穩定態維生素K₃及其製備方法

2023-07-01 08:49:46 1

專利名稱：：穩定態維生素K3及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種維生素K，特別涉及一種穩定態維生素K3及其製備方法。(二)
背景技術：
：維生素K是甲萘醌的衍生物，又名凝血維生素或抗出血維生素，是動物體內形成凝血酶原所必需的種維生素。自然界存在的維生素K有兩類綠色植物中存在的葉綠醌，稱為維生素K,，另一種由動物腸內及其他微生物合成的甲基萘醌類，稱為維生素K2。人工合成的有維生素K3、K4。維生素Id也能人工合成。維生素K3的活性高，屬水溶性，使用方便，因此應用最為廣泛。維生素K的主要生理功能是促進肝臟合成凝血酶和凝血因子vn、IXX，並起激活作用，參與凝血過程。動物缺乏維生素K可導致內出血，外傷凝血時間延長或流血不止。除凝血作用外，據報導，維生素K依賴蛋白質和肽參與鈣代謝。一般情況下，由於動物消化道的某些微生物能合成足夠的維生素K2，成年動物不易缺乏。幼齡動物，特別是籠養雞不能由合成維生素K2滿足需要，此外，腸道疾病或動物長期服用廣譜抗生素和抗菌藥物製劑時，腸道微生物活力下降，可引起維生素K缺乏；由腐爛的植物飼料中形成的雙香豆素降低維生素K的利用率，當飼料中含有此物以及添加有磺胺類藥，抗生素時，需增加日糧維生素K含量。維生素K易被光和鹼所破壞，應避光保存。目前我國維生素K3主要用作獸藥及飼料添加劑，農業及綠色塗料領域還屬空白。在農業上，可用作植物生長調節劑，日本、俄羅斯、烏克蘭及歐洲的一些國家已對此進行了大量的工作，國內也在蔬菜、水稻等作物上進行了應用試驗，效果非常明顯，可使農作物增產10%以上。獸藥及詞料添加劑方面維生素K3是畜禽生命活動不可缺少的營養元素，是飼料添加劑的必加成份。它具有獨特的止血功能，可有效防止畜禽體質軟弱，皮下及內臟出血；可促進畜禽生長發育，加速骨骼的礦化作用；參與家禽胚胎形成，保證幼雛存活率；還可與其它藥物同用，防治球蟲病、白痢及霍亂等疾病，是目前維生素K3應用最廣泛的領域。人用藥方面它在肝臟內參與凝血酶原的合成，是最經典的止血劑之一，有消炎、止咳、鎮痛等作用，可治療肝炎、腸炎、痢疾等疾病，在抑制腫瘤抗癌方面，美國已正式用於臨床，效果顯著。農業方面作為植物生長調節劑、促進劑、除草劑等，可使農作物和糧食、蔬菜、水果等耐寒、耐旱、耐倒伏、早熟、增產，從根本上改善果實質量，而且無任何毒副作用。在歐洲、日本農業上的應用發展迅速。我們與鞍山郊區農業推廣中心合作，對水稻、蔬菜等進行了應用試驗，效果顯著，其市場潛力是巨大的。其他方面以維生素K3為主要成分的特種塗料，可有效防止輪船、軍艦等結掛海洋生物，是替代目前有汙染塗料的理想環保塗料。維生素K的代謝特性市場上的維生素K產品實際是維生素K3的各種鹽類。家畜攝入的維生素K3，可直接被肝臟或被腸道微生物轉化為有生物活性的維生素K2，而維生素Id可在肝臟中積累且不發生變化。動物機體內凝血因子的合成，是依賴於維生素K的存在。維生素Id與由維生素K3轉化成的維生素K2，所表現的生物活性相同。維生素K是脂溶性的，只有維生素K3的鹽類溶於水。同其他脂溶性維生素(維生素A、維生素D、維生素E)—樣，維生素K與飼料中的脂類一起被機體吸收，其高效的吸收，需要膽酸和胰液的協助。因此，脂類吸收機理學上的任何障礙，都會降低維生素K的活性。維生素K的吸收效率因投加方式的不同而變異較大(變異範圍10%70%)。一些研究表明維生素K3幾乎可被完全吸收，而維生素、只有50%能被吸收。