比的大約2.5-3.9-倍。這些不同的改變可能來自與構建後基質體積的總體下降，以及各皮膚滲透增強劑的不同揮發性。無論觀察到的改變的原因是什麼，起始製劑中各增強劑的量應該考慮在加工過程中的不同增加或損失。本領域技術人員將能夠利用此處提供的信息以及製藥和藥物化學領域公知的信息和對起始材料進行合適的調整。
優選含有激素的粘性聚合物基質包含超過所需遞送的劑量的分散的激素。為實現此效果，起始製劑可以包含超過所需劑量大約5.0到大約50倍的激素。更優選地，超過待透皮吸收的所需劑量的大約10到大約25倍。
在配製用於遞送雌激素和孕激素的THDS中，優選起始製劑包括比例為至少大約1.8∶1的孕激素和雌激素，更優選大約2∶1。不受任何具體作用基質的束縛，據信含有的較少量的雌激素就可增加血液中自由孕激素的量，因為雌激素已知誘導性激素結合球蛋白的產生，該球蛋白結合孕激素。因此，據信不僅孕激素和雌激素的比例是顯著的，而且製劑中雌激素的總量優選保持在最低值，例如少於基於此處所述的起始粘性聚合物重量的大約0.3％。
根據利用的激素和所需的藥物遞送，合適量的增塑劑可以在基於粘性聚合物基質的重量的0到大約10％之間變化。優選地，存在於終劑量單位的溼潤劑/增塑劑的量小於5％。當使用PVP/乙酸乙烯酯時，其可以作為水溶液被添加，而PVP/乙酸乙烯酯的含量基於最終貼片的乾燥基質的重量在0.5％到大約5％之間變化，注意終產物中的溼潤劑/增塑劑的重量百分比大於起始製劑中的百分比。
實施例1提出了本發明的示例的起始製劑。該製劑適合以下面所述的優選的構建加工參數使用。
優選在與粘性聚合物混合前，使用的激素被溶解和分散在含有增塑劑和皮膚滲透增強劑組合的溶液中。更優選，增強劑組合物和增塑劑溶液被組合，激素被加入到其中並進行混合。
通常，粘性聚合物溶液被添加到分散在增強劑組合物/增塑劑溶液中的激素溶液中。然後使用高轉矩攪拌器，將粘性聚合物和增塑劑/增強劑/激素溶液的混合物充分混合以形成激素在粘性聚合物中均勻的分散系或溶液。然後混合的溶液不加攪動放置直至脫氣，例如至少1小時直至24小時的時間段。
THDS劑量單位的構建脫氣後，粘性聚合物溶液被施用到襯墊層材料，並隨後在設定的溫度乾燥設定的時間。在另外的實施方案中，粘性聚合物基質可以施用到代替襯墊層的撕離裡襯。因此，此處對施用粘性聚合物基質到襯墊層的參考將理解為包括這個可選的實施方案。將脫氣的粘性聚合物基質施用到襯墊層可以使用商業獲得的常規用於此目的的實驗室塗布/乾燥設備完成。例如，可以使用WernerMathis Model LTSV/LTH設備，以及來自Werner Mathis AG(Zurich，Switzerland)的其他實驗室塗布裝置。其他合適的裝置包括但不限於Cheminstruments，Inc.(Cincinnati，OH)生產的器械。
施用到襯墊層的粘性聚合物的厚度，以及乾燥的溫度和時間都是可以改變以獲得貼片內的激素和滲透增強劑的終濃度和比例的加工參數。例如，在實施例3詳細描述的，已經發現施用到襯墊層的粘性聚合物基質的厚度(如，從300到800μm)當其他兩個加工參數乾燥時間和乾燥溫度保持恆定時產生對皮膚滲透增強劑總體較強的保留。與之相反，改變乾燥時間，例如從5到25分鐘，或改變乾燥溫度，例如從40-100℃，產生對皮膚滲透增強劑保留的總體降低，其程度大小取決於增強劑。
因此，本領域技術人員將理解除了選擇粘性聚合物起始製劑中合適量的起始材料，還可以選擇(1)塗布在襯墊層上的脫氣的粘性聚合物溶液初始厚度，(2)乾燥時間和(3)乾燥溫度的合適的組合以獲得在THDS中皮膚滲透增強劑和激素的最終組合物，如下文所述。脫氣的粘性聚合物基質合適的初始厚度範圍可以從300到800μm，更具體地從400或500到700μm，平均厚度為大約600-700μm。合適的乾燥時間應當至少為5分鐘，但可以擴展至10，15，20，25或更多分鐘，取決與選擇的其他加工參數。相似地，合適的乾燥溫度從室溫擴展到40，50，60，70或80℃，同樣取決於選擇的其他加工參數。在優選的實施方案中，塗布的溶液的初始厚度為大約500-700μm，更優選600-700μm；乾燥溫度為大約50-80℃，更優選55-65℃，更優選大約60℃；而乾燥時間為大約10-20分鐘，更優選大約15分鐘。本發明示例的實施例採用初始塗布厚度600-700μm，乾燥溫度60℃和乾燥時間15分鐘。
在完成構建後，乾燥的粘性聚合物基質中增強劑的總量為聚合物基質的大約12-36％w/w，更具體大約15到33％，更具體大約18到30％，更具體在大約21到27％，最具體大約23-25％w/w，尤其是當使用丙烯酸酯共聚物時。
構建後，本發明的THDS還包括基於粘性聚合物基質重量的具體量的單獨的皮膚滲透增強劑，出於上述的原因其與乾燥前的量不同。因此，在乾燥的粘性聚合物層中，DMSO包括基於聚合物基質大約4％到12％，更具體大約5％到11％，更具體為大約6-10％，更具體為大約7-9％和最具體為大約8％的粘性聚合物基質。乳酸脂肪醇酯包括基於因聚合物基質重量大約4.2％到12.6％的粘性聚合物基質，更具體為大約5.2％到11.6％，更具體為大約6.2-10.6％，更具體為大約7.2-9.6％，最具體為大約8.4％。乳酸的低級烷基酯包括基於聚合物基質的重量大約0.7％到2.3％的粘性聚合物基質，更具體大約1.0％到2.0％，更具體大約1.2-1.8％，最具體為大約1.5％。癸酸包含基於聚合物基質的重量大約3％到9％的粘性聚合物基質，更具體大約4％到8％，更具體大約5-7％，最具體大約6％。
構建後，還優選皮膚滲透增強劑以如下的重量比例存在於粘性聚合物基質中對每份乳酸低級烷基酯而言，大約4-8份DMSO，大約4-8份乳酸脂肪醇酯和大約3-6份癸酸。換句話說，通常的比例為DMSO∶乳酸脂肪醇酯∶乳酸低級烷基酯∶癸酸為(4-8)∶(4-8)∶1∶(3-6)。在利用乳酸月桂酯作為乳酸脂肪醇酯和乳酸乙酯作為乳酸低級烷基酯的優選的實施方案中，DMSO對乳酸月桂酯的重量比在大約1∶1.5到1.5∶1之間，有利的是大約1∶1。
