2,3-脫氫水飛薊賓23-酯及其製備方法和藥物用途的製作方法
2023-12-05 16:17:11
專利名稱：2,3-脫氫水飛薊賓23-酯及其製備方法和藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一個23位對甲氧基苯 甲醯基取代的2,3-脫氫水飛薊賓酯類衍生物的製備方法及其醫藥用途，該化 合物具有抑制自由基誘導的脂過氧化物生成的活性，可以預期發展成為防治 病變過程中產生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治療後 遺症、腫瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、變態反應、動脈粥樣硬化等疾病 的藥物用途。該化合物還表現出很強的對抗自由基引起的大鼠腎上腺嗜鉻瘤 PC12細胞損傷作用，即對模擬腦神經細胞的PC12細胞有抗氧化損傷保護作 用，說明其對保護腦細胞組織抗氧化和腦神經抗氧化、防治老年性痴呆症有 積極作用，可以預期用於製備該類藥物的用途。
背景技術：
在眾多抗自由基天然產物中，水飛薊是少數幾個在臨床上廣泛應用的藥 物之一。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱FloraK. 等人，Am. J. Gastroenterol, 1998， 93， 139—143; Sailer R.等人，Drugs, 2001， 61(14), 2035-2063)。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也相對最高。故關於 水飛薊賓之藥效學研究最為廣泛。國家藥品監督管理局制訂的國家藥品標準 水飛薊素一欄中，要求含水飛薊素以水飛薊賓計算，不得少於68%。該天然 藥物作用主要有以下幾點(一)抗自由基活性水飛薊素對於由四氯化碳 CC14、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護作用。1990年 Lotteron等人報導了在小鼠肝微粒體內，水飛薊素能減少由四氯化碳代謝引起 的體外脂質過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都表明水飛 薊素為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑；(二)保護肝細胞膜通過抗脂 質過氧化反應維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆 毒環肽和(x-鵝膏蕈鹼等與肝細胞上特異受體的結合，抑制其對肝細胞的攻擊 及跨膜轉運，中斷其肝腸循環，從而增強肝細胞膜對於多種損害因素的抵抗 力；(三)促進肝細胞的修復和再生水飛薊賓進入細胞後可以與雌二醇受 體結合，並使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內RNA聚合酶1的活性，使RNA轉錄增強，促進酶及蛋白質的合成，並間接促進DNA的合成，有利
於肝細胞的修復和再生；(四)抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成 8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個有效的抗 自由基物質也顯示了預防和治療腫瘤的作用。
水飛薊賓類化合物具有確切的療效，但是由於其水溶性和生物利用度上 的一些不足限制了該藥物的市場。故尋找水飛薊賓類新的衍生物，使其能夠 具有更高或者更新的藥理活性，以期獲取自主智慧財產權的新藥，實屬必要。
綜上所述，本發明設計併合成出一個23位對甲氧基苯甲醯基取代的2,3-脫氫水飛薊賓酯，測試了其抑制自由基誘導的脂質過氧化物生成的活性及其 對抗自由基引起的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12細胞損傷作用，發現其有強效抑制 自由基誘導的脂質過氧化物生成的活性，並且對模擬腦神經細胞的PC12細胞 有抗氧化損傷有保護作用，說明其不僅對保護腦細胞組織抗氧化和腦神經抗 氧化、防治老年性痴呆症有積極作用，從而可以預期用於製備該類藥物的用 途，還可以預期發展成為防治病變過程中產生自由基的疾病包括炎症疾病、 自身免疫性疾病、放射治療後遺症、腫瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、變 態反應、動脈粥樣硬化等疾病的藥物或藥物組合物。