美託拉宗緩釋膠囊及其製備方法

2023-05-05 11:01:01 1

專利名稱：美託拉宗緩釋膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說它涉及美託拉宗緩釋膠囊及其製備 方法。
背景技術：
美託拉宗(Metolazone)為非噻嗪類利尿劑，與氫氯噻嗪等不同，作用部 位除遠曲小管和袢升支遠端外，還作用於近曲小管，利尿效果好，是氬氯 噻嗪的10倍，利尿期長， 一次劑量可維持利尿作用12~24小時，利尿作 用在腎功能減退時也不減弱，對伴腎功能不全而不能應用噻嗪類等利尿劑 的患者，非常有效，本品可用於對噻嗪類等過敏的患者。臨床上，美託拉 宗主要用於治療水腫、高血壓。此外，在治療慢性心功能不全(心衰)美 託拉宗也具良好作用，據《柳葉刀》雜誌報導對於常規治療法無效的難治 性充血性心衰患者，口服美託拉宗1.25 10mg/日能獲得顯著療效。
美託拉宗最早於1974年由美國Pennwalt公司製造在英國和美國上巿， 隨後，在德、意、日、瑞士和阿廷上巿，品名有Zaroxoyn(Pennnwalt Sandoz I.S.F等公司)、Dulo(Searle公司)、Normeran(Sanyo)、 Metenix(Hoechst公司) 和Oldren(Roemmers公司)等。上巿劑型為片劑。規格為2.5mg、 5mg或 10mg/片。用於治療水腫，每曰一次，5-10 mg。有時可至20 mg/日或更大 劑量。治療高血壓每日一次，2.5-5mg ,單獨使用或與其它降壓藥合用。
正因為美託拉宗在治療水腫、高血壓、慢性心功能不全(心衰)等疾 病時具有其他利尿劑無法替代的優點， 一直被美國藥典所收載(23、 24、 25版)。
目前已上巿的產品中還未見美託拉宗緩釋膠囊，而將美託拉宗製成緩 釋膠囊符合時辰藥理學的特徵，能夠對疾病起到較好地治療作用。

發明內容
本發明的目的在於提供一種美託拉宗緩釋膠囊及其製備方法，該緩釋 膠囊具有較好地緩釋功能，在體外試驗中能有效維持12小時，與現有的劑 型相比，該藥緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的釋放時間，具有 毒副作用小和使用方便等優點。
本發明提供的美託拉宗緩釋製劑，由活性成分美託拉宗和藥學上可接 受的載體組成，可以有效地降低藥物的不良反應，且血藥濃度在治療有效 量以上。該製劑為12小時緩釋，在12小時時的累積釋放量至少為60%, 最優的累積釋放量至少為70%;優選的製劑在9小時時的累積釋放量至少 為60%,最優的累積釋放量至少為70%。最優選的製劑在8小時時的累積 釋放量至少為60%,最優的累積釋放量至少為70%。該製劑的每曰劑量為 1 ~ 10mg。
本發明是通過如下技術方案實現的
該製劑按重量百分比包括下列組分
美託拉宗 1%~30%起緩釋作用的輔料 10%~70% 其它輔料 餘量
本發明的美託拉宗緩釋膠囊是通過填充與其中的緩釋顆粒或將膠囊包 衣以及二者的聯合使用而達到緩釋作用，其內容物為顆粒、微丸的一種。
緩釋製劑的釋藥原理通常有溶出、擴散、溶蝕與擴散、溶出結合等。 根據上述原理可設計不同的美託拉宗緩釋膠囊，包括骨架型、膜控型等。
美託拉宗緩釋膠囊內容物為骨架型顆粒或小丸，包括水凝膠骨架、蠟
質類骨架、不溶性骨架；常用的起緩釋作用的輔料有羥丙基甲基纖維素、
甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、KoUidon⑧SR、海藻酸鈉、 瓊脂、西黃耆膠、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西 棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚乙二醇單硬 脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、 聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚矽氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、 卡波普、環糊精。常用的製備工藝包括釆用溼法、溶劑蒸發技術及熔融技 術制粒；採用擠壓-滾圓法、熱熔擠壓法、滾動成丸及離心-流化法等製備 小丸。
本發明所指的膜控型製劑主要是指膠囊內容物為膜控型小丸或膠囊包 衣以及二者的聯合使用而達到緩釋作用。起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、 纖維素醚類、纖維素醚的酯類、聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天
然藥用高分子材料。其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素
丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為 羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹脂水 分散體的一種或多種；所述天然高分子材料為交聯海藻酸鹽、殼聚糖等。 常用的包衣法有包衣鍋滾轉包衣法、空氣懸浮流床包衣法、壓制包衣法及 輻射交聯包衣法。