乾燥的粘性聚合物基質與一片撕離裡襯(例如Scotchpak1022或9744，3M Co.，St.Paul Minn.)(或者襯墊層，如果採用可選的實施方案)相鄰分層放置，優選具有相同的大小以形成一層激素透皮遞送系統。產生的層可以用鋼尺模和和水壓機切割以形成圓盤或方形等，具有所需的形狀和大小。該圓盤或方形通常面積不超過60cm2，優選，圓盤或方形大約為5到50cm2，更優選大約8到大約40cm2。最優選，圓盤為大約10到大約20cm2。優選15cm2的圓盤，因為其相對較小而仍能夠分散高濃度激素。本發明具體的實施方案特徵在於貼片表面積為10，12.5，15，17.5或20cm2。然而，可以採用其他的大小。本發明THDS的優點在於其可以用薄的，透明的材料構建，例如此處示例的Scotchpakt9732襯墊層。貼片外觀較小和不顯眼對於使用者具有美學上的吸引力。
本發明優選的實施方案中，THDS貼片具有覆蓋膜，其也可以選自多種本領域可獲得的薄的，優選透明的膜。在一個實施方案中，覆蓋層被設計為在各方向延伸到貼片周邊之外，通常超出貼片周邊的邊緣為大約0.1到1.0cm，更具體為大約0.3到0.7cm，更具體為大約0.5cm。在另外的實施方案中，覆蓋層被涉及為部分超出貼片的邊緣，即形成延伸到貼片邊緣外的覆蓋層材料的「標籤」。該覆蓋層可以用THDS的其他元件構建，即其可以在構建THDS時固定到襯墊層。或者，覆蓋層可以分別構建，如，在單獨的小袋中，用其自己的可撕離裡襯，使得覆蓋層可以根據使用者的判斷來施用。覆蓋層系統通常用於貼片和其他皮膚裝置，並可以根據任何標準方法製備。
儘管沒有覆蓋層的貼片也適合用於本發明，包含覆蓋層的貼片提供了THDS在其使用期間(通常為一周)更可靠粘附的優點。此外，在沒有覆蓋層的THDS中，貼片的周邊可以與延伸到貼片邊緣的粘性聚合物基質膠粘。膠粘的周邊會積累來自外界環境的灰塵，衣物棉絨等，在貼片的邊緣產生美學上難看的「暗圈」。在覆蓋層形式的貼片中，THDS的周邊由於覆蓋層而隔絕外界環境而覆蓋層的周邊暴露到外界環境的是窄得多的邊緣(如，在優選的實施方案中覆蓋層和粘合劑組合的厚度大約75-100μm)。這使得外界物質在貼片上的積累最小化，而基本避免了「暗圈」，構成覆蓋層系統的另一個美學優點。
然後將得到的用或不用覆蓋層製備的THDS劑量單位放置在合適的包裝中儲存，例如紙和/或箔袋，直至它們被用於透皮治療。
由於THDS貼片中皮膚滲透增強劑的最終絕對和相對量的重要性，如果一個或者多個前面的製劑或加工參數被改變了，則構建過程中重要的最終步驟是在過程已經完成後對這些組分進行定量。這可以根據本領域已知的標準分析技術完成，例如溶劑提取組分，然後進行液體或其他色譜。合適的方法的例子顯示於實施例2。
使用方法本發明的THDS採用向受試者皮膚施用與需要治療的具體不適相稱的預定量貼片預定的時間的通常方法。該受試者通常是哺乳動物並且更通常為人，儘管本發明可以在動物上實踐用於各種獸醫學的目的。通常，儘管不一定出現的情況下，貼片被配製成遞送有效量的一種或多種激素持續1到7-9的時間段以達到所需的效果。對於持續遞送激素而言，在此處的激素損耗低於有效量之前用新鮮的貼片更換該貼片。在通常的治療過程進行中，貼片每周更換一次。
婦女的生物控制是本發明的THDS的優選的應用。對於採用孕激素和雌激素的避孕系統而言，本發明的THDS提供了速率增加的激素釋放，從而提供高速率的激素遞送。能夠通過本發明的THDS遞送的左炔諾孕酮的水平超過避孕所需的大約1,000pg/ml的水平。實際上，利用本發明的系統達到超過1500-2000pg/ml的水平(參見實施例4)。此外，乙炔基雌二醇的血清水平為大約20-80pg/ml，從而提供對子宮內膜的有效支持。激素合適的血清水平可以通過使用上述相對小的貼片而獲得，優選面積為10到20cm2，尤其是10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20(或中間值的增量，例如12.5或17.5)cm2，其增加了對使用者的方便程度。
在某些條件下(如，其他健康條件要求避免使用雌激素的情況)，可以只使用孕激素控制生育。通常優選使用左炔諾孕酮，但是足夠量的透皮左炔諾孕酮的透皮遞送是之前存在的問題。本發明的THDS在這方面尤其具有優點，產生可以通過其使用達到高血清水平的左炔諾孕酮。對於不同雌激素的生育控制而言，血清水平持續300pg/ml被發現在皮下左炔諾孕酮植入物中是有效的。該血清水平使用本發明的THDS可以很容易地達到。
透皮施用激素用於控制生育的方案是公知的。貼片通常被配製為在1到7-9天內遞送控制生育有效量的激素。在包括28天周期的通常的方案中，貼片每周更換一次持續三周。在第四周，沒有貼片或使用安慰劑貼片。
在備選的方案中，貼片可以在第四周佩戴，從而提供持續的激素透皮供應。該方案可以被希望完全避免月經的婦女採用。月經可以不確定地持續或在數月後終止(例如3，4或6個月)。
本發明的THDS可以用於生育控制之外的其他症狀。例如，生育控制量的雌激素/孕激素組合也可以用於控制痤瘡，控制子宮內膜異位症和誘導閉經。只用生育控制量的孕激素(如左炔諾孕酮)配製的THDSs也可以用於輔助懷孕和用於雌激素禁忌使用的受試者(例如，具有乳腺癌危險度的女性)，以及用於抑制乳溢，這是在男性或非哺乳女性中的乳汁分泌。
本發明的THDS提供與目前使用的透皮激素和避孕系統相比的許多優點。如上文詳細討論的，主要的優點包括來自較小表面積貼片的高量的生育控制激素，尤其是左炔諾孕酮的遞送，該貼片可以從薄的和透明的襯墊和覆蓋層材料製成，從而提高了它們的美觀性。這些特徵增加了本發明的THDS用於此處描述的多種目的的實用性和吸引力。此外，通常與這樣的治療有關的胸部的壓痛和充血已經被發現在使用本發明的THDS與使用其他系統相比的病人中顯著降低，上述症狀表現為噁心和/或嘔吐。
