一種α－氮雜螺環類藥物模板的製備方法
2023-05-06 01:42:31 2
專利名稱：一種α－氮雜螺環類藥物模板的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種螺環類藥物模板的製備方法，特別涉及一種α-氮雜螺環類藥物模板的製備方法。
背景技術：
α-氮雜螺環類藥物模板，如[5.5]，[5.6]，[6.5]，[6.6]，[5.7]和[6.7]等，可作為Type II型β-turn類似體，已被廣泛證明具有各種各樣的生理活性，以下為部分專利或文獻中已公開的，與本發明技術密切相關的幾個化合物的示例 另外，文獻J.Med.Chem.1990，(33)，2270中曾報導過化合物7是一種性能優異的抗生素，作為諾氟沙星、司氟沙星、依諾沙星和環丙沙星等喹諾酮類抗生素的衍生物，引入α-氮雜螺環類取代基可明顯改善生理活性。
α-氮雜螺環類藥物模板可以結合「組合化學」技術平臺，使研究人員能夠以主結構為「模板」，在短時間內合成出大量針對這類藥物模板結構改性的化合物庫，通過進一步高效篩選，有可能得到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體，大大縮短新藥的開發周期和降低開發成本。
關於α-氮雜螺環類藥物模板的合成，文獻報導的主要方法包括方法1由(J.Med.Chem.1990，33，2270)報導，其中PG1＝Bn，R1＝Me，R2＝H，總產率7％，如Scheme 1所示Scheme 1 試劑與產率(i)二異丙基胺鋰(LDA)，溴乙腈，40％；(ii)氫氣/雷尼鎳，90％；(iii)甲苯，36％；(iv)氫化鋁鋰，55％方法2由(J.Med.Chem.2004，47，5587；US 5,166,136)報導，其中PG1＝Boc，R1＝H，R2＝二氯苯基酪氨酸甲酯基，總產率12％，如Scheme 2所示Scheme 2 試劑與產率(i)LDA，烯丙基溴，40％；(ii)臭氧-甲硫醚，75％；(iii)氫氧化鈉，85％；(iv)二氯苯基酪氨酸甲酯，醋酸硼氫化鈉；(v)室溫，42％方法3由(J.Org.Chem 1993，58，860；J.Am.Chem.Soc.1992，114，8778)報導，其中PG1＝Cbz，R1＝t-Bu，R2＝甘氨酸甲酯基，總產率4％，如Scheme 3所示Scheme 3
試劑與產率(i)異丁烯，58％；(ii)LDA，烯丙基溴，74％；(iii)三氟乙酸，87％；(iv)甘氨酸甲酯，二環己基碳二亞胺，1-羥基苯並三唑，83％；(v)四氧化鋨-高碘酸，硼氫化鈉，24％；(vi)三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，60％方法4由(Bio.Med.Chem.Lett.1998，8，3137)報導，其中PG1＝Boc，R1＝Bn，R2＝甘氨酸甲酯基，總產率21％，如Scheme 4所示Scheme4 試劑與產率(i)LDA，烯丙基溴，65％；(ii)硼烷-過氧化氫，70％；(iii)Swern氧化，90％；(iv)甘氨酸甲酯，硼氫化鈉，70％；(v)H2/Pd(OH)2，90％；(vi)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，N-甲基嗎啉，82％方法5由(J.Org.Chem.2002，67，7587)報導，其中PG1＝Boc，R1＝t-Bu，R2＝亮氨酸叔丁酯基，總產率5％，如Scheme 5所示Scheme5 試劑與產率(i)LDA，烯丙基溴，65％；(ii)9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷，過氧化氫，98％；(iii)三苯基膦，碘，68％；(iv)亮氨酸叔丁酯，61％；(v)四丁基氫化銨，80％；(vi)DCC，25％文獻中所涉及的關鍵步驟關環反應，或利用酯的胺解(方法1)，或利用醇與醯胺的縮合(方法3)，或利用羧酸與胺的縮合(方法2，4，5)，這幾種方法均需進行多步的官能團引入與轉換，增加了反應步驟，而且關環反應均存在產率低的缺點。因而從整個合成路線上來看，文獻所報導的各種方法反應步驟多(通常需5～8步反應)，總產率低(通常為4～21％)，不具備大規模製備的可行性。
發明內容
本發明的目的是提供一種高效、條件溫和、具備大規模製備價值的一種α-氮雜螺環類藥物模板的合成方法，需要解決的技術問題是原合成方法反應步驟多，產率低。
本發明技術方案中一種α-氮雜螺環類藥物模板，其化學結構式如下所示 化合物I其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此處m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2為氮原子上的取代基，為氫原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此處PG1與PG2可以相同也可以不同。
本發明實施例中所涉及了一些以上化合物I所示的α-氮雜螺環類藥物模板，包括但不局限於(a)-(f)等。
本發明將對上述的藥物模板的合成方法進行改進。本發明的合成工藝具體概括如下 上述工藝中，進行醯胺化反應時，將帶有胺基保護基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2-哌啶甲酸(m＝2)衍生物A溶於二氯甲烷，先後加入三乙胺、活性酯和氨水，得到醯胺化產物2-羰醯胺基-吡咯(B，m＝1)或2-羰醯胺基-哌啶(B，m＝2)；B在三乙胺存在下，被三氟乙酸酐氧化為2-氰基-吡咯(C，m＝1)或2-氰基-哌啶(C，m＝2)；C經二異丙基胺鋰去質子後，與兩端滷代的飽和鏈狀烷烴發生反應得烷基化產物D，烷基化試劑中的n＝1、2或3，可以與m相等或不相等，X1和X2為滷素，為氯、溴或碘，X1與X2可以相同也可以不同，反應活性X1≥X2；D在有機溶劑中，加入催化劑和氨水，氫化得到目標產物氮雜螺環類化合物E。
在上述反應過程中，本發明所採用的保護基PG1有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)等；在醯胺化反應過程中，所採用的活性酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸正丙酯或氯甲酸α-氯乙酯中的一種，其用量為A的1～4倍當量，優選為2～3倍當量，加入活性酯時的溫度為-40～10℃，優選為-30～0℃，三乙胺的用量為A的2～8倍當量，優選為3～6倍當量，氨水的用量為A的2～5倍當量，優選為2.5～4倍當量；在氧化反應過程中，三氟乙酸酐的用量為B的1～5倍當量，優選為2～4倍當量，三乙胺的用量為B的2～8倍當量，優選為3～6倍當量；在烷基化反應過程中，二異丙基胺鋰的用量為C的1～2倍當量，優選為1.2～1.75倍當量，烷基化試劑的用量為C的1～3倍當量，優選為1.5～2倍當量；在還原關環反應過程中，有機溶劑選用甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一種，催化劑為雷尼鎳、鈀炭或二氧化鉑中的一種，其用量為D的5～20％(質量百分比)，優選為8～16％(質量百分比)，氨水的用量為有機溶劑體積的2～20％，優選為5～15％，反應壓力為30～45psi，優選為35～40psi，反應溫度為40～65℃，優選為45～55℃。
本發明的有益效果是本發明涉及一種α-氮雜螺環類藥物模板的合成方法的改進，提供一種反應步驟少、產率高、條件溫和，具備大規模製備價值的合成方法。這類藥物模板可以結合「組合化學」技術平臺，在短時間內合成出大量針對已知α-氮雜螺環類藥物模板結構改性的化合物庫，進一步篩選可以有助於得到生物活性更好的藥物前體化合物。本發明所述工藝中，反應步驟少，僅為4步反應；總產率高，通常為27～35％之間；條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，工藝簡單，可放大規模進行，易於工業操作。