本發明的美託拉宗緩釋膠嚢所需的其它輔料包括填充劑、致孔劑、增 塑劑、潤滑劑、粘合劑；其中填充劑採用微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、 乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣或糊精中的一種、兩種或兩種以上的組合 物。致孔劑釆用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纖維素或十二烷基硫酸鈉；增塑 劑釆用甘油、蓖麻油、聚乙二醇檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸 二乙酯、醋酸單甘油酯、杼檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精製椰子 油、油酸或它們的混合物；粘合劑釆用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮、澱粉漿及50~90%的乙醇溶液；潤滑劑採用硬質酸鎂、滑石粉、 十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉矽膠的一種或多種。
釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄xD第一法)，釆用溶出度
測定法(中國藥典2005版二部xC第二法)的裝置測定本發明製劑的藥物
釋放特徵。
本發明選擇了下述4種溶出介質模擬體內的胃腸道環境，以評價本制 劑藥物釋放特徵受胃腸蠕動、pH值和食物等因素的影響情況介質A(SGF，模擬胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2 HC1 適量 NaCl 0.2% 水 適量 1000ml
介質B (SIF，模擬腸液，不含胰酶)pH6.8
KH2P04 6.8g
NaOH 適量
水 適量 1000ml
介質C (FeSSIF,模擬腸液，進食狀態)pH5
乙酸 0.144M
NaOH 適量
牛磺膽酸鈉 15mM
卵磷脂 4mM
KC1 0.19M
蒸餾水適量 1000ml
最終介質pH=5
滲透壓(osmolarity ) =485-535mOsm;緩衝容量-75士2mEQ/L/pH 介質D(FaSSIF，模擬腸液，空腹狀態)pH6.8 KH2P04 0.029M NaOH 適量 牛磺膽酸鈉 5mM 卵磷脂 1.5mM KC1 0,22M 蒸餾水適量 1000ml 最終介質pH=6.8 滲透壓(osmoiarity) =280-310mOsm;緩衝容量-10士2mEQ/L/pH
上述介質A代表標準胃液條件；介質B代表標準腸液條件；介質C代 表進食狀態，介質D代表空腹狀態。
表1為美託拉宗普通膠囊在上述四種介質中體外溶出度。
時間(min) 介質51020304560
介質A79.0196.5498.7399.1199.80100.12
介質B81.2795.2297.3198.9799.2099.33
介質c88.5796.3898.5299.0599.2999.41
介質D86,7898.5199,0799.83100.04100.23
與普通膠囊相比，本發明的美託拉宗緩釋膠囊體外釋放結果表明本發 明製劑在選擇的四種模擬體內環境的介質中緩慢地釋放藥物，且釋放特徵 受介質的影響很小，在臨床使用過程中恆速均勻地釋放藥物，為患者提供
6更加平穩和持久的療效，減少不良反應的發生。
本發明的優點是可廣泛用於單劑量美託拉宗治療，並因此明顯改善 給藥的順應性和方便性，是一種具有臨床意義的製劑。美託拉宗口服吸收 迅速，製成緩釋給藥系統，使其釋放速率變成表觀吸收速率，能夠消除高 的峰濃度，減少波動，可減少藥物的不良反應，提高組織中的藥物濃度， 延長藥物半衰期，提高患者依從性，從而最大限度的減少耐藥性的產生。 該處方可降低美託拉宗的副作用，提高生物利用度，藥效持久，服用方便。


圖l為美託拉宗緩釋膠囊在介質A中的體外釋放曲線 圖2為美託拉宗緩釋膠囊在介質B中的體外釋放曲線
圖3為美託拉宗緩釋膠囊在介質C中的體外釋放曲線 圖4為美託拉宗緩釋膠嚢在介質D中的體外釋放曲線
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進 一 步闡述，但不限制本發明。 實施例1:
組分重量/1000粒
美託拉宗10g
羥丙基甲基纖維素65g
乳糖60g
微晶纖維素60g
硬脂酸鎂5g
90%乙醇適量
製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；將美託拉宗與 羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過100目篩混合均勻，用適量90% 乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60士5。C乾燥，20目篩整粒；加入硬脂 酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例2:
組分
美託拉宗
聚氧乙烯
:晶纖維素
重量/1000粒 10g 100g 85g
製備方法: 聚氧乙烯.