以下的實施例用於詳細描述本發明。它們用於示例的目的，而不是用於限制本發明。
實施例1用於避孕的THDS劑量單位的構建
方法
激素溶解並分散在含有PVP/乙酸乙烯酯和皮膚滲透增強劑的組合的溶液中。添加Duro-Tak 87-4098(固體含量33％)粘性聚合物溶液，並密封容器。使用磁性攪拌棒以大約200rpm在室溫下攪拌溶液3小時，以形成均勻的溶液。通過將攪拌的溶液不攪拌放置一個小時或直至所有的空氣氣泡消失而使攪拌的溶液脫氣。脫氣的溶液使用實驗室塗布/乾燥器(型號LTSV/LTH，Werner Mathis，Switzerland)被塗布到一張厚度為700μm的襯墊層上，然後在60℃乾燥15分鐘。乾燥的粘性聚合物基質用與襯墊層相同大小的撕離裡襯層壓，以形成一片THDS。使用鋼尺模和4000psi的水壓將這些片切割為15cm2的劑量單位。各劑量單位用紙或箔袋單獨包裝並在4℃儲存。
實施例2乾燥的粘性聚合物基質的定量分析對實施例1構建的THDS劑量單位進行定量分析以測定各組分在構建後的含量。如下測定左炔諾孕酮(LNG)和乙炔基雌二醇(EE)的量。從箔袋中取出劑量單位並除去撕離裡襯。劑量單位在粘性側摺疊在一起並放置在提取容器中，向其中加入100ml甲醇。用手劇烈搖動容器，然後放置在軌道式搖床上12小時，直至劑量單位上的所有粘合劑被溶解。21ml提取的溶液被放置在離心管內，並添加9ml HPLC-級的水，以產生包括70％甲醇的甲醇水溶液。離心該樣品並將上清經0.45μm(尼龍或Teflon)濾紙過濾到HPLC小瓶中。將濾出物注射到具有UV監測器的高壓液相色譜。
如下測定其他的賦形劑的量。從箔袋中取出劑量單位並除去撕離裡襯。劑量單位在粘性側摺疊在一起並放置在提取容器中，向其中加入2ml四氫呋喃(THF)以溶解粘合劑。四個小時後，向THF溶液(THF體積比5％)加入38ml含有0.01％(v/v)乙酸己酯(作為內參照)的己烷。振蕩容器直至全部的計量單位溶解。離心樣品並轉移到HPLC小瓶中。濾出物被注射到具有FID檢測器的氣相色譜。結果顯示如下。
粘性聚合物基質的平均厚度100μm粘性聚合物基質的平均組成
實施例3加工參數對粘性聚合物基質中皮膚滲透增強劑最終組成的影響檢測THDS構建參數對粘性聚合物基質中皮膚滲透增強劑的最終組成的影響。變化了四個加工參數乾燥溫度，乾燥時間，起始塗布厚度和起始製劑中總增強劑的重量百分比。結果顯示於下表。各個值代表四個貼片的平均值。值以mg/g粘性聚合物基質的形式給出。
表1.接受不同加工參數的貼片中的增強劑組合物
實施例4臨床研究進行開放標記，劑量反應，4周期，多個中心的研究以測定用根據實施例1的方案製備的THDS治療後的LNG，EE，孕酮，LH和雌二醇的水平。臨床研究的目的是(1)測定在健康排卵的婦女中7天LNG/EE THD的安全性；(2)測定用LNG/EE THDS治療後LNG和EE的血清水平；(3)測定用LNG/EE THDS治療後作為排卵指示的孕酮的血清水平；和(4)測定用LNG/EE THDS治療後LH和雌二醇的水平。
在該研究中LNG和EE的血清水平每周測三次。在該研究中，LH，雌二醇和孕酮的血清水平也每周測三次。孕酮的水平等於或大於3ng/ml被假定為發生排卵。通過由日記卡確定點滴出血，突破性出血，消退性出血和閉經的發生而評估周期控制。點滴出血定義為需要最多兩片衛生護墊的少量流血。突破性出血定義為需要使用兩個或三個或更多衛生護墊的較大量流血。點滴出血和/或突破性出血定義為除了在第21天之前開始並持續到經過該日期的出血之外在第5-21天之間發生的出血。閉經定義為在整個28天周期中沒有任何出血。消退性出血定義為在第22天或之後(在沒有施用THDS的7天範圍內)任何超過一天的點滴出血或出血。
通過無提示病人描述的副作用而評估安全性。還測定身體檢查，病毒檢測，生命體徵和實驗室功能的改變。
通過RIA分析LNG血清樣品以及通過氣相色譜/質譜分析EE血清樣品以周期性測定在研究中受試者這些激素的血清水平。分別為15，17.5和20cm2的貼片的公式的初步結果顯示於下表。
表2.在THDS給藥四個周期中臨床實驗測試對象的左炔孕酮和乙炔基雌二醇的血清水平。
左炔諾孕酮(pg/ml)乙炔基雌二醇(pg/ml)
本發明不限於以上描述和示例的實施方案，而是可以在權利要求的範圍內進行改變和修飾。
權利要求
1.用於增強類固醇激素透皮吸收的皮膚滲透增強劑組合物，其中該組合物包括藥物可接受的有機溶劑，羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸的組合。
2.權利要求1的組合物，其中藥物可接受的有機溶劑是二甲亞碸。
3.權利要求1的組合物，其中羥基酸脂肪醇酯是乳酸脂肪醇酯。
4.權利要求1的組合物，其中羥基酸低級烷基酯是乳酸低級烷基酯。
5.權利要求1的組合物，其中C6-C18脂肪酸是癸酸。
6.權利要求1的組合物，包括二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
7.權利要求6的組合物，其中二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8存在。
8.權利要求7的組合物，其中二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8存在。
9.權利要求6的組合物，其中乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
10.權利要求6的組合物，其中乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
11.權利要求1的組合物，包括孕激素，雌激素和睪酮激素中的一種或多種。