由此完成了本發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種式(I)所示的23位對甲氧基苯甲醯基取代的 2，3-脫氫水飛薊賓酯即化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯 基)-6-(3，5，7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2，3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯 或其可藥用鹽用於製備與抗氧化機制相關疾病的藥物的用途。
o
式(I)
本發明還提供了一種製備式(I)化合物的方法，其特徵是水飛薊賓脫
水後形成的2,3-脫氫水飛薊賓在縮合催化劑和膦鹽存在下，與對甲氧基苯甲 酸進行脫水縮合反應而得，此處縮合催化劑優選偶氮二甲酸二乙酯DEAD，
5膦鹽優選三苯基膦。
本發明的另一目的是提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用於製備保護神 經細胞的藥物用途，以及其用於製備有效抑制或減緩中樞神經系統細胞的凋 亡、保護腦神經抗氧化、防治老年性痴呆症的藥物用途。
本發明的再一目的是提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用於製備防治肝 腦脂質過氧化有關的其他生理改變或疾病藥物的用途；尤其是用於防治自由
基誘導之脂過氧化物生成引起的急慢性肝損傷類疾病、炎症，也包擴由脂質 過氧化引起的自身免疫性疾病、放射治療後遺症、腫瘤、心肌缺血、心肌肥 厚、衰老、變態反應、動脈粥樣硬化症藥物的用途。
本發明的又一目的是提供了一種用於防治由氧自由基引起或與氧自由基 有關的腦細胞組織氧化、腦神經氧化、老年性痴呆症，以及防治肝腦脂質過 氧化有關的生理改變或疾病的藥物或藥物組合物，其含有治療有效量的作為
活性成分的式(I)所示之23位對甲氧基苯甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓或 其可藥用鹽和可藥用輔料。.
本發明的有益之處在於半合成製備了 23位對甲氧基苯甲醯基取代的 2，3-脫氫水飛薊賓酯，並用藥理實驗揭示了其具有防治肝、腦組織抗氧化能力， 從而可預期發展成為抗氧化劑藥物及防治老年性痴呆症藥物的製藥用途，具 有潛在的巨大社會效益和經濟效益。本發明中式(I)化合物由天然藥物為母 體製備而得，方法簡單、步驟短，產率較高，成本低，汙染小，適於節能減 排大環境下的產業化。
具體實施例方式
為了更好地理解本發明的實質，下面首先用實施例的形式說明化合物制 備的過程，實施例給出了化合物的部分物理和化學及波譜學數據。必須說明， 本發明的實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實 質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
實施例1:式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3，5，7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2，3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯的製備
6formula see original document page 7
式(I)
1.12,3-脫氫水飛薊賓的製備
在乾燥的反應瓶中加入1.0克水飛薊賓，IO克醋酸鉀，再加入50毫升冰 醋酸，冰浴下再加入溶有1克碘的冰醋酸50毫升。加熱回流5小時。降溫後 加入50毫升冰水，醋酸乙酯提取(20毫升x4次)，提取液有機層合併，水洗， 無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，得紅棕色固體，加入含有6毫升鹽酸的 50毫升乙醇溶液。加熱回流3小時。降溫，析出黃色固體，醋酸乙酯重結晶 得粗品2，3-脫氫水飛薊賓黃色粉末0.96克，直接用於下一步反應。 1.2式(I)化合物的製備
