一種治療婦科炎症的外用中藥製劑及其製備方法

2023-12-02 17:25:11

專利名稱：：一種治療婦科炎症的外用中藥製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥製藥
技術領域：
，特別是涉及一種治療婦科炎症的外用中藥製劑及其製備方法。
背景技術：
：陰道炎症(vaginitis)是女性常見、多發的病症之一，發生於女性不同年齡段，其發病原因多種，總的是由於機體防禦功能減弱，病原體侵入機體內或條件致病等原因引起的。目前，中國年齡在18—50歲婦女數為3.4億人，約佔中國總人口數量的28%，其中城市約為l億人，鄉郊地區約為2.4億人。根據調査，其中約41%的女性患有不同程度的婦科炎性疾病，已婚女性發病率更高達80%以上。婦科炎症給女性的生活工作造成很大影響，目前對該病治療以抗生素為主，但產生的毒副作用及耐藥性給患者帶來負面影響。婦科炎症用藥目前為內服和外用，內服以中成藥為主，劑型有膠囊、片劑、滴丸等；外用以化學藥(西藥)為主，劑型以內置栓劑、片劑居多，而中成藥則以洗劑為主，但穩定性較差。因此臨床上迫切需要使用方便、安全可靠、療效穩定的婦科局部新劑型的天然藥，市場上同時也需要適合大工業生產的現代新製劑。泡騰劑型在世界醫藥製劑行業中是一種先進、技術含量較高的劑型，為泡騰系統中含有有機酸和碳酸氫鹽或碳酸鹽等，遇水可放出大量的二氧化碳而呈泡騰狀，但中藥泡騰劑型的研製和上市剛剛起步，而陰道泡騰片則為2005版藥典新增的劑型，目前不管是藥品申報和專利申請，數量和技術創新點都很少，上市品種更少，尤其是婦科用藥，市場上僅見於潔爾陰等為數極少的外用藥。但泡騰片對加工工藝及條件有特殊要求，容易吸溼，壓片時出現粘衝，貯存過程中易發生變質，條件要求較高，並且由於酸鹼系統的存在，製劑中應控制含水量，才能保證成品的質量和穩定性。陰道泡騰栓是在基質中加入了發泡劑(酸鹼系統)，使栓劑在體溫下隨著基質的熔化(藥效學試驗證實本產品在體內10分鐘熔化)，在陰道中有少量的體液就會產生泡騰作用及大量細膩的泡沫，均勻持久地分布於陰道內壁和宮頸黏膜，可使藥物滲入到陰道黏膜皺褶深部，增加藥物與組織的接觸面積，從而產生良好的局部治療作用，有利於藥物的釋放與分布，克服了普通栓劑在陰道使用時易出現前後穹窿、陰道壁皺褶等充盈不好，致使存在抗菌死4角，融變時限長，溶解不徹底，生物利用度低的缺點。又克服了泡騰片質量不穩定，製備條件要求苛刻等缺點。公開號為CN1270715的中國專利公開了一種博落回總生物鹼藥物製劑及其製備方法，其中提到了泡騰栓劑，但單獨用博落回總生物鹼治療婦科疾病，僅能殺陰道滴蟲，而其他治療作用未見報導，故適應症範圍小，治療效果也有待提高。到目前為止，市場上還未見有治療婦科疾病的純中藥泡騰栓產品。
發明內容本發明提供了一種治療婦科炎症的外用中藥製劑及其製備方法，該外用中藥製劑療效好、適應症範圍寬，並且療效穩定、安全可靠，本發明提供的製備方法也適合大工業生產。為了解決上述技術問題，本發明採用如下的技術方案按照重量份計算，治療婦科炎症的外用中藥製劑是由中藥原料苦參550份、蛇床子540份、黃柏540份、博落回530份、紅土茯苓1060份、石榴皮330份和枯礬115份製備而成。優選為苦參20份、蛇床子15份、黃柏15份、博落回12份、紅土茯苓30份、石榴皮10份和枯礬3份。其中，所述的外用中藥製劑可以為泡騰栓劑、泡騰劑、栓劑、泡騰片劑、凝膠劑、膜劑或洗劑。上述的泡騰栓劑是由前述的中藥原料和輔料聚乙二醇80300份、有機酸1040份、碳酸氫鹽或碳酸鹽1040份以及製劑量O.5%2%的吐溫-80製備而成。上述泡騰栓劑優選為中藥原料苦參20份、蛇床子15份、黃柏15份、博落回12份、紅土茯苓30份、石榴皮10份、枯礬3份和輔料聚乙二醇114.3份、有機酸20份、碳酸氫鹽20份以及製劑量1%的吐溫-80。其中，所述聚乙二醇為聚乙二醇-2000或聚乙二醇-4000;所述有機酸為檸檬酸、酒石酸、富馬酸或蘋果酸；所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸氫鉀。前述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，蛇床子用水提取揮髮油，揮髮油和水提取液備用；苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓和蛇床子藥渣用醇提取，醇提取液趁熱過濾，得濾液1備用，所得藥渣用水提取，水提取液和蛇床子水提取液合併後趁熱過濾，得濾液2備用，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮得清膏l備用，石榴皮用水提取，提取液趁熱過濾，濾液減壓濃縮成清膏2備用，合併清膏1和清膏2，乾燥，打成細粉，加入枯礬細粉，混合均勻，得浸膏乾粉；b、製劑成型浸膏乾粉中加入蛇床子揮髮油和輔料，製成藥劑學上的各種外用中藥製劑。前述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法，其中泡騰栓劑是這樣製備的a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，蛇床子水提取揮髮油，所得蛇床子藥渣和其餘原料藥經提取濃縮得清膏，乾燥，打成細粉後加入枯礬細粉，混合均勻，得浸膏乾粉備用；b、製劑成型將聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-80攪拌均勻，然後加入有機酸和浸膏乾粉，攪拌均勻，加入碳酸氫鹽充分攪拌均勻後，再加入蛇床子揮髮油，攪拌均勻，灌裝栓模即得泡騰栓劑。上述泡騰栓劑的製備方法中，所述製劑成型工藝為取聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-SO攪拌均勻，再加入有機酸和浸膏乾粉，攪拌均勻後加熱至308(TC熔化，溫度控制在308(TC加入碳酸氫鹽攪拌均勻，30100目過濾後再加入蛇床子揮髮油攪拌均勻，趁熱灌裝栓模即得泡騰栓劑。前述泡騰栓劑的製備方法中，所述浸膏乾粉的製備為取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用12倍量水浸泡6小時，加熱回流提取6小時，得蛇床子揮髮油、水提取液和藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣合併，用510倍量50%90%的乙醇浸泡過夜，在50。C80。C提取14次，每次O.52小時，提取液200450目濾布趁熱濾過，合併得濾液l備用，所得藥渣在7(TC10(TC用510倍量水提取13次，提取液200450目濾布趁熱過濾，所得濾液和蛇床子水提取液合併得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.001.20的清膏1備用；石榴皮打粗粉，用510倍量水提取14次，每次0.51.5小時，合併提取液趁熱過濾，減壓濃縮成6(TC相對密度為1.001.20的清膏2備用，合併清膏1和清膏2，507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過80200目篩，加入過80200目篩的枯礬細粉，混勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存。方解該中藥複方製劑具有清熱解毒，燥溼收斂，殺蟲止癢的功效。方中苦參為豆科植物苦參(SophoraflavescensAit.)的乾燥根，味苦性寒，歸大腸、膀胱經，具有清熱燥溼，殺蟲止癢，利水消腫之功效，含苦參鹼、氧化苦參鹼等，有抗菌、抗炎作用。蛇床子為傘形科植物蛇床子(Cnidiummonnieri(L.)Cuss.)的乾燥成熟果實，味苦性寒，歸肝、大腸經，具有清熱解毒，殺蟲止癢，活血散瘀之功效，所含的香豆素類成分具有明顯的抑制細菌、真菌作用，在體外對滴蟲有較強的殺滅作用，其揮髮油為止癢成分。兩藥合用，清熱燥溼，殺蟲止癢，活血散瘀，斂瘡祛腐，此二藥為君藥。黃柏為芸香科植物黃皮樹(PhellodendronchinenseSchneid.)的乾燥樹皮，味苦性寒，歸腎、膀胱經，具有清熱燥溼，瀉火除蒸，解毒療瘡之功效，黃柏含小檗鹼等生物鹼類，具有廣譜抗菌作用，如抗病原微生物，對多種球菌和桿菌及致病性皮膚真菌亦有不同程度的抑制作用，對陰道滴蟲亦能殺滅。博落回為罌粟科植物博落回(Macleayacordata(Willd.)R.Br.)的乾燥全草，味辛苦性溫，具有消腫，解毒，殺蟲之功效，博落回中異喹啉類生物鹼如血根鹼、屈白菜紅鹼等是抗菌作用的有效成分，其抗菌效力強，抗菌譜廣，對球菌和桿菌、革蘭氏陽性和陰性都有較強的抗菌活性，並有強大殺陰道滴蟲作用。紅土茯苓為百合科植物菝葜(SmilaxchinaL.)的乾燥根莖，味苦性寒，入心經，具有清熱利溼之功效，紅土茯苓含的皂苷類及黃酮類具有廣譜抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗病原蟲的作用。方中黃柏、博落回和紅土茯苓清熱解毒，燥溼止癢，殺蟲，止血生肌，為輔藥。石榴皮為石榴科植物石榴(PunicagranatunL.)的乾燥果皮，味酸澀性溫，入大腸、腎經，具有澀腸，止血，驅蟲之功效，石榴皮含鞣質、生物鹼，具有抗生殖器皰疹病毒作用，對淋球菌和白色念珠菌有明顯抑制和殺滅作用，而且無副作用。枯礬為硫酸鹽類礦物明礬石照明煅法煅至鬆脆而成，味酸澀性寒，入肺、脾、胃、大腸經，具有燥溼，止瀉，止血，解毒殺蟲之功效，枯礬主要成分為無機鹽類，具有抗細菌、真菌、滴蟲及收斂、止血作用。方中石榴皮、枯礬斂瘡祛腐，止血，清熱燥溼，解毒療瘡，為使藥。