維生素K的功能維生素K是許多血漿凝血因子的合成所必需的。凝血酶原(因子n)和血漿凝血因子vn、k、x的合成都要依賴於維生素K，如果缺乏維生素K，凝血的時間就延長。上述4種凝血蛋白先在肝臟中合成無活性的前體，然後通過維生素K的作用，轉化為具有生物活性的蛋白。如果給處於維生素K缺乏狀態的家畜投加維生素K，低水平的凝血因子會很快在4h內恢復正常活性。但如果沒有肝臟的作用，這種活性的恢復是不會發生的。還有一些依賴於維生素K的輔酶(羧化酶)與骨的形成有關，骨鈣因是在骨中發現一種依賴於維生素K的蛋白質，這種蛋白質在雞胚期骨組織開始沉積礦物質時就發生了。另外還有一種依賴於維生素K的酶，它參與皮膚形成過程中鈣的代謝。維生素K缺乏症維生素K缺乏症的主要症狀是凝血受阻，血液中凝血酶原水平降低，從而導致凝血時間延長和出血。日糧中維生素K含量不足(添加不足或穩定性差)，腸內微生物合成能力降低(磺胺類抗菌藥物的使用)，維生素K的吸收不足(拮抗物如香豆素或黴變產生的雙香豆素、球蟲病或其他腸道病原體的存在)，或者肝臟代謝功能下降(真菌毒素或疾病造成)，都能引發維生素K缺乏症。綜合上述分析，維生素K3作為維生素K的重要一種產品，其應用越來越多、越來越廣。但由於普通的維生素K3性質不穩定，見光易分解變質，從而失去生物活性。現在我國飼料中所用維生素K3(稱為亞硫酸氫鈉甲萘醌，MSB)解決了部分吸收性和刺激性問題，但其穩定性問題仍然無法解決，當混合在全價飼料中時，MSB的活性將在幾周內消退。而維生素K3的價值應該由生物活性和在預混料中的穩定程序來評價，從發展趨勢看，穩定型VK3必將逐步取代目前的MSB。本申請人在研製過程中採用的工藝方法主要有以下幾種(一)以煙醯胺、鹽酸為原料，在25"C反應得煙醯胺鹽酸鹽溶液，而後與亞硫酸氫鈉甲萘醌(MSB)發生加成反應，反應的物料配比為n(亞硫酸氫鈉甲萘醌)n(煙醯胺)n(鹽酸)=1:1.2:1.25，得到穩定的複合維生素K3(MNB)，收率95%(以亞硫酸氫鈉甲萘醌計)。該方法對寶貴的中間體甲萘醌來說，收率只有50%左右，且又多消耗20%的煙醯胺，所以成本較高；(二)以亞硫酸氫鈉甲萘醌(MSB):煙醯胺硫酸摩爾比為1:1:0.52在常溫下合成穩定型維生素K3(MNB)。此法較前一種方法雖然少消耗了煙醯胺，但對甲萘醌來說並沒有降低。
發明內容本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種穩定態維生素K3及其製備方法，該穩定態維生素K3較普通態有更高的穩定性和生物活性，同時又減少了飼料中煙醯胺的單獨添加量。本發明是通過如下技術方案實現的一種穩定態維生素K3，其特殊之處在於是由以下重量配比的物料製成甲萘醌100g、焦亞硫酸鈉100200g、煙醯胺70100g、硫酸4060克。一種穩定態維生素K3的製備方法，其特殊之處在於把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反應瓶中，充分攪拌打槳，然後加焦亞硫酸鈉100200g於4050。C反應2小時至溶液澄清，加70100g煙醯胺繼續攪拌溶解，然後緩慢滴加4060克硫酸調PH=35，得大量白色晶體，過濾、洗滌、烘乾得純品高穩態K3。本發明的穩定態維生素K3是在普通態的基礎上，結合煙醯胺分子團，取代普通態中的鈉離子和三個結晶水，一方面消除了引發產品不穩定的因素-一水分子的存在，另一方面大分子團遮蔽了異構體轉化的路徑，抑制異構體的生成，同時輔助基團的存在有利於生物體內維生素K3的轉化和吸收。