目鑹制粒: 嚢即得。
實施例3:
賴
硬脂 90°/。乙醇
將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；將美託拉宗與 微晶纖維素過100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20 溼顆粒60i5。C乾燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠
組分 美託拉宗
重量/1000粒 10g海藻酸鈉 90g
乳糖 50g
微晶纖維素 45g
硬脂酸鎂 5g
90%乙醇 適量 製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；稱取處方量的 美託拉宗與海藻酸鈉、微晶纖維素及乳糖，過100目篩混合均勻，用適量 90%乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60士5。C乾燥，20目篩整粒；加入
硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例4:
組分 美託拉宗 Kollidon'
乳糖

SR
1取曰日 硬脂
曰-纖維素
:細0粒 iog
30g 55g 100g
5g
90%乙醇 適量 製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；稱取處方量的 美託拉宗與Kollidon SR、微晶纖維素及乳糖，過100目篩混合均勻， 用適量90。/。乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60士5。C乾燥，20目篩整粒; 加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例5:
組分
美託拉宗
乙基纖維素
乳糖
曰-纖維素
重量/1000粒 10g 30g 105g 50g
1取曰曰
硬脂酸鎂 90%乙醇
製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；稱取處方量的 美託拉宗與乙基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過100目篩混合均勻，用適 量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60土5。C乾燥，20目篩整粒；加 入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例6:
重量/1000粒 10g 145g
素 40g
宗烯維鎂醇
拉乙纖酸乙
分託氧晶脂％
組美聚微硬卯製備工藝同實施-
實施例7:2。
組分
美託拉宗 海藻酸鈉
羥丙基甲基纖維素 乳糖
鄉.a纖維素
重量/1000粒 10g 35g 50g 50g 50g 5g
_曰曰
硬脂酸鎂
90%乙醇 適量 製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；稱取處方量的 美託拉宗與海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過100目 篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60土5。C乾燥， 20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例8:
組分 美託拉宗 Kollidon SR
羥丙基甲基纖維素 乳糖
重量/1000粒 10g
20g 55g 100g
m曰曰
硬脂酸鎂 5g
90%乙醇 適量 製備方法將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；稱取處方量的 美託拉宗與Kollidon SR、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過 IOO目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，溼顆粒60士5。C 乾燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實施例9:
組分 重量/1000粒
美託拉宗 10g
單硬脂酸甘油酯 50g
微晶纖維素 140g 製備方法釆用擠出滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱水中，加熱至 8(TC，邊攪拌邊加入美託拉宗，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混 合，然後加到擠壓機中，得到擠壓物。在滾丸機中滾動得到小丸，乾燥， 過篩，取直徑為1.2腿~1. Smm者，裝入膠囊，即得。 實施例10:
組分
空白丸芯 300g(巿售) 美託拉宗 10g
9羥丙甲纖維素(E5) 十二烷基硫酸鈉
Eudrugit NE 30D
檸檬酸三乙酯 滑石粉
24g 0.2g 70g 3.2g 9g
製備方法將24克羥丙基甲基纖維素於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，100目篩過濾。緩釋包衣液的製備將0.2克十二烷 基硫酸鈉、3.2g檸檬酸三乙酯、9克滑石粉加入100mL水中，攪拌2小時， 使均勻，將上述混懸液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL, 攪勾。經80目篩過濾。在包衣過程中持續攪拌。乾燥的空白丸芯300克， 在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗IO克，室溫晾乾。用50ml 的粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的300克含藥丸芯，用 緩釋包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時，得白色球形小丸。將所得 的緩釋小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例11:
組分
空白丸芯 300g(巿售)
美託拉宗 10g
PVP K30 20g
十二烷基硫酸鈉 0.2g
Eudrugit NE 3 OD 70g
癸二酸二丁酯 8g
滑石粉 9g 製備方法將20克PVP K30於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8小時， 待完全溶解後，IOO目篩過濾。緩釋包衣液的製備將0.2克十二烷基硫酸 鈉、8克癸二酸二丁酯、9克滑石粉加入lOOmL水中，攪拌2小時，使均 勻，將上述混懸液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL,攪 勻。經80目篩過濾。在包衣過程中持續攪拌。乾燥的空白丸芯150克，在 噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗IO克，室溫晾千。用50ml的 粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的300克含藥丸芯，用緩釋 包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時，得白色球形小丸。將所得的緩釋 小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例12:
組分
空白丸芯 300g(巿售) 美託拉宗 10g 羥丙甲纖維素(E5) 15g 十二烷基硫酸鈉 0.21g Surelease 60g PEG4000 2.0g滑石粉 10g 製備方法將15克羥丙基甲基纖維素於500ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，100目篩過濾。將0.21克十二烷基硫酸鈉、2.0克 PEG4000、 IO克滑石粉加入100mL水中，攪拌2小時，使均勻，將上述混 懸液慢慢倒入Surelease60克中，加水至250mL，攪勻。經80目篩過濾。 在包衣過程中持續攪拌。乾燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下， 均勻緩慢撒入美託拉宗IO克，室溫晾乾。用50ml的粘合劑繼續噴霧包衣， 室溫晾乾。取24-20目的300克含藥丸芯，用緩釋包衣液繼續噴霧包衣，
4(TC乾燥24小時，得白色球形小丸,
明美託拉宗緩釋膠囊。
實施例13:
'得l
緩釋小丸裝入膠囊即得本發
組分
空白丸芯300g (巿售)
美託拉宗10g
羥丙甲纖維素(E5)16g
十二烷基硫酸鈉0.22g
Eudmgit RS 30D55g
Eudragit RL 30D5g
PEG60001.35g
滑石粉10.5g
製備方法將16克羥丙基甲基纖維素於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，IOO目篩過濾。將1.35克聚乙二醇6000溶於100mL 水中(加熱助溶)加入0.22克十二烷基硫酸鈉、10.5克滑石粉，攪拌2小 時，使均勻。將上述混懸液慢慢倒入60克EudragitRS30D和EudragitRL 30D(10:l)+，加水至250mL攪勘。經80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。 乾燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗IO 克，室溫晾乾。用50ml的粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的 300克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續噴霧包衣，4(TC千燥24小時，得白色 球形小丸。將所得的緩釋小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例14:
組分
空白丸芯
美託拉宗
羥丙甲纖維素(E5) 十二垸基硫酸鈉 Eudmgit RS 30D Eudragit RL 30D PEG6000 滑石粉
300g (巿售)
10g
16g
0.22g
75g
5g
1.35g
10.5g
製備方法將16克羥丙基甲基纖維素於800m]室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8
ii小時，待完全溶解後，100目篩過濾。將1.35克聚乙二醇6000溶於100mL 水中(加熱助溶)加入0.22克十二垸基硫酸鈉、10,5克滑石粉，攪拌2小 時，使均勻。將上述混懸液慢慢倒入80克EudragitRS 30D和EudragitRL 30D(19:l)中，加水至250mL攪勻。經80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。 乾燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗100 克，室溫晾乾。用50ml的粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的 300克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時。得白色 球形小丸。將所得的緩釋小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例15:
空白丸芯 勤乇氺立^
羥丙甲纖維素(E5) Tween80
醋酸纖維素
滑石粉
300g (巿售) 10g 16g 1.15g 20g 10.0g