諸藥合用，共奏清熱解毒，燥溼收斂，殺蟲止癢之效。功能主治清熱燥溼，殺蟲止癢，祛腐生肌。用於婦女溼熱帶下，症見陰部瘙癢紅腫，帶下量多，色黃或如豆渣狀等；如黴菌性陰道炎，滴蟲性陰道炎，細菌性陰道炎、宮頸糜爛及淋病等見上述證候者。發明人對原料藥的提取及除雜工藝進行了大量的實驗研究I.不同提取工藝的研究一、處方提取工藝初步探索具體操作如下1、蛇床子單獨提取揮髮油，得揮髮油、水提藥液(濃縮得幹膏)和蛇床子藥渣。2、苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓、石榴皮和蛇床子藥渣。I:以上6味藥用水6倍，回流提取3次，每次1小時，濾液濃縮得幹膏後，按處方量加揮髮油和枯礬製成樣品I(含生藥lg/ml)II:以上6味藥用40%乙醇6倍，回流提取3次，每次1小時，濾液濃縮得幹膏後，按處方量加揮髮油和枯礬製成樣品II(含生藥lg/ml)III:以上6味藥用80%乙醇6倍，回流提取3次，每次1小時，濾液濃縮得幹膏後，按處方量加揮髮油和枯礬製成樣品m(含生藥lg/ml)IV:以上6味藥用80%乙醇6倍，回流提取3次，每次1小時，藥渣再用水6、6倍提取兩次，每次1小時，合併濾液濃縮得幹膏後，按處方量加揮髮油和枯礬製成樣品IV(含生藥lg/ml)V:以上6味藥除石榴皮外，用80%乙醇6倍，回流提取3次，每次1小時，濾液濃縮得幹膏後，按處方量加揮髮油、枯礬和石榴皮分提物(石榴皮加8倍，回流提取3次，每次l小時，濾液濃縮得幹膏)製成樣品V(含生藥lg/ml)二、處方提取工藝初步探索結果如下I、II、III、IV、V工藝的幹膏得量分別為:樣品IIIIIIIVV幹膏得量(g)22.8623.1523.1628.7524.38水分(％)9.37.87.97.06.3幹膏得率(％)20.3320.9320.9126.2123.90結果工藝I白勺幹膏得率最低，其次為工藝m、II，但三者得l;率未見顯著差別，工藝v分煎石榴皮中幹膏得率為23.9oy。，較工藝i、n、m得膏率要高，幹膏得率最高的則為工藝IV。三、i、n、m、iv、v工藝的抑菌實驗實驗方法瓊脂二倍稀釋法，將對倍稀釋的藥液與培養基混合倒入已消毒的平皿中，待凝固後，用多點接種儀將細菌接種於平皿表面，35。C培養16-18hr，以無菌生長的最低濃度為MIC值。細菌接種量為l(A]FU/點。供試樣品濃度1000-2mg/ml。5個樣品對4種株菌的MIC值(單位生藥mg/ml)菌株———-----—————InIIIIVV金黃色葡萄球菌ACTT2921312531.331.315.715.7龔腸球菌ACTT2921212562.562.562.562.5大腸埃希菌ATCC25922250250125125250白色念珠菌385625025062.562.5250從結果可見，所有樣品均表現出對革蘭陽性菌的抗菌活性略優於革蘭陰性菌。5個樣品中4號樣品抗菌活性最好，3號和5號樣品略遜於4號樣品，1、2號樣品抗菌活性相對較弱。8tableseeoriginaldocumentpage9結果工藝V提取工藝中，蛇床子素提取轉移率為最高89.01%(注含量中是指相當15g蛇床子藥材在複方中提取後含有的總蛇床子素)。五、I、II、III、IV、V工藝的總生物鹼(以苦參鹼計)測定結果如下:列號樣品吸收值(A)含量g(以苦參鹼計)總生物鹼提取率％(以工藝V為100%計)工藝I0.4320.4320.4320.507758.48工藝II0.盯80.4780.4780.582067.04工藝ni0.5750.5750.5750.778389.56工藝1V0.5400.5400.5400.805292.75工藝v0.8080.8080.8080.8581100.00注含量g(以苦參鹼計)指按一個處方量投料提取，均為相當於一個處方量藥材共提取生物鹼的量；除枯礬外，石榴皮分提後也除外。六、處方提取工藝初步探索結果總結1、通過對5個初步探索的提取工藝I、II、III、IV、V的考査，得出了抑菌效果總的來說是醇提大於水提，高濃度醇(80%)提又優於低濃度醇(40%)提；蛇床子素提取轉移率也是醇提顯著大於水提，且高濃度醇(80%)提又優於低濃度醇(40%)提的轉移率。石榴皮鞣質分提結果使蛇床子素提取率有提高(從85.51%提高至89.01%)。2、提取工藝的總生物鹼考査結果也是乙醇提顯著大於水提，且高濃度乙醇(80%)提又顯著優於低濃度乙醇(40%)提(從67.04%提高至89.66%)，石榴皮鞣質分提結果也使總生物鹼提取量有明顯提高(從89.66%提高至100%)。工藝IV醇水雙提的結果證明，用80%乙醇提後，再加水提取兩次，對蛇床子素、總生物鹼的提取都有增加，抑菌的藥效也有增進作用七、下一步提取工藝路線確定綜上各種原因考慮，石榴皮為含鞣質的藥物，且其主要功效作用為抗淋球菌(抑菌篩選時淋球菌株較難分得)；現已證實鞣質與生物鹼合提會使兩者結合成沉澱而被除去，本處方初步提取工藝篩選也說明了這一問題的正確性，而生物鹼又作為本方中的主要功效成分。所以下一步提取工作中，將對石榴皮單獨考査提取工藝；而其它處方藥味(蛇床子提油後藥渣、苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓)確定考慮合提工藝考査。八、對以後工藝考査使用評價指標的確定因為蛇床子為方中君藥，而且蛇床子素又為本方中有效成分之一，而且含量測定方法是參考05版藥典成熟、穩定的HPLC法，以此為評價工藝優劣的指標之一，權重係數定為0.3;總生物鹼也是本方中主要的活性大類成分，也作為控制的一個指標，權重係數也定為0.3;最低抑菌試驗結果為體外主要藥效學評價，對本方提取工藝研究也是一個具有較好參考的評價指標之一，對其權重係數也定為0.3，考慮工藝成型研究，幹膏得率也會對下一步產生影響，也作為綜合評價的指標之一，權重係數定為O.1。綜合評分=(40/最高總生物鹼含量)X總生物鹼含量十(40/最高蛇床子素含量)X蛇床子素含量十(20抑菌結果)，注最低抑菌試驗最好者為30，較好者為20，較不好者則為10。九、處方中5味藥不同濃度乙醇的提取優選，確定提取溶劑濃度處方藥味(蛇床子提油後藥渣、苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓)考慮合提工藝考査，對不同濃度乙醇的考査，選取乙醇濃度為70%、80%、90%進行提取考査。方法按處方量稱取蛇床子提油後藥渣，與苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓，分別加70%、80%、90%的乙醇8倍量，每次提取lhr，連續提取3次後，濾液合併濃縮，濾渣繼續加6倍量水，每次提取lhr，連續提取2次，濾液合併濃縮，濾渣棄。合併兩次濃縮濾液，烘箱中6(TC烘乾，得幹膏，打粉備用。(一)70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝得幹膏水分測定方法按《中國藥典》一部附錄KH水分測定法第一法(烘乾法)取幹膏粉末適量，精密稱定，鋪放至乾燥恆重的培養皿中，厚度不超過5mm，放100—105'C烘箱中乾燥5hr後，蓋好瓶蓋，移至乾燥器中，冷卻30min，精密稱重後，繼續乾燥lhr，在依上法冷卻30min，兩次稱重差異不超過5mg為止。計算水分含量，結果如下表70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝幹膏水分測定結果tableseeoriginaldocumentpage11結果70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝下得幹膏樣品水分測定結果表明，不同醇提取工藝樣品下樣品水分相差不大，濃縮液至烘箱中6(TC至幹，幹膏量得率之間有可比性。.(二)70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝考査的蛇床子素含量測定結果tableseeoriginaldocumentpage11結果70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝對蛇床子素的提取差別不顯著，70%提取幹膏蛇床子素的含量較低為l.24%，90%提取幹膏的蛇床子素含量最高為1.31%，但70%提取幹膏量為24.19g，90%提取幹膏量為22.69g，三工藝以80%提取蛇床子素為100%，貝1」70%提取蛇床子素為99.54%，90%提取蛇床子素為98.57%。tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12結果70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝對生物鹼的提取差別不顯著，70%提取幹膏生物鹼含量較低為4.04%，90%提取幹膏的生物鹼含量最高為4.27%，但70%提取幹膏量為24.19g，90%提取幹膏量為22.69g，三工藝以70%提取總生物鹼為100%，貝1」80%提取生物鹼為99.6%，90%提取生物鹼為99.0%。(四)70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝考査的抑菌實驗3個樣品對4種株菌的MIC值(單位mg/ml)tableseeoriginaldocumentpage12從結果看，所有樣品均表現為對化膿性鏈球菌抗菌作用最強，其次為金黃色葡萄球菌和白色念珠菌，對大腸埃希菌的抗菌作用略遜於金葡菌和念珠菌。3個樣品中1、2號樣品對革蘭陰性菌的作用略優於3號樣品。(五)結果分析通過本次對70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝考査實驗，三個不同濃度乙醇提取以蛇床子素、總生物鹼、抑菌實驗結果為考査指標。