β－欖香烯含氮衍生物及其製備方法和用途的製作方法

2024-03-20 00:44:05 1

專利名稱：β－欖香烯含氮衍生物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的β-欖香烯含氮衍生物及其製備方法，涉及合成所述β-欖香烯含氮衍生物的中間體及其製備方法，並涉及所述β-欖香烯含氮衍生物的應用。
背景技術：
從姜科植物溫鬱金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)，又稱溫莪朮的揮髮油中，分離出的β-欖香烯(I)是我國自行開發研製的廣譜抗腫瘤藥物欖香烯乳的主要成分(郭永沺，吳秀英，陳玉仁.溫莪朮揮髮油中欖香烯的分離鑑定[J].中藥通報，1983，8(30)31-33)。β-欖香烯對腫瘤細胞有較高的選擇性，無骨髓抑制作用，無明顯的肝、腎毒性，具有選擇性抑制腫瘤細胞增殖和提高免疫功能的「雙重效應」，在臨床上對多種腫瘤有確切療效，呈廣譜的抗腫瘤特點(Wang XW.Elemene[J].Drugs Fut，1998，23(3)266-270.錢軍.抗癌新藥-欖香烯的藥理及臨床.[J].中國腫瘤臨床，1996，23(6)453-455.陳劍群，吳克儉.注射液對惡性腫瘤患者外周血T淋巴細胞亞群的影響[J].中國腫瘤臨床，1996，23(4)299-301.)目前欖香烯乳作為二線抗癌藥物應用於臨床，其抗癌作用比5-氟尿嘧啶、順鉑等弱，對某些實體瘤療效不明顯。而且欖香烯水溶性差，臨床使用的劑型只有乳劑，穩定性較差，靜脈注射給藥有明顯的血管刺激性，難以到達作用部位，限制了它的臨床應用。在前期研究中也曾發現一些β-欖香烯含氮、含氧衍生物的抗癌活性和水溶性均較β-欖香烯強(程寶國，胡皆漢，董金華.欖香烯含氮衍生物及其用作抗癌藥物[P].中國CN1066444C.2001，5，30程寶國，胡皆漢，董金華，等.欖香烯羥基類衍生物及其用作抗癌藥物[P].中國CN 1052716C.2001，5，24。)含氮雜環化合物在動植物體內起著重要的生理作用，大多數中草藥的有效成分、核酸的鹼基中都含有此類結構；在現代藥物中，含氮雜環化合物也佔了相當大的比重。本研究設計在β-欖香烯結構中引入胺基或雜環胺基，期望能在提高親水性的同時，增強與肌體相互作用而提高抗癌活性，發現具有欖香烯作用特點的抗癌新藥。

發明內容
本發明的目的在於設計在β-欖香烯結構中引入含氮雜環，合成結構新穎的β-欖香烯含氮衍生物，對此類化合物構效關係進行探討，尋找水溶性好、活性高的β-欖香烯含氮衍生物，創製β-欖香烯抗癌新藥。並提供易於實現的製備方法。
本發明提供β-欖香烯含氮衍生物結構如下式III
其中R代表C1-C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1-C20含有雜環的胺基。
其中環己烷骨架有三個手性中心。
優選地，本發明提供有式III的β-欖香烯含氮衍生物，其中R代表C1-C20含有雜環的仲胺基；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌嗪基(2，3，5，6位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基；4位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基)；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌啶基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基；C1-C20醯基，C1-C20醯胺基)；2，3，5，6，位任選地帶有一個或幾個取代基的嗎啉基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基)，四氫吡咯基及2，3，4，5位任選地帶有一個或幾個取代基的四氫吡咯基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基)取代咪唑基。
其中環己烷骨架有三個手性中心。
更優選地，本發明提供有式III的β-欖香烯含氮衍生物，其中R代表2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌嗪基(2，3，5，6位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基，4位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基)；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌啶基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基)；2，3，5，6，位任選地帶有一個或幾個取代基的嗎啉基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基)，四氫吡咯基及2，3，4，5位任選地帶有一個或幾個取代基的四氫吡咯基(取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基)。
其中環己烷骨架有三個手性中心。
最優選地，本發明提供有式III的β-欖香烯含氮衍生物，其中R代表3，5-二甲基-1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-異丙基-1-哌嗪基，4-異丁基-1-哌嗪基，4-二苯甲基-1-哌嗪基，4-(1，4-苯並二惡烷-2-甲醯基)-1-哌嗪基，1-四氫吡咯基，N-2-(2-噻吩基)乙胺基，N-環己胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-金剛烷胺基，1-(金剛烷基)乙胺基，2-噻唑胺基，2-吡啶胺基，2-嘧啶胺基，1，3，4-三氮唑-1-胺基，N-苯甲醯磺醯亞胺基，1H-苯並咪唑-2-硫基，1H-5-二氟甲氧基苯並咪唑-2-硫基，1-(5-氟脲嘧啶基)，4-安替比林基氨基。