製備方法將16克羥丙基甲基纖維素於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，IOO目篩過濾。將20g醋酸纖維素溶解在400ml無 水乙醇中，再依次加入1.15克Tween80和10.0克滑石粉，攪拌2小時， 使均勻，經80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。乾燥的空白丸芯300克， 在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗10克，室溫晾乾。用50ml 的粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的300克含藥丸芯，用控 釋包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時。得白色球形小丸。將所得的麼 釋小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例16:
空白丸芯 美託拉宗
羥丙甲纖維素(E5) Tween80
乙基纖維素 滑石粉
製備方法將16克羥丙基甲基纖維素於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，100目篩過濾。將15g乙基纖維素溶解在400ml無 水乙醇中，再依次加入1.2克Tween80和10.5克滑石粉，攪拌2小時，使 均勻，經80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。乾燥的空白丸芯300克，在 噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗IO克，室溫晾乾。用50ml的 粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的300克含藥丸芯，用控釋 包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時。得白色球形小丸。將所得的緩釋 小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例17:
空白丸芯 300g(巿售)
300g (巿售) 10g 16g 1.2g
15g
10.5g美託拉宗 10g 羥丙甲纖維素(E5) 16g Tween80 1.5g
乙基纖維素 10g 丙烯酸樹脂RSIOO 5g 滑石粉 12.0g 製備方法將16克羥丙基甲基纖維素於800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時，待完全溶解後，IOO目篩過濾。將15g乙基纖維素、5g丙烯酸 RS100溶解在400ml無水乙醇中，再依次加入1.5克Tween80和12.0 石粉，攪拌2小時，使均勻，經80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。乾燥 的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美託拉宗IO克， 室溫晾乾。用50ml的粘合劑繼續噴霧包衣，室溫晾乾。取24-20目的300
日匕 月曰
滑
克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續噴霧包衣，4(TC乾燥24小時, '緩釋小丸裝入膠囊即得本發明美託拉宗緩釋月
得白色球形
小
'得l
實施例
18:
膠;
:處方
美託拉宗 乳糖
微
晶纖維素
硬脂
90%乙醇 包衣液處方
PEG6000 十二烷基硫酸鈉 Eudmgit NE 30D 癸二酸二丁酯 滑石粉
10g
100g 80g 10g
1.5g 0.2g 70g 8g 9g
製備方法先將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；再將美託拉 宗與微晶纖維素和乳糖，過100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材， 20目篩制粒，溼顆粒60±5卩乾燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻， 裝膠囊。將1.5克聚乙二醇6000溶於100mL水中(加熱助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸鈉、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，攪拌2小時，使均勻。 將上述混懸液慢慢倒入70克EudmgitNE 30D中，加水至250mL攪勻。經 80目過濾。在包衣過程中持續攪拌。取上述製得的美託拉宗膠囊，用控釋 包衣液繼續噴霧包衣，4(TC千燥24小時。即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。 實施例19:
膠嚢處方
美託拉宗 10g 乳糖 100g
80g
微晶纖維素
13硬脂酸鎂 10g
90%乙醇 適量
包衣液處方
EudragitRS 30D 75g EudragitRL30D 5g
PEG6000 1.5g 十二烷基硫酸鈉 0.2g 癸二酸二丁酯 8g 滑石粉 9g
製備方法先將處方中原、輔料分別粉碎後過100目篩備用；再將美託拉 宗與微晶纖維素和乳糖，過100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材， 20目篩制粒，溼顆粒60士5。C乾燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻， 裝膠囊。將1.5克聚乙二醇6000溶於100mL水中(加熱助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸鈉、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，攪拌2小時，使均勻。 將上述混懸液慢慢倒入將上述混懸液慢慢倒入80克Eudragit RS 30D和 EudragitRL30D(19:l)中，加水至250mL攪勻。經80目過濾。在包衣過程 中持續攪拌。取上述製得的美託拉宗膠囊，用控釋包衣液繼續噴霧包衣， 4(TC乾燥24小時。即得本發明美託拉宗緩釋膠囊。