80%、90%濃度乙醇提取工藝對蛇床子素的提取差別不顯著，70%提取幹膏蛇床子素的含量較低為1.24%，90%提取幹膏的蛇床子素含量最高為1.31%，但70%提取幹膏量為24.19g，90。/。提取幹膏量為22.69g，三工藝以80%提取蛇床子素為100%，貝1」70%提取蛇床子素為99.54%，90%提取蛇床子素為98.57%。②70%、80%、90%濃度乙醇提取工藝對生物鹼的提取差別不顯著，70%提取幹膏生物鹼含量較低為4.04%，90%提取幹膏的生物鹼含量最高為4.27%，但70%提取幹膏量為24.19g，90%提取幹膏量為22.69g，三工藝以70%提取總生物鹼為100%，貝1」80%提取生物鹼為99.6%，90%提取生物鹼為99.0%。十、處方中五味藥合提的吸水率考査故按處方量稱取五味藥(注蛇床子為提油後藥渣)各46g(3份)，加一定濃度醇276ml浸泡，隔一定時間觀察浸透心程度，浸泡約7hr後，過濾，測得過濾水量，計算吸水率，結果見下表，tableseeoriginaldocumentpage13結果表明，五味藥合提時藥材吸水率約為自身重量的196%。十一、提取工藝評價指標的正交試驗選用蛇床子素、總生物鹼含量及抑菌實驗為提取工藝評價指標，五味藥合提的正交實驗結果分析如下tableseeoriginaldocumentpage13方差分析:來tableseeoriginaldocumentpage14結果:對蛇床子素提取影響大小是提取次數〉提取力口入溶劑量〉提取時間，方差分析結果顯示提取次數和提取加入溶劑量對蛇床子素提取轉移率有顯著性的影響，結合直觀分析應提取加入溶劑量是第二水平加入效果最好，提取次數是第三水平提取效果最好。而提取時間對蛇床子素提取轉移率沒有顯著性的影響，直觀分析表明第二水平提取較好。故綜合以上分析提取以蛇床子素的轉移率為指標。則提取最佳工藝應定為A2B2C3。②以總生物鹼提取量(相當一個處方原藥材)考慮方差分析:tableseeoriginaldocumentpage14結果:對總生物鹼提取影響大小是提取次數〉提取加入溶劑量〉提取時間，方差分析結果顯示提取次數對總生物鹼提取轉移率有顯著性的影響，結合直觀分析應是，提取次數是選擇第三水平提取效果最好。而提取時間和提取加入溶劑量對總生物鹼提取轉移率沒有顯著性的影響，直觀分析表明且都以第二水平提取較好，故綜合以上分析提取以總生物鹼的轉移率為指標，則提取最佳工藝應定為A2B2C3。③綜合結果考慮及最後提取工藝確定方差分析:tableseeoriginaldocumentpage14結果對提取影響大小是提取次數〉提取加入溶劑量〉提取時間，方差分析顯示，提取次數對提取結果有顯著性影響，結合直觀分析應是，提取次數是選擇第三水平提取效果最好。而提取時間、加入溶劑量則對提取結果有無顯著性影響。直觀分析說明加入溶劑量經綜合評分後，是第二水平提取效果是最好。直觀分析說明提取時間綜合評分後，也是第二水平提取效果最好。綜合通過統計方差分析及直觀分析，得出最後提取工藝條件，A2B2C3，既用8倍量70%的乙醇提取3次，每次1小時後，再用6倍量的水提取1次，每次提取l小時。十二、正交實驗工藝9個樣品的抑菌實驗9個樣品對4種株菌的MIC值(單位mg/ml)tableseeoriginaldocumentpage15從結果可見，所有樣品均表現出對化膿性鏈球菌和白色念珠菌的抗菌活性優於金葡菌和大腸埃希菌。9個樣品中3號樣品抗菌活性最好，2號和4號樣品略遜於3號樣品，其它樣品抗菌活性相對更弱。十三、五味藥提取工藝驗證實驗根據上面工藝篩選得到的最佳提取工藝A2B2C3，既用8倍量70%的乙醇提取3次，每次l小時後，再用6倍量的水提取1次，每次提取l小時。提取三次，過濾，得濾液，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。驗證結果如下處方中五味藥合提工藝驗證實驗幹膏收率結果表(n=3)tableseeoriginaldocumentpage15處方中五味藥合提工藝驗證實驗蛇床子素提取結果表(以一個處方量計)列號稱樣量(mg)樣品峰面積(A)對照峰面積(A)含量(O得幹膏(g)蛇床子素提取轉移率(g)118.8894.851688.901.2824.02o.3on904.291691.2020.0977.161674.76977.731698.28219.4937.71688.901.3024.290.3155934.871691.2020.81042.061674.761049.611698.28321.01007.081688.901.2524.610.3104998.281691.2021.31006.921674.761023.581698.28RSD=1.54%處方中五味藥合提工藝驗證實驗總生物鹼提取結果表(以一個處方量計):列號稱樣量mg樣品吸收值A含量S得幹膏g生物鹼(g)121.30.6283.8224.020.918220.80.624220.50.5933.7924.290.919621.80.654319.70.5823.7624.510.925520.70.603RSD=0.48%結果通過以上五味藥合提驗證實驗總生物鹼、蛇床子素的提取結果說明，所篩選的提取工藝條件基本穩定可行。十四、醇提後水提因素的考察提取工藝用一定濃度一定量的醇提取後，再考察用水提取量、次數、提取時間，測定蛇床素、總生物鹼含量(以苦參鹼計)及體外抑菌試驗，結果見表。表醇提取後水提因素的考察結果的比較(以一個處方量計，n=2)tableseeoriginaldocumentpage17由表可見醇提後，水提取次數及提取時間對選取的有效成份的轉移率及抑菌作用均無明顯的差異。十五、蛇床子水提工藝考察考慮揮髮油對藥效的獨特作用(止癢作用)，合提工藝中容易丟失，以後除雜、製劑成型等工藝也易損失等原因，揮髮油選擇水回流單獨提取。對不同加水量、提取時間進行工藝考査如下蛇床子揮髮油提取工藝研究吸水率考査考慮因製劑需要，以後除雜困難而使幹膏得率過高，僅將蛇床子打成粗粉提取揮髮油，故稱取粗粉各10g(3份)，加水100ml浸泡，隔一定時間觀察浸透心程度，浸泡約6hr後，過濾，測得過濾水量，計算吸水率，結果見下表:蛇床子藥粉吸水實驗結果(n=3)tableseeoriginaldocumentpage17結果表明，蛇床子粗粉吸水率約為自身重量的345%，並且粗粉體積較大，所以回流提取揮髮油工藝中，確定加水量從10倍量開始考査，選定加水量12倍，加水量14倍平行考査。加水量考査稱取蛇床子粗粉90g，加不同量水浸泡6hr，以收油量為指標，回流蒸溜提取。結果見下表蛇床子藥粉揮髮油提取加水量10倍結果tableseeoriginaldocumentpage18蛇tableseeoriginaldocumentpage18結果表明，稱取蛇床子粗粉，加12倍水量，浸泡6hr，回流提取揮髮油量較高，當提取時間為6hr時，收油量達0.99ml(已達總收油量的92%以上)，考慮節省能源，確定提取時間為6hr。揮髮油提取驗證實驗，稱取蛇床子粗粉3份，每份90g，加12倍水量，浸泡6hr，回流6hr提取揮髮油。揮髮油提取驗證實驗(n=3)tableseeoriginaldocumentpage18由上驗證實驗可知，蛇床子揮髮油提取工藝基本穩定可行，確定蛇床子提取工藝為加12倍水量，浸泡6hr，回流提取6hr。十六、石榴皮水提工藝考察一)石榴皮提取工藝條件進一步篩選因考慮工藝提取中石榴皮主要成分鞣質類為抗淋球菌的作用，考慮石榴皮與其它含生物鹼的藥材合提會使鞣質與生物鹼結合而沉澱，可導致處方對抗淋球菌的功效減弱，及對總生物鹼提取完全考慮，本工藝對石榴皮單獨用水回流提取進行提取工藝研究。影響水回流提取的主要因素有加水量、提取時間、提取次數。上述3個因素，各取3個水平進行L9(34)正交試驗。選用鞣質提取含量作為提取工藝的評價指標。石榴皮提取正交試驗因素水平表水平因素tableseeoriginaldocumentpage18二)石榴皮吸水率考査:稱取石榴皮粗粉各10g(3份)，加水80ml浸泡，隔一定時間觀察浸透心程度，浸泡約4hr後，過濾，測得過濾水量，計算吸水率，結果見下表樣品123濾過量(ml)545355.5吸水量(ml)262724.5吸水率(％)260270245結果表明，石榴皮藥材吸水率約為自身重量的260%。稱取石榴皮藥材各40g(因前預實驗石榴皮提取，幹膏得率均為50%左右)，照正交表中各實驗號下的要求進行回流提取，濃縮、乾燥，得不同工藝下的幹膏，打粉備用。三)提取工藝評價指標的正交試驗tableseeoriginaldocumentpage19I:比較各因素極差R值的大小得出對總鞣質提取得率的影響因素由大到小順序是C〉A〉B，既提取次數〉加水量〉提取時間的影響。II:方差分析結果表明，回流提取時間對總鞣質提取得率無顯著性影響，所以考慮節約工時、能源，提取時間選擇B1，即0.5hr;加水量對總鞣質提取得率也無顯著性影響，但考慮實驗3中加水量(6、4、4)倍，提取l.5小時，提取3次時，得總鞣質3.7858g，但是當加水量(8、6、6)時，提取1小時，提取3次時，得總鞣質4.3975g，前者為後者的86.0%，差別較大，為充分利用藥用資源提高總鞣質提取得率考慮，加水量考慮選擇A2，即(8、6、6)倍；提取次數對總鞣質提取得率有顯著性影響，應選擇提取次數為C3，即提取3次，因此可將提取工藝定為A2B1C3，即用(8、6、6)倍水，提取O.5小時，提取3次。