具體實施例方式以下實例有助於了解本發明內容，本發明包括但不局限於下列有關內容實施例1 1.2-甲醯基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
將吡咯-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(10.75g，0.05mol)和三乙胺(22.5g，0.225mol)溶於二氯甲烷(50ml)，冷卻至-30℃加入氯甲酸乙酯(10.8g，0.1mol)，30min後加入NH3·H2O(11ml，0.15mol)。體系升至室溫，反應過夜。反應體系以水洗滌，有機相以Na2SO4乾燥，脫溶得2-甲醯基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(6.4g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5.50-7.01(m，2H)，4.87(m，1H)，4.35(m，1H)，3.44(m，2H)，1.75-1.99(m，4H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)215(M+1)2.2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成2-甲醯基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(10.7g，0.05mol)溶於CH2Cl2(300ml)和Et3N(30.3g，0.3mol)，0℃下加入三氟乙酸酐(20.1g，0.1mol)。體系升至室溫，反應過夜。反應體系以水洗滌，0.5M HCl洗滌，NaHCO3溶液洗滌，Na2SO4乾燥，脫除溶劑得2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(8.3g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.43(m，1H)，3.31-3.55(m，2H)，1.96-2.30(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)197(M+1)3.2-(2-氯-乙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.9g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.03mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1-溴-2-氯-乙烷(7.1g，0.05mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得2-(2-氯-乙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(6.4g)。產物經柱層析得2-(2-氯-乙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.5g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.41-3.95(m，4H)，2.21-2.65(m，2H)，1.71-2.35(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(m/z)203(M-23)，259(M+1)4.1，7-二氮-螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯的合成2-(2-氯-乙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.1g，4.4mmol)溶於甲醇(40ml)，加入NH3·H2O(3.2ml)和Raney-Ni(1g)在30psi的氫壓於50℃下氫化。濾除催化劑脫除溶劑得1，7-二氮-螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.20-3.50(m，3H)，2.16-2.67(m，6H)，1.62-1.89(m，6H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)227(M+1)實施例2
2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成參見實施例1。
1.2-(3-氯-丙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.9g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.0375mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1，3-二氯丙烷(2.8g，0.025mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得粗產物2-(3-氯-丙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(6.9g)。產物經柱層析得2-(3-氯-丙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(5.1g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.31-3.75(m，4H)，2.35-2.51(m，2H)，1.70-2.25(m，6H)，1.51(s，9H)；MS(m/z)295(M+23)2.1，7-二氮-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成2-(3-氯-丙基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.8g，10.5mmol)溶於乙醇(100ml)，加入NH3·H2O(8ml)和Pd-C(1.5g)在45psi的壓力下於65℃下氫化16h。濾除催化劑脫除溶劑得1，7-二氮-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.80-3.48(m，6H)，1.60-2.67(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)241(M+1)實施例3 1.2-甲醯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成將哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(11.45g，0.05mol)和三乙胺(40.4g，0.4mol)溶於二氯甲烷(50ml)，冷卻至-20℃加入氯甲酸異丙酯(6.1g，0.05mol)，30min後加入NH3·H2O(18ml，0.25mol)。體系升至室溫，反應過夜。反應體系以水洗滌，有機相以Na2SO4乾燥，脫溶得2-甲醯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.8g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.12(m，2H)，4.70(m，1H)，4.11(m，1H)，2.70(m，1H)，2.25(m，1H)，1.46(s，9H)，1.38-1.70(m，5H)；MS(m/z)229(M+1)2.2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成2-甲醯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g，0.05mol)溶於CH2Cl2(300ml)和Et3N(25.3g，0.25mol)，0℃下加入三氟乙酸酐(50.0g，0.25mol)。體系升至室溫，反應過夜。反應體系以水洗滌，0.5M HCl洗滌，NaHCO3溶液洗滌，Na2SO4乾燥，脫除溶劑得2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.3g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5.25(m，1H)，4.02(m，1H)，2.98(m，1H)，1.45-1.85(m，6H)，1.47(s，9H)；