在乾燥的反應瓶中加入0.96克2,3-脫氫水飛薊賓粗品，0.60克對甲氧基 苯甲酸，1.57克三苯基膦，用20毫升無水四氫呋喃溶解後加入1.04克(0.8 毫升)DEAD，室溫攪拌6小時。減壓蒸除溶劑，加入少量氯仿，濾去不溶物， 母液濃縮後用6克200 300目矽膠拌樣，用40克200 300目矽膠柱層析，石 油醚/醋酸乙酯=2:1洗脫，薄層TLC檢測合併，純化得到式(I)化合物I.IO 克。
Rf(石油醚/醋酸乙酯-l:l): 0.39;核磁共振氫譜iHNMR(400MHz，氘代 氯仿)5: iHNMR(400 MHz,氖代丙酮)5: 3.73 (單峰，3H), 3.74 (單峰，3H), 4,82 (多重峰，1H), 4.89 (多重峰，2H)， 5.08 (多重峰，1H), 6.25 (雙峰,J =1.2 Hz, 1H), 6.46~6.58 (多重峰，4H，芳香環Ar-H)， 6.77 (雙峰，J =8.4 Hz， 1H), 6.86 (雙峰，J =8.4 Hz, 1H), 7.82 (雙峰，J =8.4 Hz, 2H), 7.92 (雙峰，J =1.2 Hz, 1H), 7.96 (雙雙 峰，J =8.4, 2.0 Hz, 1H)， 11.22 (單峰，1H, 5—OH);電噴霧質譜ESI-MS: 613 (M-1)+。
式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2,3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯具有多種重要的生物 活性，本發明人通過藥效學試驗，發現該化合物具有確切的體外抑制自由基 誘導之脂過氧化物生成的活性。表明該化合物可以預期用於製備防治脂質過 氧化物生成引起的急慢性肝損傷類疾病、肝炎、腦動脈粥樣硬化症藥物。此外，該化合物還表現出很強的對抗自由基引起的PC12細胞損傷作用，即對模 擬腦神經細胞的PC12細胞有抗氧化損傷保護作用。說明其對保護腦神經抗氧 化、防治老年性痴呆症有積極作用，可以用於製備保護腦神經抗氧化、防治 老年性痴呆症藥物的用途。
本發明的式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基>6-(3,5,7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2，3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯或其可藥用 鹽可以與藥學上常用的輔料或載體結合，製備得到具有抵禦脂質過氧化物引 起之損害作用的抗氧化藥物或藥物組合物，可用於治療急慢性肝損傷類疾病、 肝炎、腦動脈粥樣硬化症等疾病。上述各類藥物或藥物組合物可以採用注射 劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑等劑型。
本發明中所述劑型都可以根據現已公認的藥劑學常識經由常規製備而 得，在這些公知知識和技術基礎上製備出的含有本發明權利要求化合物的藥 物或藥物組合物之其他劑型都在本發明的保護範圍內。 '
為了更好地理解本發明的實質，下面分別用藥理相關實施例的形式列舉 式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3，5，7-三羥基-4-氧 代-苯並吡喃-2)-2,3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯抑制自由基誘導之脂質 過氧化物生成的活性試驗、對雙氧水&02所致PC12細胞損傷的保護作用試 驗之結果，說明其在製藥領域中的用途以及用於製備相關抗氧化疾病藥物的 根據。藥理相關實施例給出了化合物的部分活性數據。同樣必須說明，本發 明列舉的這些實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明 的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
實施例2:式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2,3-二氫-l，4-苯並二氧六環-2]-甲基酯對雙氧水 &02所致PC12細胞損傷的保護作用 2.1實驗材料與樣品
2丄1細胞大鼠腎上腺嗜鉻瘤細胞(PC12)購自中科院上海細胞所。 2丄2實驗試劑