四)石榴皮提取工藝驗證實驗稱取石榴皮藥材40g，3份樣品，照正交實驗後確定的工藝的要求進行回流提取，按前鞣質測定方法，測定鞣質含量，實驗數據及結果如下石榴皮提取工藝驗證實驗結果表(n=3)tableseeoriginaldocumentpage20結果三次實驗提取樣品中鞣質含量平均值為25.58%，RSD值為3.71，幹膏收率平均為45.8。/。，RSD值為0.66，石榴皮提取工藝驗證試驗說明，所篩選的提取工藝條件基本穩定可行五)提取得幹膏水分測定方法(按《中國藥典》一部附錄KH水分測定法第一法(烘乾法)取幹膏粉末適量，精密稱定，鋪放至乾燥恆重的培養皿中，厚度不超過5mm，放10005'C烘箱中乾燥5hr後，蓋好瓶蓋，移至乾燥器中，冷卻30min，精密稱重後，繼續乾燥lhr，在依上法冷卻30min，兩次稱重差異不超過5mg為止。計算水分含量，結果如下表(單位g):tableseeoriginaldocumentpage21結果各提取工藝下得幹膏樣品水分測定結果表明，不同提取工藝樣品下樣品水分相差不大，濃縮液至烘箱中6(TC至幹，幹膏量得率之間有可比性。六)石榴皮提取工藝的直接溶液測定指標評價與本工藝方法指標評價比較稱取石榴皮藥材40g，照正交實驗後確定的工藝要求進行回流提取，得濾液定溶至1000ml。固形物收率測定精密量取25ml濾液，至105'C條件下烘箱中至完全乾燥，計算。精密量取濾液lml，至100ml棕色量瓶中，按前鞣質測定方法，測定鞣質含量，實驗數據及結果如下指標本方法直接溶液評價固形物收率％45.846.19含量％12.5812.80實驗結果說明，通過本實驗方法與直接溶液評價比較，指標固形物收率及提取總鞣質含量均相差不大，說明本研究方法對溶液處理過程中，濃縮及乾燥等工藝能夠基本保持穩定，對各指標影響不明顯，也說明實驗確實可行。(注含量是指40克石榴皮藥材提取總鞣質為藥材重量百分比計算)II.不同除雜工藝的研究一、自然靜置除雜工藝研究1.石榴皮提取工藝的自然除雜考査研究及考慮提取物是否需要粉碎進行的實驗如下，以幹膏收率、鞣質含量為指標進行考察。考査具體實驗安排除雜研究工藝I:稱取打粉後石榴皮藥材40g，以石榴皮提取工藝進行水提取，過濾後，靜置18小時，含沉澱部分用濾紙抽濾處理，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜研究工藝II:方法同工藝I，過濾後，靜置12小時，含沉澱部分用濾紙抽濾處理，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜研究工藝m:稱取僅切成小塊的石榴皮藥材40g，以石榴皮提取工藝進行水提取，過濾後，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。按前鞣質測定方法，測定鞣質含量，實驗數據及結果如下石榴皮提取工藝自然靜置除雜實驗結果表樣品號幹膏量(g)水份(％)幹膏收率(％)I19.047.245.4II18.436.743.9III17.647.042.0結果不同除雜工藝的處理後，I、II、m所得幹膏收率差別不顯著石榴皮提取工藝自然靜置除雜實驗鞣質含量結果表樣品號稱樣量mg吸收值A2吸收值A1鞣質含量％平均％提取總鞣質％I20.30.4360.92224.8925.2712.0322.40.4671.02025.66II21.20.4240.97627.0727.2112.5422.20.3490.93327.35III22.10.5110.99822.9121.709.5720.90.4950.90720.49(注提取總鞣質%指為石榴皮40克藥材中提取的得到總鞣質為藥材重量百分比)結果石榴皮提取工藝的自然除雜考査研究及考慮提取物是否需要粉碎進行實驗結果說明，自然靜置在石榴皮除雜工藝中未有較大量的幹膏量降低。採用石榴皮切小塊處理進行提取，幹膏量有所降低，但是提取得到的總鞣質含量卻有較大量下降。因此提取時藥材還是應打粉後提取較合理。實驗也同時證明，石榴皮採用自然靜置的方法進行除雜處理，效果並不顯著，也可以說明石榴皮提取後不溶性雜質含量存在不高。2.五味藥合提提取工藝的自然除雜考査研究實驗如下，以幹膏收率、總生物鹼含量及蛇床子素含量為指標進行考察。考察具體實驗安排除雜研究工藝I:按最佳提取工藝進行醇水雙提，初步得到濾液進行靜置12小時後，含沉澱部分用濾紙抽濾處理，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜研究工藝II:提取方法同工藝I，初步得到濾液進行靜置24小時後，含沉澱部分用濾紙抽濾處理，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜研究工藝m:提取方法同工藝I，初步得到濾液進行靜置6小時後，含沉澱部分用濾紙抽濾處理，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。五味藥提取工藝自然靜置除雜的實驗結果表tableseeoriginaldocumentpage23結果不同自然靜置除雜工藝的處理後，I、n、m所得幹膏收率差別不顯著。處方中五味藥合提自然靜置除雜工藝實驗蛇床子素提取結果表tableseeoriginaldocumentpage23結果不同除雜工藝的處理後，i、n、m工藝提取蛇床素轉移以自然靜置6小時(III)為100%計，自然靜置12小時(I)則為94.5%，自然靜置24小時(II)則為97.8%。處方中五味藥合提工藝自然靜置除雜實驗總生物鹼提取結果表tableseeoriginaldocumentpage24結果不同除雜工藝的處理後，I、II、111工藝提取總生物鹼以自然靜置6小時為100%計，自然靜置12小時則為98.4%，自然靜置24小時則為97.7%。處方中五味藥合提採用自然靜置除雜的實驗總結通過自然靜置對處方中的五味藥提取工藝考査，說明採用自然靜置除雜，有效成份指標未見明顯影響，而除雜也未有較好的效果。二、離心除雜工藝研究1.石榴皮離心除雜工藝研究石榴皮提取工藝的離心除雜工藝考査研究以幹膏收率、鞣質含量為指標進行考査，考査具體實驗安排除雜研究工藝I:稱取打粉後石榴皮藥材40g，以石榴皮提取工藝進行水提取，過濾處理後，用TDL-5-ACENTRIFUGE型低速離心機對濾液進行離心處理(轉速4200r/min;Time:10min)後，浸出上清液進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜離心工藝II:稱取打粉後石榴皮藥材40g，以石榴皮提取工藝進行水提取，過濾處理後，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。按前鞣質測定方法，測定鞣質含量，實驗數據及結果如下石榴皮提取工藝離心除雜實驗結果表:樣品號幹膏量(g)水份(％)幹膏收率(％)tableseeoriginaldocumentpage24結果經離心除雜工藝的處理後，I、II工藝所得幹膏收率差別不顯著。既離心除雜對石榴皮提取工藝處理後，未見明顯的除雜效果，離心除雜工藝對石榴皮提取工藝幹膏收率影響不大。石榴皮提取工藝離心除雜實驗鞣質含量結果表樣品號稱樣量mg吸收值A2吸收值A1鞣質含量％平均％提取總鞣質％I20.10.2830.77525.4425.5212.4121.00.2820.79925.59II21.30.2820.81225.8725.5112.5120.00.2840.76825.16(注提取總鞣質%指為40克石榴皮藥材中提取的得到總鞣質為藥材重量百分比)結果石榴皮提取工藝的離心除雜工藝考査研究實驗結果說明，離心除雜在對石榴皮提取工藝中未有較大量的幹膏量收率降低。提取得到的總鞣質含量也未有較大量下降。實驗同時證明，石榴皮採用離心工藝的方法進行除雜處理，效果並不顯著，也同時可以說明石榴皮提取後不溶性雜質含量存在不高的情況。2.處方中五味藥合提工藝的離心除雜研究五味藥合提的提取工藝的離心除雜考査研究實驗如下，以幹膏收率、總生物鹼含量及蛇床子素含量為指標進行考察。除雜研究工藝I:按一個處方量稱取各味藥材量，按最佳提取工藝進行醇水雙提，得濾液，用TDL-5-ACENTRIFUGE型低速離心機進行離心處理(轉速4200r/min;Time:10min)後，浸出上清液再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。除雜研究工藝II:按一個處方量稱取各味藥材量，，按最佳提取工藝進行醇水雙提，得到濾液，再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。五味藥提取工藝離心除雜的實驗結果表:樣品號幹膏量(g)水份(％)幹膏收率(％)I22.634.823.4II26.214.227.3結果離心除雜工藝的處理後，I、II所得幹膏收率差別有較明顯的差異。既處方中五味藥合提離心除雜工藝實驗與未離心處理工藝固型物收率有較明顯的差異(離心後為未離心收率的85.8%)。處方中五味藥合提離心除雜工藝實驗蛇床子素提取結果表(以一個處方量計)方法同前蛇床子素含量測定。列號稱樣量mg樣品峰面積A對照峰面積A含量(％)得幹膏g^蛇床子素提取轉移率gT^771050.671643.791059.611660.9919.1981.261643.79997.331660.99II22.0991.961643.791001.481660.9920.0888.981643.79904.881660.99結果離心除雜工藝的處理後，離心工藝提取蛇床子素為未離心工藝提取的蛇床子素的98.4%，說明離心工藝對提取蛇床子素未有明顯的影響。處方中五味藥合提工藝離心除雜實驗總生物鹼提取結果表列號稱樣量mg樣品吸收值A含量％得幹膏g生物鹼(以苦參鹼計g)I18.30.5433.8222.630.865118.70.564II20.00.5733.6926.210.967920.30.589結果離心除雜工藝的處理後，I離心工藝後提取總生物鹼為未離心工藝提取的總生物鹼89.4%。