12.權利要求11的組合物，其中孕激素是左炔諾孕酮。
13.權利要求11的組合物，其中雌激素是乙炔基雌二醇或17-β雌二醇。
14.權利要求1的組合物，包括重量比至少大約1.8∶1的孕激素和雌激素。
15.權利要求14的組合物，包括重量比至少大約2∶1的孕激素和雌激素。
16.權利要求1的組合物，包括按組合物的重量計小於約1.5％的量的雌激素。
17.權利要求1的組合物，包括睪酮。
18.權利要求1的組合物，包括孕激素，雌激素和睪酮。
19.權利要求1的組合物，包括重量比大約3∶1∶1∶0.8的二甲亞碸，乳酸月桂酯，乳酸乙酯和癸酸。
20.權利要求19的組合物，包括重量比大約1.8∶1的左炔諾孕酮和乙炔基雌二醇，其中所含乙炔基雌二醇低於組合物重量的約1.5％。
21.一種用於構建激素透皮遞送系統的聚合物製劑，所述系統包括襯墊層和其中分散有待透皮遞送的一種或多種類固醇激素的聚合物基質，其中該製劑包括聚合物和基於重量百分比從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑和從大約10％到大約30％的皮膚滲透增強劑組合物，該組合物含藥物可接受的有機溶劑、羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯、羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸的組合。
22.權利要求21的製劑，其中的聚合物是粘性聚合物。
23.權利要求22的製劑，其中的粘性聚合物是聚丙烯酸酯粘性共聚物。
24.權利要求23的製劑，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物包括丙烯酸2-乙基己酯單體。
25.權利要求24的製劑，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物還包括大約3％到大約60％w/w的乙酸乙烯酯。
26.權利要求21的製劑，其中溼潤劑/增塑劑是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。
27.權利要求21的製劑，其中藥物可接受的有機溶劑是二甲亞碸。
28.權利要求21的製劑，其中羥基酸脂肪醇酯是乳酸脂肪醇酯。
29.權利要求21的製劑，其中羥基酸低級烷基酯是乳酸低級烷基酯。
30.權利要求21的製劑，其中C6-C18脂肪酸是癸酸。
31.權利要求21的製劑，包括二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
32.權利要求31的製劑，其中在乾燥前，二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8存在。
33.權利要求32的製劑，其中二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8存在。
34.權利要求32的製劑，其在塗布到襯墊層和在適合形成遞送類固醇激素的粘性聚合物基質條件下乾燥後，包括重量比為大約4-8份的二甲亞碸，大約4-8份的乳酸脂肪醇酯，大約1份的乳酸低級烷基酯和大約3-6份的癸酸的二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
35.權利要求34的製劑，其中在乾燥後，二甲亞碸和乳酸脂肪醇酯以重量比大約1.5∶1到大約1∶1.5存在。
36.權利要求34的製劑，其中乾燥條件為在大約60℃下15分鐘。
37.權利要求31的製劑，其中乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
38.權利要求31的製劑，其中乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
39.權利要求21的製劑，包括孕激素。
40.權利要求39的製劑，其中孕激素是左炔諾孕酮。
41.權利要求21的製劑，包括孕激素和雌激素。
42.權利要求41的製劑，其中孕激素和雌激素以重量比至少1.8∶1存在。
43.權利要求42的製劑，其中孕激素和雌激素以重量比至少2∶1存在。
44.權利要求41的製劑，其中雌激素佔製劑重量的至少大約0.3％。
45.權利要求41的製劑，其中孕激素是左炔諾孕酮而雌激素是乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。
46.權利要求45的製劑，包括基於重量百分比大約79.65％的聚丙烯酸酯粘性共聚物，大約1.25％的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯，大約9.51％的二甲亞碸，大約3.10％的乳酸月桂酯，大約3.10％的乳酸乙酯，大約2.39％的癸酸，大約0.58％的左炔諾孕酮和大約0.28％的乙炔基雌二醇。
47.權利要求46的製劑，其在塗布到襯墊層並在適合形成遞送類固醇激素的粘性聚合物基質的條件下乾燥後，包括基於粘性聚合物基質的重量百分比從大約4％到大約12％的二甲亞碸，從大約4.2％到大約12.6％的乳酸月桂酯，從大約0.7％到大約2.3％的乳酸乙酯和從大約3％到大約9％的癸酸。
48.權利要求47的製劑，其中乾燥條件為大約60℃下大約15分鐘。
49.權利要求41的製劑，其還包括睪酮。
50.權利要求21的製劑，包括睪酮。