權利要求
1、一種美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於由活性成分美託拉宗和藥學上可接受的載體組成，該製劑按重量百分比包括下列組分美託拉宗 1％～30％起緩釋作用的輔料 10％～70％其它輔料 餘量。
2、 根據權利要求1所述的美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於所述的美 託拉宗緩釋膠囊為骨架型顆粒或小丸、膜控型小丸中的 一種裝入膠囊獲 得或普通顆粒或小丸裝入膠囊後包衣獲得。
3、 根據權利要求2所述的美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於所述的骨架型顆粒或小丸，包括水凝膠骨架、蠟質類骨架、不溶性骨架製成的顆 粒或小丸；所述的膜控型小丸從內到外組成為空白丸芯、含藥層、封閉 層、緩釋衣層。
4、 根據權利要求1或2或3所述的美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於 當內容物為骨架型顆粒或小丸時，起緩釋作用的輔料有羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Kollidcm SR、海藻 酸鈉、瓊脂、西黃耆膠、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙 烯、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚 乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚矽氧烷、乙烯-醋酸乙烯共 聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚 甲基丙烯酸甲酯、卡波普、環糊精中的一種或幾種；當內容物為膜控型 小丸時，起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯 類、聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料中的一 種或幾種。
5、 根據權利要求4所述的美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於其中，所 述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酉旨；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹脂水分散體的一種或多 種；所述天然高分子材料包括交聯海藻酸鹽、殼聚糖。
6、 根據權利要求2所述的美託拉宗緩釋膠囊，特徵在於所述的包衣 中，起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、 聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料。
7、 根據權利要求6所述的美託拉宗緩釋膠囊，特徵在於所述纖維素 酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙 烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹脂水分散體的一種或多種；所述天然 高分子材料包括交聯海藻酸鹽、殼聚糖。
8、 根據權利要求l所述的美託拉宗緩釋膠囊，其特徵在於所述的其 它輔料包括填充劑、致孔劑、增塑劑、潤滑劑、粘合劑；其中填充劑釆 用微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣或糊精中的一種、兩種或兩種以上的組合物；致孔劑採用蔗糖、乳糖、 甘露醇、甲基纖維素、或十二烷基硫酸鈉；增塑劑釆用甘油、蓖麻油、 聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單 甘油酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精製椰子油、油酸或 它們的混合物；粘合劑釆用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、澱粉漿及50~90%的乙醇溶液中的一種；潤滑劑釆用硬質酸鎂、滑 石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉矽膠的一種或多種。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，公開了美託拉宗緩釋膠囊及其製備方法。該製劑由活性成分美託拉宗和藥學上可接受的載體成分，其重量百分比如下美託拉宗1％～30％，起緩釋作用的輔料10％～70％，其它輔料餘量。其中包括(1)膠囊內容物為骨架型的顆粒或小丸；(2)先製成含藥小丸，再製成緩釋製劑；(3)對膠囊進行包衣的緩釋製劑。本發明的美託拉宗緩釋膠囊，可以確保其口服後主藥成分美託拉宗持續和規則地釋放，它具有給藥方便、作用持久、療效穩定、副作用小等特點。
文檔編號A61P9/00GK101584683SQ20091001202
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月12日 優先權日2009年6月12日
發明者劉洪卓, 路 徐, 李三鳴, 王中彥, 王齊放 申請人:瀋陽藥科大學