說明處方中五味藥合提經離心處理後，對總生物鹼的提取保留有較明顯的影響，使總生物鹼有顯著性的降低，可能原因為離心快速沉澱，而使雜質吸附一定的生物鹼而一同沉澱而除去。三、板框壓濾除雜工藝研究1、石榴皮提取工藝的板框壓濾除雜實驗考査以幹膏收率、鞣質含量為指標進行考察以石榴皮提取工藝進行提取，稱取打粉後石榴皮藥材160g，用水提取，初步得到濾液後，用板框壓濾機(天津市鵬翔科技有限公司板框過濾實驗裝置)進行壓濾後(濾布選用400目)，取相當於40g的石榴皮進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。石榴皮提取工藝板框壓濾除雜實驗結果表1.3622..630.30681.1926.210.3117樣品號幹膏量(g)水份％幹膏收率％I20.166.547.1II19.616.246.0結果經板框壓濾除雜工藝的處理後，工藝所得幹膏收率與未經處理的工藝樣品差別不明顯。既板框壓濾除雜對石榴皮提取工藝處理後，未有明顯的除雜效果，板框壓濾除雜工藝對石榴皮提取工藝幹膏收率影響不大。石榴皮提取工藝的板框壓濾除雜實驗鞣質含量結果表樣品號稱樣量mg吸收值A2吸收值A1鞣質含量％平均％提取總鞣質％I20.00.2900.76624.7424.7912.4922.10.3250.85324.84II21.30.2820.81225.8725.5112.5120.00.2840.76825.16(注提取總鞣質%指為40克石榴皮藥材中提取的得到總鞣質為藥材重量百分比)結果石榴皮提取工藝的板框壓濾除雜工藝考査研究實驗結果說明，板框壓濾在對石榴皮提取工藝中未有較大量的幹膏量收率降低。提取得到的總鞣質含量也未有較大量下降。實驗同時證明，石榴皮採用板框壓濾的方法進行除雜處理，效果並不顯著，也同時可以說明石榴皮提取後不溶性雜質含量存在不高的情況。2、五味藥合提的板框壓濾除雜實驗考察以幹膏收率、總生物鹼含量及蛇床子素含量為指標進行考査。以五味藥合提的提取確定工藝進行提取，按二個處方量稱取各味藥材量，按最佳提取工藝進行醇水雙提，得到濾液，進行板框壓濾機(天津市鵬翔科技有限公司板框過濾實驗裝置)壓濾後(濾布選用400目)，取一個處方量溶液再進行濃縮，置6(TC烘箱中乾燥，得幹膏，打粉備用。五味藥提取工藝板框壓濾除雜的實驗結果表:樣品號幹膏量(g)水份％幹膏收率％I24.395.525.0II26.214.227.3結果板框壓濾除雜工藝的處理後，所得幹膏收率有較小的差異。既處方中五味藥合提板框壓濾除雜工藝實驗與未處理工藝固型物收率有較小的影響(板框壓濾處理後為未板框壓濾處理收率的91.8%)。處方中五味藥合提板框壓濾除雜工藝實驗蛇床子素提取結果表列號稱樣量mg樣品峰面積A對照峰面積A含量％得幹膏g蛇床子素提取轉移率gI20.71007.751657.591014.341648.171.2924.390.3151II20.0992.211654.26982.091669.05結果板框壓濾除雜工藝的處理後，(提取以一個處方量計算)共提取得到蛇床子素為0.3039g，與未經板框壓濾工藝處理(以一個處方量計算，共提取得到蛇床子素為0.3117g)比較，為後者含量的101.08%。既經板框壓濾工藝處理對蛇床子素提取保留率未有較大影響。處方中五味藥合提工藝板框壓濾除雜實驗總生物鹼(以苦參鹼計g)提取結果表列號稱樣量mg樣品吸收值A含量％得幹膏g生物鹼120.10.6003.8224.390.931019.70.585結果板框壓濾除雜工藝的處理後，提取總生物鹼為未板框壓濾工藝提取的總生物鹼96.2%。說明處方中五味藥合提經板框壓濾處理後，對總生物鹼的提取工藝未有較明顯的影響。m.不同乾燥方法對提取工藝的影響i、石榴皮提取工藝的真空減壓乾燥(4crc)處理與常壓乾燥(6crc)考査研究工藝I:以石榴皮提取工藝進行提取，稱取打粉後石榴皮藥材40g，用水提取，初步得到濾液後，取溶液進行濃縮，用ZK-82B型真空乾燥箱中4(TC乾燥，得幹膏，打粉備用。工藝II:提取工藝同上，初步得到濾液後，取溶液進行濃縮，用乾燥箱中鼓風6(TC乾燥，得幹膏，打粉備用。石榴皮不同乾燥工藝實驗結果表樣品號幹膏量(g)水份％幹膏收率％I21.559.748.6II19.616.246.0結果經真空減壓乾燥工藝的處理後，工藝所得幹膏收率與未經處理的工藝樣品差別不顯著。既真空減壓乾燥對石榴皮提取工藝處理後，未有明顯的差別。石榴皮不同乾燥工藝鞣質含量結果表28tableseeoriginaldocumentpage29(注提取總鞣質%指為40克石榴皮藥材中提取的得到總鞣質為藥材重量百分比)結果石榴皮提取工藝經真空減壓乾燥(4CTC)考査研究實驗結果說明，經真空減壓乾燥(4crc)在對石榴皮提取工藝中未有較大量總鞣質含量變化。2、處方中五味藥提取工藝的真空減壓乾燥(4crc)處理與常壓乾燥(6crc)考査研究工藝i:按一個處方量稱取各味藥材量，按最佳提取工藝進行醇水雙提，初步得到濾液，濾液再進行濃縮後，用ZK-82B型真空乾燥箱中4(TC乾燥，得幹膏，打粉備用。工藝II:按一個處方量稱取各味藥材量，提取方法同工藝I，初步得到濾液，濾液再進行濃縮，置6(TC烘箱中鼓風乾燥，得幹膏，打粉備用五味藥不同乾燥工藝實驗結果表樣品號幹膏量(g)水份％幹膏收率％I25.447.625.6II26.214.227.3結果經真空減壓乾燥(4crc)與常壓乾燥(6crc)的處理後，所得幹膏收率有極小的差異。既處方中五味藥合提經真空減壓乾燥(4crc)與常壓乾燥(6crc)處理，固型物收率沒有較明顯的影響。處方中五味藥不同乾燥工藝蛇床子素提取結果表列號稱樣量mg樣品峰面積A對照峰面積A含』t(%)得幹膏g蛇床子素提取轉移率gI19.8892.361657.59894.481648.171.2025.440.3039II21.0955.651654.26963.321669.05結果經真空減壓乾燥(4crc)與常壓乾燥(6crc)處理後，(提取以一個處方量計算)共提取得到蛇床子素為O.3039g，與常壓乾燥(60°C)處理共提取得到蛇床子素為0.3117g)比較，為後者含量的97.50%。既經真空減壓乾燥(40°C)工藝處理對蛇床子素提取保留率未有較大影響。處方中五味藥不同乾燥工藝總生物鹼提取結果表列號稱樣量mg樣品吸收值A含量％得幹膏g生物鹼(以苦參鹼計g)I20.50.5743.6625.440.930219.20.557結果經真空減壓乾燥(40°C)提取總生物鹼與常壓乾燥(60°C)的處理後比較，真空減壓乾燥(40°C)提取總生物鹼為常壓乾燥(60°C)提取總生物鹼的96.1%，說明處方中五味藥合經真空減壓乾燥(40°C)對總生物鹼的提取工藝未有較明顯的影響。IV.實驗小結抓1.通過對石榴皮提取工藝自然靜置除雜研究、離心除雜、板框壓濾除雜研究，對提取固形物收率未有明顯減少，說明石榴皮提取工藝中，物理學雜質不是主要雜質原因。但從工業生產考慮，綜合上面研究結果應考慮以板框壓濾為宜。2.通過對處方中五味藥合提工藝採用自然靜置除雜研究及離心除雜、板框壓濾除雜研究，對提取固形物收率離心除雜效果較好，但對總生物鹼有明顯減少，同時也說明處方中五味藥提取工藝中，物理學雜質同樣不為主要雜質原因。但從工業生產考慮，綜合上面研究結果應考慮以板框壓濾為宜。4.經真空減壓乾燥(40°C)與常壓乾燥(60°C)對石榴皮及處方中五味藥提取工藝各考査指標(固形物收率、總鞣質含量、總生物鹼、蛇床子素含量)未有明顯影響和變化。生產考慮簡便適用可行為宜，可以根據生產條件適宜選擇。V.泡騰栓中投入提取物劑量的確定1、泡騰栓中投入提取物劑量的確定方法先確定樣品對多種不同細菌的抑菌殺菌範圍，然後確定更小的濃度差，進一步確定確切的MIC及MBC值。綜合抑菌實驗結果，找出較合適的抑菌濃度下，參考成型工藝要求，確定幹膏投量成型。中間體清膏對細菌及真菌的最低抑菌濃度(MIC)試驗結果_藥物稀釋度(生藥mg/ml)_試藥15012010080605040302010521空白對照MlC(mg/ml)金黃色葡萄球菌__一______+++++20大腸埃希菌________++++++30乙型溶血性鏈球菌_________+++++20實腸球菌__—_++++++++++80淋病親瑟菌____________++2陰道加德納菌__—______+++++20白色念珠菌______++++++++50注+:有菌生長，-:無菌生長，以上為3次結果均值。_中間體清膏對支原體的最低抑菌濃度(MIC)試驗結果__藥物稀釋度生藥(mg/ml)_試藥510.10.050.0250.01250.00625空白對照MlC(mg/ml)支原體——++++++1注+:有菌生長，_:無菌生長，以上為3次結果均但。中間體涪音對細菌及臭菌的最底殺菌濃度(MBC)試驗結果試藥_藥物稀釋度(生藥mg/ml)_1501201008060504030201052MBCUg/ml)金黃色葡萄球菌---+-大腸埃希菌++++-乙型溶血性鏈球菌----^腸球菌++++淋病親瑟菌____-陰道加德納菌____-白色念珠菌____-注+:有菌生長，_:無苗生長，3次結果均值。10015050>15025050中間體涪營對支原體的最低抑菌濃度(mc)試驗結果藥物稀釋度(生藥呢/rd)試藥1支原體—_1注+:有菌生長，_:無菌生長'3次結果均疽。