51.激素透皮遞送系統，包括對皮膚滲透增強劑和一種或多種待透皮遞送的類固醇激素基本不可透過的襯墊層和固定於襯墊層的粘性聚合物基質，其中粘性聚合物基質包括粘性聚合物還包括基於粘性聚合物基質終重量百分比的以下物質a)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；b)從大約12％到大約36％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括從大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，從大約4.2％到大約12.6％的羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％的C6-C18脂肪酸的混合物；和c)一定量的一種或多種類固醇激素，其在一天到大約九天內有效提供預定日劑量的一種或多種激素。
52.權利要求51的激素透皮遞送系統，包括孕激素和雌激素。
53.權利要求52的激素透皮遞送系統，還包括睪酮。
54.權利要求51的激素透皮遞送系統，只包括孕激素。
55.權利要求51的激素透皮遞送系統，只包括睪酮。
56.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中孕激素是左炔諾孕酮。
57.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中雌激素是乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。
58.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中溼潤劑/增塑劑是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。
59.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物包括聚丙烯酸酯共聚物。
60.權利要求59的激素透皮遞送系統，其中聚丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸2-乙基己酯單體。
61.權利要求60的激素透皮遞送系統，其中聚丙烯酸酯共聚物還包括大約3到60％w/w的乙酸乙烯酯。
62.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中藥物可接受的有機溶劑是二甲亞碸。
63.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中羥基酸脂肪醇酯是乳酸脂肪醇酯。
64.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中羥基酸低級烷基酯是乳酸低級烷基酯。
65.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中C6-C18脂肪酸是癸酸。
66.權利要求51的激素透皮遞送系統，包括二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
67.權利要求66的激素透皮遞送系統，其中乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
68.權利要求66的激素透皮遞送系統，其中乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
69.權利要求66的激素透皮遞送系統，其中皮膚滲透增強劑以重量比為大約4-8份二甲亞碸，大約4-8份乳酸脂肪醇酯，大約1份乳酸低級烷基酯和大約3-6份癸酸存在。
70.權利要求66的激素透皮遞送系統，其中二甲亞碸和乳酸脂肪醇酯以重量比為大約1.5∶1到大約1∶1.5存在。
71.權利要求52的激素透皮遞送系統，配製用於遞送乙炔基雌二醇和炔諾孕酮，其中乙炔基雌二醇以每天大約10μg到50μg的速率透皮遞送大約一天到大約九天，並且左炔諾孕酮以每天至少20g的速率透皮遞送大約一天到大約九天。
72.權利要求71的激素透皮遞送系統，其中左炔諾孕酮以每天至少30μg的速率透皮遞送大約一天到大約九天。
73.權利要求71的激素透皮遞送系統，其中左炔諾孕酮以足以產生穩定狀態血清濃度至少1,000pg/ml的量透皮遞送。
74.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物基質厚度為大約10到大約300μm。
75.權利要求51的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物基質表面積為大約20cm2或更少。
76.權利要求75的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物基質表面積為大約17.5cm2或更少。
77.權利要求51的激素透皮遞送系統，其還包括覆蓋層，其中覆蓋層塗布有粘合劑並延伸超過襯墊層和粘性聚合物基質的部分或全部周邊。
78.權利要求77的激素透皮遞送系統，其中覆蓋層與系統一起構建，使其固定到襯墊層的不接觸皮膚側。
79.權利要求77的激素透皮遞送系統，其中覆蓋層與系統分開構建。
80.權利要求77的激素透皮遞送系統，其中非粘性聚合物取代粘性聚合物，而通過塗布粘合劑的覆蓋層實現皮膚粘附。