本發明的MNB與MSB的活性比較把相同甲萘醌含量的MSB、MNB樣本密封於室溫下儲存120天，保存率結果如下tableseeoriginaldocumentpage6本發明的麗B是由一分子MSB與一分子煙醯胺(維生素PP)複合而成的，由於煙醯胺分子取代了MSB分子上的Na離子和3個水分子，可以避免甲萘醌因光、熱、水分等因素而造成其活性消退，同時由於輔助基團的存在也有利於生物體內維生素K3的轉化與吸收，因此，本品的生物活性高，同時保持MNB結構體內煙醯胺基團的本來營養功能一-維生素PP功效，即一種產品同時具有維生素K3和維生素PP兩種功能，所以具有更高的經濟性。具體實施方式實施例1:以重量配比n(甲萘醌)n(焦亞硫酸鈉)n(煙醯胺)n(硫酸)二l:1.5:0.8:0.4在一定條件下合成穩定型維生素K3(MNB)，對甲萘醌收率可提高至75%以上，大大降低了生產成本，具有極高的經濟效益和社會效益。具體操作如下把100g(折百)甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反應瓶中，充分攪拌打漿，然後加焦亞硫酸鈉(含量〉98。/。)150g於40-50。C反應2小時至溶液澄清，加85g煙醯胺(含量〉99%)繼續攪拌溶解，然後緩慢滴加硫酸調PH=3-5，得大量白色晶體，過濾、洗滌、烘乾得純品高穩態K3為284.6g，收率為75.6%(對甲萘醌)。實施例2:該穩定態維生素K3，是由以下重量配比的物料製成甲萘醌100g、焦亞硫酸鈉150g、煙醯胺90g、硫酸55克。該穩定態維生素K3的製備方法如下把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反應瓶中，充分攪拌打漿，然後加焦亞硫酸鈉150g於4050。C反應2小時至溶液澄清，加90g煙醯胺繼續攪拌溶解，然後緩慢滴加55克硫酸調PH=35，得大量白色晶體，過濾、洗滌、烘乾得純品高穩態K3為285.8g，收率為76.0%。權利要求1.一種穩定態維生素K3，其特徵在於是由以下重量配比的物料製成甲萘醌100g、焦亞硫酸鈉100～200g、煙醯胺70～100g、硫酸40～60克。2.—種穩定態維生素K3的製備方法，其特徵在於把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反應瓶中，充分攪拌打漿，然後加焦亞硫酸鈉100200g於405(TC反應2小時至溶液澄清，加70100g煙醯胺繼續攪拌溶解，然後緩慢滴加4060克硫酸調ra=35，得大量白色晶體，過濾、洗滌、烘乾得純品高穩態K3。全文摘要本發明公開了一種維生素K，特別公開了一種穩定態維生素K3及其製備方法。該穩定態維生素K3，其特殊之處在於是由以下的物料製成甲萘醌、焦亞硫酸鈉、煙醯胺、硫酸。該穩定態維生素K3的製備方法，把甲萘醌、酒精水溶液加入500ml反應瓶中，充分攪拌打漿，然後加焦亞硫酸鈉，加煙醯胺繼續攪拌溶解，然後緩慢滴加硫酸調pH＝3～5，得大量白色晶體，過濾、洗滌、烘乾得純品高穩態K3。本發明的生物活性高，同時保持MNB結構體內煙醯胺基團的本來營養功能——維生素PP功效，即一種產品同時具有維生素K3和維生素PP兩種功能，所以具有更高的經濟性。文檔編號A61K31/122GK101347419SQ200810139659公開日2009年1月21日申請日期2008年9月2日優先權日2008年9月2日發明者劉雲霞,史蘭東,邢良勇,陳林世申請人:山東大華廣濟生化工程有限公司