結果通過抑菌實驗結果按提取物投料現以240mg/粒使用,2、考査最佳投藥量處方31處方12345有機酸s1.21.21.251.51.75碳酸fi鹽s1.21.21.251.51.75FEGs9.09.59.08.59.0粒重g1.301.351.301.371.38外觀硬度較好、淡棕色光滑魚雷型栓重重差異合格最大發泡璽ml5.68.29.511.312.0發泡速度快快快快快發泡持續時間nan--404942FH值--4.714.75■4.673、對製劑處方的pH值考査將碳酸氫鹽與有機酸按比例稱取，溶於10ml水中，測定pH值。對蒸餾水的pH值測定為6.99。12345678有機酸s0.1250.1500.1800.200.240.28--碳酸氬鹽s0.1250.1500.1800.200.240.28--混合藥粉s0.150.24■4.274.47■4.524.564.58■4.56■4.834.65結果可以得出提取物藥粉的投料範圍中使用時，其pH值在45，而酸鹼系統在使用範圍內時，其pH值也在45。製劑處方量使用是其pH值也在45內。因陰道泡騰栓為陰道製劑，其pH值要求使用範圍為弱酸性，儘量接近其生理值pH4.0;認為其製劑pH範圍定在pH值在4.05.0之間合適。本製劑使用處方能滿足以上對pH值的要求。藥效學實驗一、主要藥效學試驗本發明中藥製劑具有清熱燥溼，殺蟲止癢，祛腐生肌，收斂的功能。用於婦女溼熱帶下，症見陰部瘙癢紅腫，帶下量多，色黃或如豆渣狀；黴菌性陰道炎，滴蟲性陰道炎，細菌性陰道炎，及宮頸糜爛、淋病見上述證侯者。主要藥效學試驗結果表明，具有下列重要藥理作用(l)抑菌作用體外抗菌作用顯示有較強的抑菌與殺菌作用。對金黃色葡萄球菌的MIC為20mg生藥/ml，MBC為100mg生藥/ml，對大腸埃希菌的MIC為30mg生藥/ml，MBC為150mg生藥/ml;對乙型溶血性鏈球菌的MIC為20mg生藥/ml，MBC為50mg生藥/ml;對糞腸球菌的MIC為80mg生藥/ml，MBC為150mg生藥/ml;對淋病奈瑟菌的MIC為2mg生藥/ml，MBC為2mg生藥/ml;對陰道加德納菌的MIC為20mg生藥/ml，MBC為50mg生藥/ml;對白色念珠菌的MIC為50mg生藥/ml，MBC為50mg生藥/ml;對支原體的MIC為lmg生藥/ml，MBC為lmg生藥/ml。(2)殺滅陰道滴蟲作用對陰道毛滴蟲蟲株的最低致死濃度為3.97.8mg生藥/ml。(3)對大鼠陰道炎及宮頸炎模型的治療作用①本泡騰栓270、135、68mg生藥/kg對混合細菌(金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌)感染性陰道炎及宮頸炎模型大鼠陰道內給藥具有顯著的治療作用，主要表現在治療後使陰道分泌物細菌培養菌落數目顯著減少，對陰道黏膜、子宮頸組織病理損傷程度顯著減輕；②本泡騰栓270、135、68mg生藥/kg對苯酚膠漿致陰道炎及宮頸炎模型大鼠陰道內給藥具有顯著的治療作用，主要表現在治療後使陰道黏膜及宮頸組織病理損傷程度顯著減輕及浸潤炎細胞數量顯著減少。(4)抗炎作用①本泡騰栓200、133、67mg生藥/kg於小鼠耳廓搽藥，對二甲苯所致小鼠耳廓炎症腫脹具有顯著抑制作用，對炎症腫脹抑制率分別為36.05%、33.72%和32.56%(P均〈0.05)。顯示其對滲出性炎症具有顯著的抗炎作用；②本泡騰栓270、180、90mg生藥/kg，於小鼠注射瓊脂部位的皮膚處連續搽藥7天，對小鼠瓊脂肉芽腫形成具有顯著抑制作用，對小鼠肉芽組織溼重的抑制率分別為34.19%、32.63。/。和24.89。/。(P均〈0.01)，顯示其對增生性炎症具有顯著的抗炎作用。抗炎作用有益於減輕或改善陰道炎和宮頸糜爛時炎症的病理改變，加速陰道炎和宮頸糜爛的痊癒。(5)止癢作用本泡騰栓400和270mg生藥/kg兩種劑量均具有顯著的止癢作用，可使引起豚鼠瘙癢的磷酸組織胺總用量(致癢閾)顯著增加，分別增加86.57%(P〈0.01)和32.84%(P〈0.05)。進一步實驗證實，蛇床子的揮髮油具有極強的止癢作用，可使引起豚鼠瘙癢的磷酸組織胺總用量(致癢閾)增加117.91%(P〈0.01)。(6)促進燙傷潰瘍癒合作用本泡騰栓270、180、90mg生藥/kg連續10天於小鼠皮膚潰瘍面搽藥，具有顯著的促進燙傷漬瘍面癒合作用，可顯著縮短燙傷漬瘍面痊癒的時間，顯示其具有收斂的功能。(7)止血作用①縮短出血時間本泡騰栓270、180、90mg生藥/kg連續4天於小鼠背部皮膚及尾部皮膚搽藥，可顯著縮短小鼠的出血時間，分別縮短37.78。/。(P〈0.01)、33.26%(P〈0.01)和29.53%(P〈0.05);②縮短凝血時間本泡騰栓270、180mg生藥/kg連續4天於小鼠背部皮膚搽藥，可不同程度縮短小鼠凝血時間(毛細玻管法)，使小鼠的凝血時間分別縮短21.96%(P〈0.05)和11.18%(P>0.05)。本泡騰栓的止血作用對陰道炎時陰道壁黏膜炎症損傷出血，以及宮頸糜爛時所引起的出血症狀均可發揮治療作用。(8)鎮痛作用①小鼠扭體法鎮痛實驗結果本泡騰栓400、270、135mg生藥/kg對小鼠腹部皮膚搽藥具有顯著鎮痛作用，可使小鼠發生扭體反應的潛伏期顯著延長及使在20分鐘內發生扭體次數顯著減少。三種劑量使小鼠發生扭體反應的潛伏期分別延長35.71%(P〈0.05)、3352.38%(P〈0.01)和7.14%(P>0.05);使小鼠在20分鐘內發生扭體次數的降低率分別為74.85%(P〈0.01)、60.65。/。(P〈0.01)和30.18%(P〈0.05)。②小鼠熱板法鎮痛實驗結果本泡騰栓400、270、135mg生藥/kg對小鼠雙後肢膝關節以下至足底部搽藥後具有一定的鎮痛作用，可使小鼠的痛閾值升高達40%左右。本泡騰栓的鎮痛作用可緩解陰道炎及宮頸糜爛時引起的下腹部疼痛與不適感覺症狀。綜上所述，本泡騰栓具有抑制殺滅多種細菌和殺滅陰道滴蟲作用，對混合細菌及苯酚膠漿誘發的大鼠陰道炎及宮頸炎模型具有顯著治療作用，表明其對陰道炎及宮頸炎的病因和病理具有顯著的治療作用。另對多種症狀具有緩解作用，其促進燙傷漬瘍癒合作用及抗炎作用，有益於減輕或改善陰道炎和宮頸糜爛時炎症的病理改變，加速陰道炎和宮頸糜爛的痊癒;其止血作用對陰道炎的陰道壁黏膜炎症損傷出血，以及宮頸糜爛時所引起的出血症狀可發揮治療作用；其止癢作用及鎮痛作用可緩解陰道炎及宮頸糜爛時引起的外陰瘙癢及下腹部疼痛與不適感覺症狀。因此，本泡騰栓治療陰道炎、宮頸糜爛及淋病具有較好的療效。二、急性毒性試驗目的測定受試藥物本泡騰栓對雌性動物陰道內給藥的急性毒性，觀察中毒反應症狀及死亡情況，為臨床用藥的安全性劑量提供參考資料。對雌性小鼠在l日內分3次陰道內給予本泡騰栓的最大給藥量達3360mg/kg(此劑量為臨床成年人擬用劑量的746倍)而不引起動物死亡。表明本泡騰栓對雌性動物陰道內給藥的急性毒性小，陰道用藥安全。三、長期毒性試驗經動物(大鼠)長期毒性試驗結果表明，以本泡騰栓高、中、低三種劑量(360、180、90mg生藥/kg，分別為成年人臨床擬用劑量的50倍、25倍和12.5倍)對雌性大鼠連續陰道內給藥2個月以及停藥觀察2周，對大鼠的外觀行為、攝食量(飼料消耗量)和體重增長均未見明顯毒性影響；對血液學(造血功能，WBC、Lymph、Mid、Gran、Lymph%、Mid%、Gran%、RBC、HGB、MCHC、MCV、MCH、麗、HCT、PLT、MPV、PDW、PCT、RC)不但未見損傷性毒性影響，而且發現對造血功能具有興奮性促進作用，主要表現在升高WBC(白細胞數目)及Gran(中性粒細胞數目)，升高RC(網織細胞百分率)，升高MCV(平均紅細胞體積)及HCT(紅細胞壓積)，升高PLT(血小板數目)；對血液生化學(主要為肝臟功能、腎臟功能和代謝功能，ALT、GOT/AST、TP、Alb、ALP、BU、Crea、TCH、TG、GLU、Tbil、CK、Na+、K+、Cl—)未見明顯毒性影響；對大鼠的腦、心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腎上腺、胸腺、子宮、卵巢等10種重要器官的重量係數均無明顯毒性影響。經與空白對照組比較觀察，抗婦炎糜泡騰栓高劑量(360mg/kg)對大鼠的大腦、小腦、垂體、脊髓(胸段)、胸骨(骨髓)、心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、膀胱、淋巴結、腎上腺、胸腺、胃、小腸、大腸、乳腺、卵巢、子宮、子宮頸、陰道壁等22種器官組織的形態亦未發現有明顯的病理學損害性變化。因此，可以認為本泡騰栓較大劑量及較長療程陰道給藥對大鼠的長期毒性試驗無毒，長期陰道用藥安全。四、特殊毒性試驗1.對豚鼠皮膚過敏性試驗結果本泡騰栓劑在激發接觸後6、24、48、72小時均未見豚鼠皮膚出現潰爛、紅斑或水腫；未見炎細胞浸潤、水皰、潰瘍、充血等病變。結果表明本泡騰栓對豚鼠皮膚外用接觸皮膚後無致敏作用。2.對兔陰道用藥的刺激性試驗結果本泡騰栓高劑量組990、330、55mg生藥/kg(每天分13次陰道內塞入)。每天給藥，連續2周(14天)。(l)症狀觀察在以本泡騰栓高、中、低三種劑量及基質(高劑量)連續14天對實驗兔陰道給藥的時程中，均未見對實驗兔出現明顯中毒或明顯不適的全身症狀，動物無死亡；也未見明顯局部刺激反應。各組實驗兔無陰道刺激疼痛症狀(後肢活動異常)，未見流淚及眼分泌物，陰道口未見充血、水腫，陰道口無分泌物。(2)陰道壁黏膜及子宮頸黏膜病理檢査結果以本泡騰栓高、中、低三種劑量及基質(高劑量)連續14天對實驗兔陰道給藥後，其陰道黏膜及子宮頸黏膜經組織切片和觀察檢査結果表明，對實驗兔陰道黏膜及子宮頸黏膜無明顯病理形態學損傷變化。3.對兔皮膚的刺激性試驗在兔破損皮膚試驗中，以本泡騰栓高、中、低三種劑量(1.5g/kg、1.0g/kg、0.5g/kg)對兔破損皮膚塗搽3次、2次、l次後，與塗搽泡騰栓基質的對側皮膚比較，在15天內，各組兔皮膚均出現不同程度的紅斑和水腫現象，尤其以皮膚損傷後2448小時內較為明顯，根據皮膚刺激性強度評價標準屬於中度刺激性。