其中環己烷骨架有三個手性中心。
本發明所述β-欖香烯含氮衍生物「藥用鹽」指常規的酸加成鹽，其保留了式III的生物有效性和特性，且與合適的非毒性有機酸或無機酸成的鹽。如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，馬來酸等。在本發明中，本發明化合物特別優選的藥用鹽為鹽酸鹽或馬來酸鹽。
本發明提供了含上述β-欖香烯含氮衍生物和藥學上可被接受的賦形劑的藥物組合物。
本發明所述β-欖香烯含氮衍生物或組合物可以用於製備各種抗腫瘤的藥物。
特別是本發明提供了本發明的β-欖香烯含氮衍生物在製備各種抗腫瘤的藥物中的用途。
本發明另外提供了上述β-欖香烯含氮衍生物的製備方法，其特徵在於通過氯代β-欖香烯中間體式II與含氮有機物反應得到相應的含氮衍生物。所謂含氮有機物為C1-C20的脂肪胺、芳香胺；C1-C20含有雜環的胺。
發明中提供了用於合成β-欖香烯含氮衍生物的合成路線如下 本發明上述β-欖香烯含氮衍生物製備過程中所用溶劑為常用溶劑，如乙醇、石油醚、N，N-二甲基甲醯胺，二氯甲烷等。
本發明的優點是所描述的β-欖香烯含氮衍生物，是為改善β-欖香烯的水溶性和提高抗癌活性，而在其分子中引入含氮基團，如含氮雜環等所合成的化合物，這些衍生物可能具有某些類似生物鹼的生理活性，同時可以增大極性，並使所合成的衍生物呈現一定的鹼性，便於和無機酸或有機酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
具體實施例方式實施例1氯代β-欖香烯中間體 和 的製備在裝有機械攪拌器的三頸瓶中加入β-欖香烯51.0g(0.25mol)，冰醋酸35mL(0.61mol)，用冰水浴冷卻至5℃左右，在攪拌下滴加180mL(1.41mol/L，0.254mol)次氯酸鈉溶液，約4h滴加完畢，繼續反應1h。然後將反應液轉移至分液漏鬥中，用50mL石油醚(60-90℃)萃取兩次，合併有機相，水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得52.5g淺黃綠色油狀物，GC表明其中含未反應的欖香烯41.4％，單氯代欖香烯即13-氯-β-欖香烯和14-氯-β-欖香烯的混合物44.5％。經矽膠柱層析，以石油醚洗脫分離。
實施例2β-欖香烯含氮衍生物的製備通法將10mmol胺，單氯代β-欖香烯5mmol，三乙胺10mmol溶於5mL N，N-二甲基甲醯胺中回流8-20h。濾出生成的三乙胺鹽酸鹽針狀結晶，濾液加入10mL水，用石油醚-乙醚萃取4次，萃取液乾燥濃縮，用矽膠製備薄層分離。
實施例3 的合成以2-甲基哌嗪為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。滴加馬來酸丙酮溶液成馬來酸鹽，得白色晶體，mp123.0-125.9℃。MS(m/z)302[M+]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，s)，1.03(3H，d)，1.45-1.64(6H，m)，1.71(3H，s)，1.91-2.00(4H，m)，2.72-2.95(7H，m)，4.59-4.93(6H，m)，5.81(1H，dd)實施例4 的合成以2，6-甲基哌嗪哌嗪為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp131.5-133.6℃。MS(m/z)316[M+]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，m)，1.05(6H，d)，1.40-1.63(8H，m)，1.71(3H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.73-2.94(6H，m)，4.59-4.93(6H，m)，5.82(1H，dd)實施例5 的合成以N-乙基哌嗪為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp173.2-176.0℃。MS(m/z)317[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.09(3H，t)，1.44-1.79(9H，m)，2.05-2.18(2H，m)，2.38-2.63(10H，m)，2.93(2H，s)，4.59-5.05(6H，m)，5.81(1H，dd)實施例6 的合成以N-異丙基哌嗪為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp165-168℃。MS(m/z)331[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.05(3H，s)，1.10(6H，d)，1.48-1.83(9H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.48-2.68(9H，m)，2.96(2H，s)，4.63-5.09(6H，m)，5.78-5.92(1H，dd)實施例7 的合成以N-異丁基哌嗪為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp195.5-196.9℃。MS(m/z)345[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(6H，d)，1.00(3H，s)，1.44-1.77(10H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.08(2H，d)，2.40(8H，brs)，2.91(2H，s)，4.58-5.04(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)實施例8 以4-二苯基甲基哌嗪為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp96.899.7℃。