MS(m/z)155(M-56)，211(M+1)，233(M+23)3.2-(2-氯-乙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.25g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.03mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1-碘2-氯-乙烷(14.3g，0.075mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得2-(2-氯-乙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.2g)。產物經柱層析得2-(2-氯-乙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.75(d，1H)，3.64(t，2H，J＝10Hz)，3.10(m，1H)，2.50(m，2H)，2.05(m，2H)，1.45-1.70(m，6H)，1.51(s，9H)；MS(m/z)217(M-56)，295(M+23)4.2，6-二氮-螺[4.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯的合成2-(2-氯-乙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.4mmol)溶於甲醇(40ml)，加入NH3·H2O(8ml)和Raney-Ni(2.4g)在40psi的氫壓於65℃下氫化。濾除催化劑脫除溶劑得2，6-二氮-螺[4.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(1.0g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.99-3.69(m，6H)，1.52-2.18(m，8H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)241(M+1)實施例4 2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成參見實施例3。
1.2-(3-氯-丙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.25g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.0375mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1-溴-3-氯-丙烷(5.9g，0.0375mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得粗產物2-(3-氯-丙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.9g)。產物經柱層析得2-(3-氯-丙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.75(dd，1H，J＝4Hz)，3.59(tetra，2H，J＝6.4Hz)，3.10(m，1H)，2.14-2.20(m，2H，J＝5.2Hz)，1.60-2.05(m，8H)，1.51(s，9H)；MS(m/z)231(M-56)，309(M+23)2.1，8-二氮-螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯的合成2-(3-氯-丙基)-2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.5mmol)溶於甲醇(100ml)，加入NH3·H2O(2ml)和Raney-Ni(2.4g)在35psi的壓力下於45℃下氫化16h。濾除催化劑脫除溶劑得1，8-二氮-螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.44-4.01(m，12H)，1.5-1.75(m，4H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)255(M+1)實施例5 2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成參見實施例1。
1.2-(4-溴-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.9g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.025mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1，4-二溴丁烷(13.4g，0.0625mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得粗產物2-(4-溴-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(6.9g)。產物經柱層析得2-(4-溴-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(5.6g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.41-3.74(m，4H)，2.34-2.55(m，2H)，1.70-2.27(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(m/z)331(M+1)2.1，7-二氮-螺[4.6]十一烷-1-羧酸叔丁酯的合成2-(4-溴-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.6g，10.5mmol)溶於丙酮(100ml)，加入NH3·H2O(7ml)和Pd-C(3g)在45psi的壓力下於50℃下氫化6h。濾除催化劑脫除溶劑得1，7-二氮-螺[4.6]十一烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.80-3.48(m，6H)，1.60-2.67(m，10H)，1.49(s，9H)；MS(m/z)255(M+1)實施例6 2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成參見實施例3。