各劑量組破損皮膚的紅斑和水腫在2天(48小時)後逐步減輕，3天後明顯消退，5天後基本痊癒。但本泡騰栓各劑量組在不同時間(15)天對皮膚的刺激性強度，分別與塗搽泡騰栓基質的對側皮膚比較，經統計學(t檢驗)處理，其差異均無統計學意義，P均〉0.05。說明本泡騰栓高、中、低三種劑量組兔破損皮膚在15內天出現的紅斑和水腫現象是由於皮膚損傷弓1起炎症反應所致，而不是用藥所致。結果顯示本泡騰栓對兔破損皮膚塗搽後未見明顯的刺激性作用。臨床資料1、一般資料30例病例均來源於貴陽中醫學院第一附屬醫院婦科門診，年齡2249歲，平均38歲，病程10天2個月。細菌性陰道炎10例，滴蟲性陰道炎8例，黴菌性陰道炎7例，宮頸糜爛5例。2、治療方法2.l藥物本陰道泡騰栓是由貴州漢方製藥有限公司研製的外用劑型，由蛇床子、苦參、黃柏等7味中藥及貴州省民族藥組成，具有清熱燥溼、燥溼止帶、殺蟲止癢及收斂的功效，主要用於婦女細菌性、滴蟲性、黴菌性陰道炎及宮頸糜爛等之赤白帶下、量多有臭味、外陰瘙癢等。2.2方法取膀胱截石位，常規消毒外陰，鋪洞巾，5%碘伏棉球備用，手持卵圓鉗夾5%碘伏棉球輕輕進入陰道底達宮頸口做旋轉擦洗宮頸及陰道壁數次，將陰道分泌物擦洗乾淨後，用陰道擴張器，充分暴露子宮頸，用幹棉球吸乾宮頸及陰道壁四周餘液，取藥l粒(1.8g)直接送入陰道深部後穹隆處。每晚一粒。在治療過程中囑患者，勤換內褲，注意個人衛生。7日為一療程，陰道炎患病時間短者，l療程即可治癒，患病時間長者需2個療程。宮頸糜爛需23個療程。3、治療效果3.l療效標準參照《實用中西醫結合婦科學》和《中醫內、外婦兒科病證診斷療效標準》中帶下病的診斷標準，根據臨床表現，常規採集病史，婦科常規檢査和實驗室白帶常規檢査，白帶培養，確診為帶下病病人，依據治療前後白帶檢驗結果及有關體徵，兩個療程後進行療效判斷。痊癒:臨床症狀全部消失，分泌物正常，病原體陰性。有效臨床症狀基本或明顯減輕，分泌物正常，病原體陰性或陽性。無效，臨床症狀改善不明顯，分泌物基本不正常，病原體陽性。3.2結果30例治癒18例(60%)，有效9例(30%)，2例無效(7%)，1例中途失去聯絡(3%)，總有效率達90%。多數患者治療12個療程獲效。治療過程中未見有任何刺激作用及毒副反應。與現有技術相比，本發明以苦參和蛇床子為君藥，輔以黃柏、博落回及紅土茯苓的功效，並佐以石榴皮和枯礬，對婦科炎症治療的有效率可達90%以上，無任何刺激作用及毒副作用，是一種安全可靠的純中藥製劑。其中，本發明所提供的泡騰栓外用中藥製劑在綜合了泡騰片和栓劑的優點的同時，還具有如下優點1、本製劑處方為中藥陰道外用，對劑型選擇時首選普通栓劑，但考慮陰道製劑的pH值條件要求，其PH值要求使用範圍為弱酸性，儘量接近人體陰道生理值(pH4.0)，以便適應人體的順應性，因此考慮使用有酸鹼系統的泡騰栓製備成型工藝。2、聚乙二醇是在體溫下緩慢溶解於體液中的水溶性基質，故基質不需要製成熔融型，實際上以聚乙二醇混合物製備的栓劑其熔點往往高於體溫。此性質不僅可使栓劑塞入腔道後，釋藥速度加快，而以聚乙二醇作基質的陰道栓能與水混溶，具有足夠的硬度，有利於病人的塞入。由於聚乙二醇栓在溶解後能同黏膜分泌液混合，故不象可可豆栓及泡騰片那樣會被排掉，並對陰道黏膜有刺激性。3、陰道泡騰栓是在基質中加入了酸鹼系統，在使用過程中具有定位給藥，直接接觸病灶部位，遇體液快速崩解呈泡沫狀、分散均勻、無聚集的顆粒殘留，並且吸收完全，不傷黏膜，並與感染病灶部位充分接觸，在較長時間保持藥物濃度，維持足夠有效的治療時間，迅速起到顯著療效，從而達到更加有效的治療效果，使治癒率和有效率顯著提高，患者順應性好，具有可自行給藥、使用方便、安全可靠、易於掌握使用、便於包裝和儲存等優點。4、處方中加入表面活性劑既增強了泡騰作用，又促進了各種原輔料在基質中的分散，使藥栓的外觀良好，藥物釋放均勻，提高了藥物的治療效果，故溶解速度和吸收率均明顯優於普通栓劑。5、用聚乙二醇做基質包裹了泡騰劑中的酸鹼系統，使藥物避免了直接和酸鹼的反應，從而增加了中藥提取物及成品的穩定性，保證了藥效。同時又有水溶性好，無刺激性，易於洗脫等優點。6、本產品穩定，通過影響因素試驗、加速試驗及長期穩定性試驗的研究而證實，本品質量控制中的有效成分蛇床子素、苦參鹼及氧化苦參鹼、小檗鹼等都很穩定，本品的pH值、發泡量、融變時限、微生物限度檢査、重金屬及砷鹽限度檢査等指標均符合05版中國藥典的有關規定與要求，通過數理統計計算有效期為2年以上。故可在常溫條件下及5(TC下放置，不需要冰箱保存，也不必擔心天暖時栓劑的軟化，貯存方便，有利於貯存及運輸。而泡騰片的保存需要防潮避高溫，以保證成品的質量和穩定性；貯存過程中易發生變質，條件要求較高，保存期相對較短等。7、泡騰栓在企業的一般栓劑生產線均可生產，製備工藝相對簡單，製劑成型條件比泡騰片要求低，易於工業化大生產及質量控制。而泡騰片在生產過程中條件有特殊要求，必須嚴格防止水分的吸收，否則容易吸溼，壓片時出現粘衝現象，制粒與壓片車間要控制空氣的溫度與溼度(相對溼度為20%25%，溫度為1821。C)，這就需要運用一系列設備才能達到這一條件，故條件要求較苛刻。具體實施方式實施例l:苦參200g、蛇床子150g、黃柏150g、博落回120g、紅土茯苓300g、石榴皮100g、枯礬30g、聚乙二醇-20001028g、聚乙二醇-4000115g、酒石酸200g、碳酸氫鈉200g、製劑量1%的吐溫-80。a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用12倍量水浸泡6小時，加熱回流提取6小時，得蛇床子揮髮油、水提取液合藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣混合，用8倍量的70%的乙醇浸泡過夜，在7(TC下提取3次，每次1小時，提取液趁熱用400目濾布的板框壓濾機過濾，合併得濾液l備用。所得藥渣在10(TC用6倍量水提取1次，提取1小時。提取液趁熱用400目濾布的板框壓濾機過濾，所得濾液與蛇床子提取液合併得濾液2，合併濾液l合濾液2，減壓回收乙醇，減壓濃縮成相對密度為l.10(6(TC測)的清膏1備用。石榴皮打粗粉，用8、6、6倍水，提取3次，每次0.5小時，提取液趁熱過濾，合併，減壓濃縮成相對密度為I.IO(6(TC測)的清膏2備用。合併清膏1和清膏2，在6(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過100目篩，加入過150目篩的枯礬極細粉，混勻，得浸膏乾粉，置乾燥器中密封備用。b、製劑成型取聚乙二醇在6(TC加熱溶化後，加入吐溫-80攪拌均勻，再加入酒石酸和浸膏乾粉，攪拌均勻後加熱至6(TC熔化，溫度控制在556(TC，加入碳酸氫鈉攪拌均勻熔化後，溫度控制在556(TC，濾網50目過濾後，最後再加入蛇床子揮髮油混勻，趁熱灌裝栓模即得泡騰栓劑，封口、印批號、聚乙烯複合膜包裝(加入乾燥劑、指套等)、外包裝印批號、盒裝即得泡騰栓劑。藥品名抗婦炎糜泡騰栓用法用量先衝洗患部後，洗淨手及外陰部，取平臥位或適當體位，戴上消毒指套用手將藥粒送入陰道深部後穹隆處。每晚一粒，嚴重者可早晚各放一粒，或遵醫囑。七日為一療程。禁忌經期、孕期婦女禁用。注意事項1、本品為外用藥，禁止內服。2、治療期間忌房事。實施例2:苦參50g、蛇床子300g、黃柏150g、博落回250g、紅土茯苓450g、石榴皮100g和枯礬150g、聚乙二醇-4000800g、檸檬酸100g、碳酸氫鉀300g、製劑量O.5%的吐溫-80。a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，蛇床子用水提取揮髮油，揮髮油和水提取液備用；苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓和蛇床子藥渣用5倍量50%的乙醇浸泡過夜，然後在8(TC提取4次，每次2小時，所得提取液用200目濾布趁熱過濾，合併濾液得濾液l備用，所得藥渣在7(TC用10倍量水提取1次，所得提取液和蛇床子水提取液合併後用200目濾布趁熱過濾，得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.00的清膏1備用;取石榴皮打粗粉，用10倍量水提取1.5小時，提取液趁熱過濾，濾液減壓濃縮成6(TC相對密度為1.00的清膏2備用，合併清膏1和清膏2，在507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過80目篩，加入枯礬細粉，混合均勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存；b、製劑成型取聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-80攪拌均勻，再加入檸檬酸和浸膏乾粉，攪拌均勻後加熱至8(TC熔化，溫度控制在708(TC加入碳酸氫鉀攪拌均勻，熔化後，100目濾網過濾後再加入蛇床子揮髮油攪拌均勻，趁熱灌裝栓模即得泡騰栓劑。