2.1.2.1雙氧水(hydrogen peroxide, H202)、硝基四氮唑蘭(nitroblue tetrazolium, NBT)、菲咯嗪(ferrozine)購自Sigma公司；
2丄2.2槲皮素(quercetin)由浙江大學藥學院中藥與天然藥物研究室實驗室 提供(純度為99%);水飛薊賓(Silybin)購自遼寧盤錦天緣藥業有限公司，HPLC檢測純度98%。
2.1.2.3 Tris鹼，DMEM培養基購自Gibco公司；
2.1.2.4 3隱(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)購自Amresco公司；
2丄2.5小牛血清購自杭州四季青生物工程材料有限公司；
2丄2.6青黴素和鏈黴素由石家莊製藥集團有限公司生產；
2丄2.7其它試劑均為國產分析純，購自杭州華東醫藥試劑有限公司。
2丄3儀器
2.1.3.1酶標儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2丄3.2立式自動電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，上海申安醫療器材廠；
2丄3.3紫外分光光度計UV-1201型，北京瑞利分析儀器公司；
2丄3.4超純水系統UPWS-I-60D型，杭州永潔達淨化科技有限公司；
2.1.3.5除菌過濾器Sterifil500型，Millipore公司；
2丄3.6氣浴恆溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫療儀器廠；
2.1.3.7 C02細胞培養箱MMM，德國公司；
2丄3.S倒置顯微鏡XD-2型，重慶光電儀器有限公司。
2.2實驗原理
雙氧水H202是一種主要的活性自由基的前體，它可引起中樞神經系統細胞的凋亡，PC12細胞(大鼠腎上嗜鉻細胞瘤)可模擬腦神經細胞，因此常用它來作為研究藥物與祌經細胞之間關係的模型，用MTT測細胞的存活率，如果待測化合物有清除由11202引起的自由基，保護細胞抗氧化損傷的作用，則其細胞存活率就高，相應之OD值也高；反之細胞存活率和OD值均低。本發明之藥理學試驗釆用對唐希燦所報導之方法(Xiaoqiu Xiao等，7Vewrasc/丄eter，1999,275:73-76.)加以改進來測定化合物對PC12細胞的保護作用。
2.3細胞培養PC12細胞用含10%小牛血清，100 U/毫升青黴素和100 U/毫升鏈黴素的DMEM培養基培養，於37。C、 5%(:02細胞培養箱中孵育，常規方法傳代培養。
2.4實驗方法
2.4.1細胞毒性的測定首先用改良的MTT法測定了待測化合物對PC12細胞增殖的作用。PC12細胞用胰酶-EDTA消化液消化，收集細胞，計數，用含10%小牛血清的DMEM培養基稀釋至8000個/毫升的密度，然後接種於96孔細胞板中，細胞培養箱中繼續培養，24小時後，分別將新配的待測的二甲亞碸溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中式(I)化合物的最終濃度分別為16、 8和4微克/毫升。72小時後，加入10微升MTT (5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，繼續在37 。C， 5% C02潮溼空氣的培養箱中培養3小時，棄去原液，每孔中加入150微升二甲亞碸，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臢，用酶標儀在570nm波長下比色，細胞生長抑制率計算公式如下
%細胞生長抑制率=(OD 溶劑對照—OD樣品)/OD溶劑對照x 100%。
2.4.2式(I)化合物對H202所致PC12細胞損傷的保護作用的測定
PC12細胞用DMEM培養基培養，培養基中含10。/。牛血清，100 U/毫升青黴素和100 U/毫升鏈黴素。細胞以每孔8000個的密度加到96孔板中，在37°C， 50%0]02潮溼空氣的培養箱中培養36小時。用倒置顯微鏡觀察細胞的形態變化以及用MTT法測定細胞的存活率。細胞經36小時的孵育後，分別將新配的式(I)化合物的二甲亞碸溶液以濃度梯度加入到各孔中。作用2小時後加入新配的H202 (終濃度為600微摩爾/升)作用3小時，顯微鏡觀察記錄，棄去原培養液，加入新的培養液100微升，然後加入MTT10微升，3小時後，小心吸去培養液，加入150微升DMSO溶解甲臢，於570nm處讀數。採用槲皮素為陽性對照藥物，並與水飛薊賓比較活性強度。