1.2-(4-氯-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成-78℃下，2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.25g，0.025mol)的THF(30ml)溶液加入到LDA(0.03mol)的THF溶液中去，繼續反應45min。-78℃下，加入1-溴-4-氯-丁烷(8.55g，0.05mol)，體系升至室溫，反應過夜。體系以NH4Cl溶液淬滅，以EtOAc萃取，有機相經乾燥，脫溶得粗產物2-(4-氯-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(6.0g)。產物經柱層析得2-(4-氯-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.9g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.70(dd，1H，J＝4.5Hz)，3.62(m，2H，J＝6.4Hz)，3.11(m，1H)，2.14-2.20(m，2H，J＝5.0Hz)，1.60-2.05(m，10H)，1.50(s，9H)；MS(m/z)301(M+1)2.1，8-二氮-螺[5.6]十二烷-1-羧酸叔丁酯的合成2-(4-氯-丁基)-2-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.2g，10.5mmol)溶於乙醇(100ml)，加入NH3·H2O(15ml)和PtO2(3g)在40psi的壓力下於55℃下氫化16h。濾除催化劑脫除溶劑得1，8-二氮-螺[5.6]十二烷-1-羧酸叔丁酯(2.6g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.45-4.03(m，14H)，1.50-1.71(m，4H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)269(M+1)。
權利要求
1.一種α-氮雜螺環類藥物模板的合成方法，其特徵在於，合成步驟如下將帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物溶於二氯甲烷，先後加入三乙胺、活性酯和氨水進行醯胺化反應，得到醯胺化產物2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶，2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶在三乙胺存在下，被三氟乙酸酐氧化為2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶，2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶經二異丙基胺鋰去質子後，與烷基化試劑發生反應，得烷基化產物，烷基化產物在有機溶劑中，加入催化劑和氨水，氫化得到α-氮雜螺環類藥物模板，反應式如下 其中，m＝1或2，n＝1，2或3，m和n可以相同也可以不同；X1和X2為滷素，為氯、澳或碘中的一種，X1與X2可以相同也可以不同，反應活性X1≥X2；PG1和PG2為氮原子上的取代基，為氫原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基中的一種，PG1與PG2相同或不同。
2.根據權利要求1所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在醯胺化反應過程中，所採用的活性酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸正丙酯或氯甲酸α-氯乙酯中的一種，其用量為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的1～4倍當量；加入活性酯時的溫度為-40～10℃；三乙胺的用量為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的2～8倍當量；氨水的用量為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的2～5倍當量。
3.根據權利要求1所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在氧化反應過程中，三氟乙酸酐的用量為2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶的1～5倍當量；三乙胺的用量為2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶的2～8倍當量。
4.根據權利要求1所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在烷基化反應過程中，二異丙基胺鋰的用量為2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶的1～2倍當量；烷基化試劑的用量為2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶的1～3倍當量。
5.根據權利要求1所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在還原關環反應過程中，催化劑為雷尼鎳、鈀炭或二氧化鉑中的一種，其用量質量百分比為烷基化產物的5～20％，；有機溶劑選用甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一種；氨水的用量為有機溶劑體積的2～20％；反應壓力為30～45 psi；反應溫度為40～65℃。
6.根據權利要求2所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，活性酯的用量為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的2～3倍當量，加入活性酯時的溫度為-30～0℃，三乙胺的用量為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的3～6倍當量，氨水用量為為帶有胺基保護基PG1的脯氨酸或2-哌啶甲酸衍生物的2.5～4倍當量。
7.根據權利要求3所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在氧化反應過程中，三氟乙酸酐的用量為2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶的2～4倍當量；三乙胺的用量為2-羰醯胺基-吡咯或2-羰醯胺基-哌啶的3～6倍當量。
8.根據權利要求4所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在烷基化反應過程中，二異丙基胺鋰的用量為2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶的1.2～1.75倍當量；烷基化試劑的用量為2-氰基-吡咯或2-氰基-哌啶的1.5～2倍當量。
9.根據權利要求5所述的一種α-氮雜螺環類化合物的製備方法，其特徵是，在還原關環反應過程中，催化劑用量質量百分比為烷基化產物的8～16％，氨水的用量為有機溶劑體積的5～15％；反應壓力為35～40 psi；反應溫度為45～55℃。
全文摘要
本發明涉及一種α－氮雜螺環類藥物模板的合成方法。該改進的工藝方法是將帶有胺基保護基(PG
文檔編號C07D471/00GK101081851SQ200610027069
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月30日 優先權日2006年5月30日
發明者唐飛宇, 曲立強, 徐豔, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司