實施例3:苦參100g、蛇床子350g、黃柏200g、博落回250g、紅土茯苓500g、石榴皮150g和枯礬100g、聚乙二醇-60003000g、蘋果酸400g、碳酸鈉150g、製劑量2%的吐溫-80a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用10倍量水浸泡6小時，加熱回流提取6小時，得蛇床子揮髮油、水提取液和藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣合併，用8倍量90%的乙醇浸泡過夜，在7(TC提取2次，每次1小時，提取液300目濾布趁熱濾過，合併得濾液l備用，所得藥渣在8(TC用6倍量水提取2次，提取液300目濾布趁熱過濾，所得濾液和蛇床子水提取液合併得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.20的清膏1備用；石榴皮打粗粉，用5倍量水提取3次，每次0.5小時，合併提取液趁熱過濾，減壓濃縮成6(TC相對密度為1.20的清膏2備用，合併清膏l和清膏2，507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過100目篩，加入過100目篩的枯礬細粉，混勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存；b、製劑成型取聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-80攪拌均勻，再加入蘋果酸和浸膏乾粉，攪拌均勻後加熱至7(TC熔化，溫度控制在7(TC，加入碳酸鈉攪拌均勻，80目過濾後再加入蛇床子揮髮油攪拌均勻，趁熱灌裝栓模即得泡騰栓劑。實施例4:苦參150g、蛇床子400g、黃柏150g、博落回400g、紅土茯苓100g、石榴皮300g和枯礬50ga、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用10倍量水浸泡6小時，加熱回流提取5小時，得蛇床子揮髮油、水提取液和藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣合併，用7倍量80%的乙醇浸泡過夜，在7(TC提取2次，每次1.5小時，提取液400目濾布趁熱濾過，合併得濾液l備用，所得藥渣在9(TC用7倍量水提取3次，提取液400目濾布趁熱過濾，所得濾液和蛇床子水提取液合併得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.10的清膏1備用；石榴皮打粗粉，用7倍量水提取2次，每次l小時，合併提取液趁熱過濾，減壓濃縮成6(TC相對密度為1.10的清膏2備用，合併清膏l和清膏2，507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過150目篩，加入過100目篩的枯礬細粉，混勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存。b、製劑成型浸膏乾粉中加入輔料，按常規製劑工藝製成栓劑。實施例5:苦參300g、蛇床子50g、黃柏400g、博落回150g、紅土茯苓600g、石榴皮30g和枯磯150ga、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用12倍量水浸泡6小時，加熱回流提取6小時，得蛇床子揮髮油、水提取液和藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣合併，用9倍量75%的乙醇浸泡過夜，在6(TC提取4次，每次O.5小時，提取液450目濾布趁熱濾過，合併得濾液l備用，所得藥渣在8(TC用8倍量水提取3次，提取液450目濾布趁熱過濾，所得濾液和蛇床子水提取液合併得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.10的清膏1備用；石榴皮打粗粉，用8倍量水提取3次，每次1.5小時，合併提取液趁熱過濾，減壓濃縮成6(TC相對密度為1.10的清膏2備用，合併清膏l和清膏2，507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過80目篩，加入過80目篩的枯礬細粉，混勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存。b、製劑成型浸膏乾粉中加入輔料，按常規製劑工藝製成泡騰片劑。權利要求1.一種治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於按照重量份計算，它是由中藥原料苦參5～50份、蛇床子5～40份、黃柏5～40份、博落回5～30份、紅土茯苓10～60份、石榴皮3～30份和枯礬1～15份製備而成。2、按照權利要求l所述治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於按照重量份計算，它是由中藥原料苦參20份、蛇床子15份、黃柏15份、博落回12份、紅土茯苓30份、石榴皮10份和枯礬3份製備而成。3、按照權利要求1或2所述治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於所述外用中藥製劑為泡騰栓劑、泡騰劑、栓劑、泡騰片劑、凝膠劑、膜劑或洗劑。4、按照權利要求3所述治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於所述泡騰栓劑是由中藥原料和輔料聚乙二醇80300份、有機酸1040份、碳酸氫鹽或碳酸鹽1040份以及製劑量O.5%2%的吐溫-80製備而成。5、按照權利要求4所述治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於所述泡騰栓劑是由中藥原料苦參20份、蛇床子15份、黃柏15份、博落回12份、紅土茯苓30份、石榴皮10份、枯礬3份和輔料聚乙二醇114.3份、有機酸20份、碳酸氫鹽20份以及製劑量1%的吐溫-80製備而成。6、按照權利要求4或5所述治療婦科炎症的外用中藥製劑，其特徵在於所述聚乙二醇為聚乙二醇-2000或聚乙二醇-4000;所述有機酸為檸檬酸、酒石酸、富馬酸或蘋果酸；所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸氫鉀。7、權利要求1或2所述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法，其特徵在於a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，蛇床子用水提取揮髮油，揮髮油和水提取液備用；苦參、黃柏、博落回、紅土茯苓和蛇床子藥渣用醇提取，醇提取液趁熱過濾，得濾液1備用，所得藥渣用水提取，水提取液和蛇床子水提取液合併後趁熱過濾，得濾液2備用，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮得清膏l備用，石榴皮用水提取，提取液趁熱過濾，濾液減壓濃縮成清膏2備用，合併清膏1和清膏2，乾燥，打成細粉，加入枯礬細粉，混合均勻，得浸膏乾粉；b、製劑成型浸膏乾粉中加入蛇床子揮髮油和輔料，製成藥劑學上的各種外用中藥製劑。權利要求8權利要求4或5所述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法，其特徵在於a、浸膏乾粉的製備取枯礬打成細粉備用，蛇床子水提取揮髮油，所得蛇床子藥渣和其餘原料藥經提取濃縮得清膏，乾燥，打成細粉後加入枯礬細粉，混合均勻，得浸膏乾粉備用；b、製劑成型將聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-80攪拌均勻，然後加入有機酸和浸膏乾粉，攪拌均勻，加入碳酸氫鹽充分攪拌均勻後，再加入蛇床子揮髮油，攪拌均勻，灌裝栓模即得泡騰栓劑。權利要求9按照權利8所述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法，其特徵在於所述製劑成型工藝為取聚乙二醇加熱溶化後加入吐溫-80攪拌均勻，再加入有機酸和浸膏乾粉，攪拌均勻後加熱至308(TC熔化，溫度控制在308(TC加入碳酸氫鹽攪拌均勻，30100目過濾後再加入蛇床子揮髮油攪拌均勻，趁熱灌裝栓模即得泡騰栓劑。權利要求IO按照權利要求7-9任一所述治療婦科炎症的外用中藥製劑的製備方法，其特徵在於所述浸膏乾粉的製備為取枯礬打成細粉備用，取蛇床子用12倍量水浸泡6小時，加熱回流提取6小時，得蛇床子揮髮油、水提取液和藥渣；苦參、黃柏和紅土茯苓打最粗粉，與博落回和蛇床子藥渣合併，用510倍量50%90%的乙醇浸泡過夜，在5(TC8(TC提取14次，每次O.52小時，提取液200450目濾布趁熱濾過，合併得濾液l備用，所得藥渣在70。C10(TC用510倍量水提取13次，提取液200450目濾布趁熱過濾，所得濾液和蛇床子水提取液合併得濾液2，合併濾液1和濾液2，減壓回收乙醇，濃縮成6(TC相對密度為1.001.20的清膏1備用；石榴皮打粗粉，用510倍量水提取14次，每次0.51.5小時，合併提取液趁熱過濾，減壓濃縮成6(TC相對密度為1.001.20的清膏2備用，合併清膏1和清膏2，507(TC烘箱中乾燥後，打成細粉，過80200目篩，加入過80200目篩的枯礬細粉，混勻，即得浸膏乾粉，置乾燥器中密封保存。全文摘要本發明提供了一種治療婦科疾病的中藥外用製劑及其製備方法，它是由苦參、蛇床子、黃柏、博落回、紅土茯苓和石榴皮提取的有效部位浸膏和枯礬極細粉製備而成，其中泡騰栓製劑是由上述成分加入聚乙二醇、有機酸、碳酸氫鹽或碳酸鹽和吐溫80製備而成。本發明以苦參和蛇床子為君藥，輔以黃柏、博落回及紅土茯苓，並佐以石榴皮和枯礬，對治療婦科炎症的有效率可達90％以上，無任何刺激作用及毒副作用，是一種安全可靠的純中藥外用製劑。並且還提供了泡騰栓劑產品穩定，使用方便，增加了患者的順應性，製備工藝相對簡單。文檔編號A61K36/88GK101254270SQ200810300509公開日2008年9月3日申請日期2008年3月11日優先權日2008年3月11日發明者張亞洲,董立莎,蔡少青,嶸陳,陳曉昱申請人:嶸陳