2.4.3試驗結果見表一。
表一 式(I)化合物及對照品組對雙氧水損傷PC12細胞保護作用
樣品測試濃度(微克/毫升)細胞存活率
空白對照(不加藥)—16.18%
—15.02%
—15.17%
水飛薊賓3219.77%
1617.21%
816.83%
式(I)化合物3241,04%
1636,61%2.5結論試驗結果表明，式(I)化合物具有較強的對抗自由基引起的PC12細胞損傷作用，即對模擬腦神經細胞的PC12細胞有抗氧化損傷保護作用。其對保護PC12細胞免受自由基損傷之能力大大強於水飛薊賓達2倍以上，僅稍遜於槲皮素。說明該23位對甲氧基苯甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓酯屬於具有強效保護模擬腦神經細胞的PC12細胞作用的抗氧化物質。
測定化合物對H202所致PC12細胞損傷的保護作用可作為初步探討其保護中樞腦神經細胞的作用機理之依據。故據該化合物表現出之對雙氧水損傷所致PC12細胞的保護作用，可預期其對老年性痴呆症的治療有積極作用。
實施例3:式(I)化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2,3-二氫-1，4-苯並二氧六環-2]-甲基酯抑制自由基誘導之脂過氧化物生成
3.1實驗原理脂質過氧化是自由基作用於多不飽和脂肪酸的產物，含量與自由基的生成正相關，由於機體有抗氧化的酶系及非酶系的保護作用，使自由基不斷產生又不斷被清除。隨著年齡的增長，體內的抗氧化劑不斷下降，清除自由基的能力逐漸減弱，脂質過氧化作用則增強，脂質過氧化產物增多。因此，測定樣品抗脂質過氧化作用，是篩選抗氧化、抗衰老藥物的重要指標之一。本研究用維生素C-F^+系統誘導大鼠肝勻漿產生脂質過氧化產物丙二醛(MDA)， MDA能與硫代巴比妥酸(TBA)反應，產物在532nm處有最大吸收，通過MDA量的變化間接反映化合物對肝勻漿脂質過氧化的抑制作用。
3.2實驗材料與樣品
3.2.1試驗動物SD (sprague-dawley)大鼠購自浙江大學實驗動物中心。合格證號SCXK(浙2007-0029)。3.2.2實驗試劑
3.2.2.1硫酸亞鐵FeS04 (4微摩爾/升)溶液國產FeS04分析醇試劑，購自杭州華東試劑公司，使用前按照要求自配；3.2.2.2維生素C即Vc (50微摩爾/升)溶液國產Vc分析醇試劑，購自杭
州華東試劑公司，使用前按照要求自配；
3.2.2.3三氯醋酸(20%)溶液國產CCl3C02H分析醇試劑，購自杭州華東醫藥試劑有限公司，使用前按照要求自配；
3.2.2.4磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硫代巴比妥酸及其它試劑均為國產分析純
(杭州華東醫藥試劑有限公司)。3.2.2.5槲皮素(quercetin)由浙江大學藥學院中藥與天然藥物研究室實驗室提供(純度為99%);
3.3實驗材料與樣品
3.3.1酶標儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
3.3.2立式自動電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，上海申安醫療器材廠；3.3.3紫外分光光度計UV-1201型，北京瑞利分析儀器公司；3.3.4超純水系統UPWS-I-60D型，杭州永潔達淨化科技有限公司；3.3.5恆溫水浴箱上海森信試驗科學儀器公司； ，3.3.6氣浴恆溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫療儀器廠；3.3.7臺式高速冷凍離心機TGL-16G，上海安亭儀器廠。
3.4實驗方法抑制自由基誘導之脂過氧化物生成乃通過鼠肝微粒體檢測。3.4.1肝微粒體的製備取SD實驗大鼠5隻斷頭處死，迅速取出肝臟，用超速離心法製備肝微粒體。
3.4.2樣品對鼠肝脂質過氧化的抑制作用在含FeS04 (4微摩爾/升)與Vc(50微摩爾/升)的1毫升緩衝液中加入200微克/亳升微粒體中，以誘導產生脂質過氧化，同時加入不同濃度的待測化合物樣品，37'C孵育30分鐘後加入l毫升三氯醋酸(20%)中止反應加入1.5毫升硫代巴比妥酸(0.76%) ， 100'C沸水浴處理20分鐘，離心去除蛋白沉澱，在532nm波長下測定上清吸光度。脂質過氧化以反應中生成的丙二醛表示，實驗以槲皮素作為陽性對照藥物。用緩衝液代替反應液作為空白對照組，加入同樣體積DMSO的為溶劑對照組。樣品對大鼠肝勻槳脂質過氧化抑制率的計算公式計算公式如下