MS(m/z)455(M+1)；1H-NMR(CDCl3)(ppm)0.99(3H，s，-CH3)，1.38-1.60(6H，m)，1.69(3H，s，-CH3)，1.97-2.03(2H，m，-CH＜)，2.40(8H，brs，＞N-CH2-)，2.91(2H，s，＞N-CH2-)，4.21(1H，s，Ph2-CH-)，4.56-4.92(6H，m，＝CH2)，5.77-5.86(1H，dd，-CH＝CH2)，7.16(2H，t，J＝7.2Hz，PhH)，7.26(4H，t，PhH)，7.40(4H，d，J＝7.2Hz，PhH)實施例9 以4-(1，4-苯並二惡烷二甲醯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)450(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.02(3H，s)，1.48-1.60(6H，m)，1.72(3H，s)，2.01-2.06(2H，m)，2.47(4H，brs)，2.97(2H，s)，3.60(2H，brs)，3.73(2H，brs)，4.28-4.59(3H，m)，4.72-4.96(6H，m)，5.78-5.88(1H，dd)，6.88(4H，m)實施例10 的合成以四氫吡咯為原料，按實施例3方法製備並成馬來酸鹽，得白色晶體，mp143.8-146.8℃。MS(m/z)274[M+1]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.44-1.76(13H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.47(4H，br s)，3.03(2H，s)，4.58-5.06(6H，m)，5.77-5.86(1H，dd)實施例11 的合成以哌啶為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。於氯化氫乙醚溶液中成鹽酸鹽，得白色晶體，mp180.5-183.5℃。MS(m/z)288[M+1]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.41-1.64(12H，m)，1.71(3H，s)，2.04(2H，m)，2.30(4H，brs)，2.87(2H，s)，4.59-5.04(6H，m)，5.78-5.88(1H，dd)
實施例12 的合成以環己胺為原料，按實施例11方法製備並成鹽酸酸鹽，得白色晶體，mp166.9-116.8℃。MS(m/z)302[M+]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，s)，1.22-1.96(16H，m)，2.12-2.38(5H，m)，2.95(1H，brs)，3.60(2H，s)，4.58-5.40(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)實施例13 的合成以2-噻吩乙胺為原料，按實施例11方法製備並成鹽酸酸鹽，得白色晶體，mp1173.1-175.5℃。MS(m/z)330[M+H]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.98(3H，)，1.36-1.70(9H，m)，2.07-2.20(2H，m)，3.20(2H，br s)，3.51-3.62(4H，m)，4.56-5.37(6H，m)，5.76-5.86(1H，dd)，6.93(2H，d)，7.17(1H，m)，9.94(1H，brs)實施例14 的合成以金剛烷胺為原料，按實施例11方法製備並成鹽酸酸鹽，得白色晶體，mp143.5-146.3℃。MS(m/z)353[M+]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.26(1H，brs)，1.41-1.79(20H，m)，2.02(6H，brs)，3.21(2H，s)，4.59-5.07(6H，m)，5.74-5.87(1H，dd)實施例15 的合成以金剛乙胺為原料，按實施例11方法製備並成鹽酸酸鹽，得白色晶體，mp171.5-174.8℃。MS(m/z)381[M+])；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.92(3H，d)，1.04(3H，s)，1.27(1H，m)，1.50-1.77(20H，m)，1.99-2.12(6H，m)，3.08(1H，d)，3.39(1H，d)，4.61-5.11(6H，m)，5.80-5.90(1H，dd)
賓施例16 的合成以金剛美胺為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)381[M+]；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.85(6H，s)，1.01(3H，s)，1.12(2H，s)，1.30-1.60(16H，m)，1.71(3H，s)，1.99-2.14(3H，m)，3.23(2H，s)，4.59-4.99(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)實施例17 的合成以2-氨基噻唑為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)301[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.48-1.74(9H，m)，1.98-2.12(2H，m)，3.90(2H，s)，4.59-5.07(6H，m)，5.71-5.89(2H，m)，6.49(1H，d)，7.11(1H，d)實施例18 的合成以2-氨基吡啶為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)399(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.24-1.35(7H，m)，1.56-1.69(13H，m)，2.14-2.35(7H，m)，2.54(1H，d)，2.96(2H，m)，3.40(1H，m)，3.52(1H，m)，3.69(1H，m)，3.88(1H，m)，4.96-5.86(6H，m)，5.73-5.83(1H，dd)實施例19 