81.一種製備激素透皮遞送系統的方法，該系統包括對皮膚滲透增強劑基本不可透過的襯墊層和包含一種或多種待透皮遞送的類固醇激素的粘性聚合物基質，該方法包括以下步驟a)通過將粘性聚合物與基於粘性聚合物起始溶液重量百分比的以下物質組合而配製粘性聚合物起始溶液1)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；2)從大約10％到大約30％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括藥物可接受的有機溶劑，羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸的混合物；和3)在一天到大約九天內有效提供預定日劑量的激素的一定量的一種或多種類固醇激素，從而形成粘性聚合物起始溶液；b)將粘性聚合物起始溶液塗布到襯墊層上；和c)將塗布的襯墊層在足以產生激素透皮遞送系統的時間段和溫度下乾燥，其中粘性聚合物基質厚度小於300μm，而其中皮膚滲透增強劑以大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，從大約4.2％到大約12.6％的羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％的C6-C18脂肪酸的量存在。
82.權利要求81的方法，其中粘性聚合物起始溶液以厚度大約300μm到大約800μm塗布到襯墊層上。
83.權利要求81的方法，其中塗布的襯墊層被乾燥大約5分鐘到大約25分鐘。
84.權利要求81的方法，其中塗布的襯墊層在大約40℃到大約80℃的溫度下乾燥。
85.權利要求81的方法，其中在乾燥後，激素透皮遞送系統被提供有固定到粘性聚合物基質的可撕離襯裡。
86.權利要求85的方法，其中在於燥後，激素透皮遞送系統被提供有覆蓋層，其中該覆蓋層被塗布有粘合劑並延伸超過襯墊層和粘性聚合物基質的部分或全部周邊。
87.權利要求86的方法，其中覆蓋層與激素透皮遞送系統分開構建，並提供有其自己的可撕離襯裡。
88.權利要求86的方法，其中覆蓋層與激素透皮遞送系統一起構建，並且具有覆蓋層的系統被提供有固定到覆蓋層的粘合劑和粘性聚合物基質的可撕離襯裡。
89.權利要求81的方法，其中粘性聚合物起始溶液以厚度為大約600μm到700μm塗布到襯墊層上，塗布的襯墊層在大約55℃-65℃乾燥大約13到17分鐘。
90.對受試者施用孕激素，雌激素或睪酮激素中的一種或多種的方法，該方法包括向需要這樣治療的受試者皮膚施用分散在皮膚滲透增強劑組合物中的一種或多種激素，該組合物包括藥物可接受的有機溶劑，羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸的組合。
91.權利要求90的方法，其中藥物可接受的有機溶劑是二甲亞碸。
92.權利要求90的方法，其中羥基酸脂肪醇酯是乳酸脂肪醇酯。
93.權利要求90的方法，其中羥基酸低級烷基酯是乳酸低級烷基酯。
94.權利要求90的方法，其中C6-C18脂肪酸是癸酸。
95.權利要求90的方法，包括二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
96.權利要求95的方法，其中二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比2∶1∶1∶0.8到6∶1∶1∶0.8存在。
97.權利要求96的方法，其中二甲亞碸，乳酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸分別以重量比3∶1∶1∶0.8到4∶1∶1∶0.8存在。
98.權利要求95的方法，其中乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
99.權利要求96的方法，其中乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
100.對受試者施用孕激素，雌激素或睪酮激素中的一種或多種的方法，該方法包括對需要這種治療的受試者皮膚施用包含襯墊層和固定到襯墊層的粘性聚合物基質的激素透皮遞送系統，該襯墊層對皮膚滲透增強劑和一種或多種待透皮遞送的激素基本不可透過的，其中粘性聚合物基質包括粘性共聚物還包括基於粘性聚合物基質終重量百分比的如下物質a)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；b)從大約12％到大約36％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括從大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，從大約4.2％到大約12.6％的羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％的C6-C18脂肪酸的混合物；和c)足以提供有效劑量激素的一定量的孕激素，雌激素或睪酮中的一種或多種。
101.權利要求100的方法，其中有效劑量遞送持續包括預定天數的一段時間。
102.權利要求101的方法，其中激素透皮遞送系統每個階段更換一次，持續連續的階段，並根據治療所需而延長。
103.權利要求100的方法，其中激素透皮遞送系統遞送左炔諾孕酮。
104.權利要求100的方法，其中激素透皮遞送系統遞送乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。
105.權利要求102的方法，適於控制生育，其中激素透皮遞送系統提供預定的控制生育的日劑量的孕激素和雌激素大約一天到大約九天，該激素透皮遞送系統每周更換一次持續一個月經周期連續三到四周，持續連續的月經周期，並根據生育控制所需而延長。
106.權利要求105的方法，其中激素透皮遞送系統被配製用於遞送乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮，其中乙炔基雌二醇以每天大約10μg到50μg的速率透皮遞送大約一天到大約一周，而左炔諾孕酮以每天至少20μg的速率透皮遞送大約一天到大約九天。
107.權利要求106的方法，其中左炔諾孕酮以每天至少30μg的速率透皮遞送大約一天到大約九天。
108.權利要求105的方法，其中左炔諾孕酮以足以產生穩定狀態血清濃度至少1,000pg/ml的量透皮遞送，而乙炔基雌二醇以足以產生血清濃度為大約20到大約80pg/ml的量透皮遞送。