抑制率(％) =(OD 樣品管—OD空白管)/(OD標準管—OD空白管)><100%0
3.5試驗結果試驗結果見表二。
12表二.式(I)化合物對大鼠肝微粒體脂質過氧化的抑制作用(半數抑制濃度
ic50)
樣品編號IC50 (微克/毫升)
式(I)化合物63.96
槲皮素0.53
試驗結果表明，化合物對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2,3-二氫-l,4-苯並二氧六環-2]-甲基酯具有確切的抑制自由基誘導之脂過氧化物生成能力，其半數抑制濃度ICs。為63.96微克/
3.6結論該化合物屬於具有比較強效的保護細胞抗氧化物質，雖然其抗脂質過氧化能力遜於陽性對照藥物槲皮素，但屬具有確切抗脂質過氧化活性的物質。提示該23位對甲氧基苯甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓酯具有一定的保肝護肝功效以及可以預期用於製備預防或治療急慢性肝損傷類疾病的作用，值得進一步優化結構，或與其他相關藥物聯合使用。
權利要求
1. 具有式(I)所示結構的23位對甲氧基苯甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽；式(I)化合物的名稱為對甲氧基苯甲酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(3，5，7-三羥基-4-氧代-苯並吡喃-2)-2，3-二氫-1，4-苯並二氧六環-2]-甲基酯式(I)。
2. —種製備式(I)化合物的方法，其特徵是水飛薊賓脫水後形成的2,3-脫氫水飛薊賓在縮合催化劑和膦鹽存在下，與對甲氧基苯甲酸進行脫水縮合 反應而得。
3. 根據權利要求2的製備方法，其特徵是所述之縮合催化劑是指偶氮二甲酸 二乙酯DEAD，膦鹽是指三苯基膦。
4. 式(I)化合物或其可藥用鹽在製備一種氧自由基清除劑暨抗氧化劑藥物中 的應用。
5. 根據權利要求4所述的用途，其特徵在於式(I)所示的23位對甲氧基苯 甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽在製備防治肝腦脂質過氧化引 起之疾病的藥物中的應用。
6. 根據權利要求5所述的用途，其特徵在於所述的肝腦脂質過氧化引起之疾 病是指急慢性肝損傷類疾病、肝炎和/或腦動脈粥樣硬化症。
7. 根據權利要求4所述的用途，其特徵在於式(I)所示的23位對甲氧基苯 甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽在製備防治腦細胞組織氧化或腦神經氧化所致疾病藥物中的應用。
8.根據權利要求7所述的用途，其特徵在於式(I)所示的23位對甲氧基苯 甲醯基取代的2,3-脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽在製備防治老年性痴呆症藥物 中的應用。
全文摘要
本發明涉及2，3-脫氫水飛薊賓23-酯及其製備方法和藥物用途，具體而言，涉及一個23位對甲氧基苯甲醯基取代的2，3-脫氫水飛薊賓酯類衍生物的製備方法及其醫藥用途。該化合物具有抑制自由基誘導的脂過氧化物生成的活性，可以預期發展成為防治由自由基引起的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、放射治療後遺症、腫瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、變態反應、動脈粥樣硬化的藥物用途。該化合物還表現出很強的對抗自由基引起的PC12細胞損傷作用，即對模擬腦神經細胞有抗氧化損傷保護作用，可以預期發展成為保護腦神經抗氧化、防治老年性痴呆症的藥物。
文檔編號C07D407/00GK101475567SQ20091009604
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月2日 優先權日2009年2月2日
發明者伍義行, 巫秀美, 李校堃, 楊雷香, 峰 汪, 佳 瞿, 昱 趙, 郝小江, 黃可新 申請人:溫州醫學院;李校堃