的合成以2-氨基嘧啶為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)427(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，s)，1.15-1.25(11H，m)，1.43-1.63(9H，m)，1.77(8H，m)，2.15(6H，m)，2.40(2H，m)，2.77(1H，d)，3.02(2H，d)，3.14(1H，d)，4.80-5.07(6H，m)，5.76-5.86(1H，dd)實施例20 以4-胺基-1，2，4-三氮唑為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)286[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，s)，1.44-1.64(6H，m)，1.72(3H，s)，1.94-1.99(2H，m)，4.57-5.11(8H，m)，5.74-5.83(1H，dd)，7.96(1H，s)，8.10(1H，s)實施例21 以鄰苯甲醯磺醯亞胺為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)385[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.02(3H，s)，1.49-1.79(9H，m，CH3)，2.00-2.09(2H，m)，4.39(2H，s)，4.59-4.93(4H，s)，5.14(2H，d)，5.76-5.86(1H，dd)，7.81-7.95(3H，m)，8.06-8.09(1H，m)實施例22 以2-硫基-1H-苯並咪唑為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)352[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(3H，s)，1.39-1.68(9H，m)，1.93-1.95(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.54-5.13(6H，m)，5.71-5.81(1H，dd)，7.37(2H，s)，7.80(2H，s)實施例23 以2-硫基-1H-5-二氟甲氧基苯並咪唑為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)418[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.98(3H，s)，1.42-1.69(9H，m)，1.95-2.19(2H，m)，4.03(2H，s)，4.55-5.14(6H，m)，5.73-5.83(1H，dd)，6.49(1H，t2)，7.01(1H，d)，7.31(1H，s)，7.48(1H，d)實施例24 以5-氟脲嘧啶為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)332[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.47-1.64(6H，m)，1.74(3H，s)，1.92-2.03(2H，m)，4.35(2H，s，NCH2)，4.56-5.15(6H，m)，5.76-5.85(1H，dd)，7.20(1H，dArH)，8.82(1H，brs)
實施例25 以4-氨基安替比林基為原料，按實施例2β-欖香烯含氮衍生物製備通法製備。MS(m/z)404[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(3H，s)，1.54-1.74(10H，m)，1.98(1H，m)，2.12(3H，s)，2.90(3H，s)，3.61(2H，s)，4.59-5.12(6H，m)，5.79-5.89(1H，dd)，7.23(1H，s)，7.40(4H，s)實施例26用SRB法測定了目標化合物對三種人癌細胞的增殖抑制作用。取對數生長期的Hela、SGC-7901、HL-60三種人癌細胞以4×104cell/mL接種於96孔板內。在37℃、5％CO2的飽和溼度培養箱中培養12h，加藥處理48h後，浮遊細胞HL-60需每孔加入50μL 4℃預冷的80％TCA，使其終濃度為16％；貼壁細胞則需每孔加入50μL 4℃預冷的50％TCA，使其終濃度為10％。4℃冰箱固定細胞1h後，加入0.4％SRB，50μL/well，室溫染色30min。最後加入10mMTris鹼，150μL/well，在微量振蕩器上振蕩15min，直至染料全部溶解，利用酶標儀在540nm處測每孔溶液的吸光度值(OD值)，減去空白孔吸光度值。按以下公式計算藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)IR％＝(1-ODsample/ODcontrol)×100％用ICP1.0.0軟體計算藥物的半數抑制濃度(IC50)。
用SRB法測定了實施例中的21個化合物對三種人癌細胞HL-60、Hela、SGC-7901細胞的增殖抑制作用，其中20個化合物活性高於先導化合物β-欖香烯。這一結果說明通過在β-欖香烯結構中引入含氮原子的極性基團來改善其水溶性，確實增強了β-欖香烯的體外抗癌活性。
表1 目標化合物對癌細胞的半數抑制濃度(IC50)