109.權利要求100的方法，其中激素透皮遞送系統被配製為只遞送孕激素。
110.權利要求105的方法，適於基本消除月經，其中激素透皮遞送系統每周更換一次持續所需的連續周數，按照生育控制和消除月經的需要延長。
111.一種提高性慾的方法，包括向需要這種治療的受試者皮膚施用激素透皮遞送系統，該系統包括對皮膚滲透增強劑和待透皮遞送的睪酮激素基本不可透過的襯墊層和固定到襯墊層的粘性聚合物基質，其中粘性聚合物基質包括粘性共聚物還包括基於粘性聚合物基質終重量百分比的以下物質a)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；b)從大約12％到大約36％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括從大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，從大約4.2％到大約12.6％的羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％的C6-C18脂肪酸的混合物；和c)足以提供有效劑量激素的一定量的睪酮激素。
112.權利要求111的方法，其中有效劑量被遞送包括預定天數的一段時間。
113.權利要求112的方法，其中激素透皮遞送系統每階段更換一次，持續連續的階段，隨治療的需要而延長。
114.一種激素透皮遞送系統，包括對皮膚滲透增強劑和待透皮遞送的一種或多種激素基本不可透過的襯墊層和固定到襯墊層並包含預定量激素的粘性聚合物基質，其中粘性聚合物基質表面積大約20cm2或更少，厚度為大約300μm或更少，該遞送系統能夠遞送至少20μg/天的左炔諾孕酮大約一天到大約九天。
115.權利要求114的激素透皮遞送系統，能夠遞送至少30μg/天的左炔諾孕酮大約一到大約九天。
116.權利要求114的激素透皮遞送系統，其還包括覆蓋層，其中覆蓋層被塗布有粘合劑並延伸超過襯墊層和粘性聚合物基質的部分和全部周邊。
117.權利要求116的激素透皮遞送系統，其中覆蓋層與系統一起構建，以固定到襯墊層的不接觸皮膚側。
118.權利要求116的激素透皮遞送系統，其中覆蓋層與系統分開構建。
119.權利要求116的激素透皮遞送系統，其中非粘性聚合物取代粘性聚合物，而其中通過粘合劑塗布的覆蓋層實現皮膚粘附。
120.權利要求114的激素透皮遞送系統，配製用於遞送左炔諾孕酮。
121.權利要求120的激素透皮遞送系統，其遞送一定量的左炔諾孕酮，足以產生左炔諾孕酮穩定狀態血清濃度至少1,000pg/ml。
122.權利要求120的激素透皮遞送系統，配製用於遞送左炔諾孕酮和選自乙炔基雌二醇和17β-雌二醇的雌激素。
123.權利要求122的激素透皮遞送系統，其中雌激素是乙炔基雌二醇，而乙炔基雌二醇以每日10μg到50μg透皮遞送大約一天到大約九天。
124.權利要求114的激素透皮遞送系統，配製用於只遞送孕激素。
125.權利要求114的激素透皮遞送系統，配製用於遞送孕激素，雌激素和睪酮。
126.權利要求114的激素透皮遞送系統，配製用於只遞送睪酮。
127.權利要求114的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物基質包括粘性聚合物還包括基於粘性聚合物基質終重量百分比的以下物質a)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；b)從大約12％到大約36％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括從大約4％到大約12％的藥物可接受的有機溶劑，從大約4.2％到大約12.6％的羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，從大約0.7％到大約2.3％的羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和從大約3％到大約9％C6-C18脂肪酸的混合物；和c)一定量的孕激素，雌激素或睪酮激素中的一種或多種，有效提供預定日劑量的各激素大約一天到大約九天。
128.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中溼潤劑/增塑劑是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。
129.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中粘性聚合物包括聚丙烯酸酯共聚物。
130.權利要求129的激素透皮遞送系統，其中聚丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸2-乙基己酯單體。
131.權利要求129的激素透皮遞送系統，其中聚丙烯酸酯共聚物還包括大約3到60％w/w的乙酸乙烯酯。
132.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中藥物可接受的有機溶劑是二甲亞碸。
133.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中羥基酸脂肪醇酯是乳酸脂肪醇酯。
134.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中羥基酸低級烷基酯是乳酸低級烷基酯。
135.權利要求127的激素透皮遞送系統，其中C6-C18脂肪酸是癸酸。
136.權利要求127的激素透皮遞送系統，包括二甲亞碸，羥基酸脂肪醇酯，乳酸低級烷基酯和癸酸。