實施例27MTT法測定了部分目標化合物對乳腺癌細胞株MCF-7和耐阿黴素乳腺癌細胞株MCF-7/Adr以及K562細胞的增殖抑制作用。取對數生長期的細胞，以每孔2000個/mL的細胞密度接種於96孔板中，每孔100μl，置於37℃、5％CO2培養箱中孵育24小時，使其貼壁。然後將各不同濃度受試化合物加入96孔板中，繼續培養4天後，每孔加入50μlMTT溶液(2mg/mL)，37℃孵育4小時，吸出上清液，每孔加入200μlDMSO，室溫微振蕩10分鐘使藍紫色結晶充分溶解後，於酶標儀570nm處測量每孔吸光度值。以未加入受試藥物的吸光度值作對照來求得藥物對細胞的生長抑制率。按以下公式計算藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)IR％＝(1-ODsample/ODcontrol)×100％用ICP1.0.0軟體計算藥物的半數抑制濃度(IC50)。
結果見表2，表明β-欖香烯和這些目標化合物抑制乳腺癌細胞株MCF-7和耐阿黴素乳腺癌細胞株MCF-7/Adr這二種細胞的IC50值基本相同，說明耐阿黴素乳腺癌細胞株MCF-7/Adr對這13個β-欖香烯衍生物不具有耐藥性。因此這類化合物有望開發成為治療耐藥腫瘤的藥物。
表2 目標化合物對癌細胞的半數抑制濃度(IC50)
權利要求
1.一種β-欖香烯含氮衍生物，其特徵在於其分子式結構如下 其中R代表C1-C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1-C20含有雜環的胺基；其中環己烷骨架有三個手性中心。
2.根據權利要求1所述β-欖香烯含氮衍生物，其特徵在於其中R代表C1-C20含有雜環的仲胺基；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌嗪基，2，3，5，6位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基；4位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌啶基，取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基；2，3，5，6，位任選地帶有一個或幾個取代基的嗎啉基，取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基，四氫吡咯基及2，3，4，5位任選地帶有一個或幾個取代基的四氫吡咯基取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20醯基，C1-C20醯胺基；取代咪唑基；其中環己烷骨架有三個手性中心。
3.根據權利要求1所述β-欖香烯含氮衍生物，其特徵在於2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌嗪基，2，3，5，6位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基，4位的取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基；2，3，4，5，6位任選地帶有一個或幾個取代基的哌啶基，取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基；2，3，5，6，位任選地帶有一個或幾個取代基的嗎啉基，取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基，四氫吡咯基及2，3，4，5位任選地帶有一個或幾個取代基的四氫吡咯基，取代基為C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20醯基；其中環己烷骨架有三個手性中心。
4.根據權利要求2所述β-欖香烯含氮衍生物，其特徵在於其中R代表3，5-二甲基-1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-異丙基-1-哌嗪基，4-異丁基-1-哌嗪基，4-二苯甲基-1-哌嗪基，4-(1，4-苯並二惡烷-2-甲醯基)-1-哌嗪基，1-四氫吡咯基，N-2-(2-噻吩基)乙胺基，N-環己胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-金剛烷胺基，1-(金剛烷基)乙胺基，2-噻唑胺基，2-吡啶胺基，2-嘧啶胺基，1，3，4-三氮唑-1-胺基，N-苯甲醯磺醯亞胺基，1H-苯並咪唑-2-硫基，1H-5-二氟甲氧基苯並咪唑-2-硫基，1-(5-氟脲嘧啶基)，4-安替比林基氨基；其中環己烷骨架有三個手性中心。
5.根據權利要求1所述β-欖香烯含氮衍生物，其特徵在於該衍生物的藥用鹽為鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，馬來酸。
6.一種如權利要求1所述β-欖香烯含氮衍生物的製備方法，其特徵在於通過氯代β-欖香烯中間體與含氮有機物反應得到相應的含氮衍生物，中間體的結構式為 含氮有機物為C1-C20的脂肪胺、芳香胺；C1-C20含有雜環的胺，合成β-欖香烯含氮衍生物的合成路線如下 上述β-欖香烯含氮衍生物製備過程中所用溶劑為常用溶劑，乙醇、石油醚、N，N-二甲基甲醯胺，二氯甲烷。
7.一種藥物組合物其特徵在於該組合物由β-欖香烯含氮衍生物和藥學上可被接受的賦形劑組成。
8.一種如權利要求1所述β-欖香烯含氮衍生物的用途，其特徵在於該衍生物可在製備抗癌藥物中應用。
全文摘要
本發明公開了一種β－欖香烯含氮衍生物，本發明在β－欖香烯結構中引入含氮雜環，合成結構新穎的β－欖香烯含氮衍生物。其分子式結構如(I)所示其中R代表C1－C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1－C20含有雜環的胺基；其中環己烷骨架有三個手性中心。該衍生物可具有某些類似生物鹼的生理活性，同時可以增大極性，並使所合成的衍生物呈現一定的鹼性，便於和無機酸或有機酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
文檔編號C07D333/00GK1850779SQ20061008162
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月10日 優先權日2006年5月10日
發明者徐莉英, 黃金華, 景永奎, 王敏偉 申請人:瀋陽藥科大學