137.權利要求136的激素透皮遞送系統，其中乳酸脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
138.權利要求136的激素透皮遞送系統，其中乳酸低級烷基酯是乳酸乙酯。
139.權利要求136的激素透皮遞送系統，其中皮膚滲透增強劑以重量比為大約4-8份的二甲亞碸，大約4-8份的乳酸脂肪醇酯，大約1份的乳酸低級烷基酯和大約3-6份的癸酸存在。
140.權利要求139的激素透皮遞送系統，其中二甲亞碸和乳酸脂肪醇酯以重量比大約1.5∶1到大約1∶1.5存在。
141.一種製備激素透皮遞送系統的方法，該系統包括對皮膚滲透增強劑基本不可透過的襯墊層和包含一種或多種待透皮遞送的孕酮、雌激素或睪酮激素的粘性聚合物基質，該方法包括以下步驟a)通過將粘性聚合物與基於粘性聚合物起始溶液重量百分比的以下物質組合而配製粘性聚合物起始溶液1)從大約0％到大約5％的溼潤劑/增塑劑；2)從大約10％到大約30％的皮膚滲透增強劑的組合，其是包括藥物可接受的有機溶劑，羥基酸脂肪(C8-C20)醇酯，羥基酸低級(C1-C4)烷基酯和C6-C18脂肪酸的混合物；和3)一定量的一種或多種孕酮、雌激素或睪酮激素，在包含預定天數的階段有效提供預定日劑量的各激素；b)將粘性聚合物起始溶液塗布到襯墊層上；和c)將塗布的襯墊層在足以產生激素透皮遞送系統的時間段和溫度下乾燥，其中粘性聚合物基質表面積為大約20cm2或更小，厚度為大約300μm或更少，而該遞送系統能夠在大約一天和大約九天之間遞送至少20μg/天的左炔諾孕酮。
142.權利要求141的方法，其中粘性聚合物基質起始溶液以大約300μm到大約800μm的厚度塗布於襯墊層。
143.權利要求141的方法，其中塗布的襯墊層被乾燥大約5分鐘到大約25分鐘。
144.權利要求141的方法，其中塗布的襯墊層在大約40℃到大約80℃的溫度下乾燥。
145.權利要求141的方法，其中在乾燥後，激素透皮遞送系統被提供有固定到粘性聚合物基質的可撕離襯裡。
146.權利要求145的方法，其中在乾燥後，激素透皮遞送系統被提供有覆蓋層，其中該覆蓋層塗布有粘合劑並且延伸超過襯墊層和粘性聚合物基質的部分或全部周邊。
147.權利要求146的方法，其中覆蓋層與激素透皮遞送系統分開構建並且被提供有其自己的可撕離襯裡。
148.權利要求146的方法，其中覆蓋層與激素透皮遞送系統一起構建，而具有覆蓋層的系統被提供有固定到覆蓋層的粘合劑和粘性聚合物基質的可撕離襯裡。
149.權利要求141的方法，其中粘性聚合物基質起始溶液以大約600μm到大約700μm的厚度塗布於襯墊層上，塗布的襯墊層在大約55℃-65℃乾燥大約13到17分鐘。
150.向受試者施用孕激素，雌激素或睪酮激素中的一種或多種的方法，該方法包括對需要這樣治療的受試者皮膚施用激素透皮遞送系統，該遞送系統包括對皮膚滲透增強劑和待透皮遞送的激素基本不可透過的襯墊層和固定到襯墊層並包含孕酮、雌激素或睪酮激素中的一種或多種的粘性聚合物基質，其中粘性聚合物基質最大表面積為大約20cm2，最大厚度為大約300μm，而該遞送系統能夠在大約一天到大約九天之間遞送至少20μg/天的左炔諾孕酮。
151.權利要求150的方法，其中激素透皮遞送系統被周期性更換，持續連續的階段，並根據治療所需而延長。
152.權利要求150的方法，其中激素透皮遞送系統遞送左炔諾孕酮。
153.權利要求150的方法，其中激素透皮遞送系統遞送乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。
154.權利要求151的方法，適於生育控制，其中激素透皮遞送系統在大約1天到大約9天之間提供預定的生育控制日劑量的孕激素和雌激素，而激素透皮遞送系統每周更換一次，持續月經周期連續三到四周，持續連續的月經周期，並根據生育控制所需而延長。
155.權利要求154的方法，其中激素透皮遞送系統遞送左炔諾孕酮。
156.權利要求155的方法，其中激素透皮遞送系統遞送乙炔基雌二醇或17β-雌二醇。
157.權利要求154的方法，其中激素透皮遞送系統被配製為遞送乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮，其中乙炔基雌二醇以每天大約10μg到大約50μg的速率透皮遞送大約1天到大約1周，而左炔諾孕酮以每天至少20μg的速率透皮遞送大約1天到大約9天。
158.權利要求157的方法，其中左炔諾孕酮以每天至少30μg的速率透皮遞送大約1天到大約9天。
159.權利要求157的方法，其中左炔諾孕酮以足以產生穩定狀態血清濃度至少1,000pg/ml的量透皮遞送，而乙炔基雌二醇以足以產生血清濃度大約20到大約80pg/ml的量透皮遞送。
160.權利要求150的方法，其中激素透皮遞送系統被配製為只遞送孕激素。
161.權利要求150的方法，其中激素透皮遞送系統被配製為除了遞送孕激素和雌激素外還遞送睪酮。
162.權利要求154的方法，適於基本消除月經，其中激素透皮遞送系統每周更換一次持續所需的連續周數，並且根據生育控制和消除月經的需要而延長。
全文摘要
本發明公開了一種激素透皮遞送系統(THDS)。THDS有效用於生育控制和可通過加強遞送孕激素和雌激素，尤其是孕激素，左炔諾孕酮而治療的多種疾病和不適的治療。THDS包括襯墊層，連接性的包含有效量的至少一種孕激素的粘性聚合物基質，激素的遞送被以預定量存在的一種或多種皮膚滲透增強劑而增強。THDS能夠從與皮膚接觸的小的表面區域，即小於20平方釐米提供孕激素和雌激素的有效日劑量。本發明還公開了利用THDS的生育控制和各種激素的替代療法。
文檔編號A61K47/14GK1835722SQ200480023383
公開日2006年9月20日 申請日期2004年7月19日 優先權日2003年7月17日
發明者簡德源 申請人:敏捷治療公司