選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素的作用的製作方法

2023-05-12 23:04:46

專利名稱：選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素的作用的製作方法
1.發明領域本發明涉及人體內雌激素的作用。尤其是，本發明涉及應用食用組合物或添加劑選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素的作用，其中所述組合物用一或者多種來自桑類植物體，系統命名為檄樹(Morinda citrifolia L.)的植物的加工產物進行配製。
2.背景技術雌激素或雌甾激素為甾體激素主要由卵巢產生並且負責促進性慾以及用於發育以及維持女性性徵。人體內，雌甾激素在卵巢中形成，也可在腎上腺皮質，精巢以及胎兒胎盤單元中形成。雌激素或雌甾激素具有多種功能。例如，它們負責雌性第二性徵的發育並且在月經周期期間作用於雌性生殖器產生適合於受精，卵子植入以及營養早期胚胎的環境。
雌激素由稱作芳香酶的酶產生，所述酶屬於存在於身體的不同部分，尤其是若干主要器官內的通稱細胞色素P450的酶複合物。人體內的芳香酶在胎盤，脂肪組織，毛囊，肌肉，骨頭，肝臟以及腦中表達。在腦內，芳香酶在前部以及中基片下丘腦中存在。
芳香酶特異性決定C19雄激素向芳香族C18雌激素甾體的轉化。然而，芳香酶也能夠代謝異生素。芳香酶將腎上腺雄激素底物轉化成雌激素的能力或功能證明了其成為絕經後婦女雌激素的唯一來源。因此，芳香酶的抑制劑被用來治療絕經後乳腺癌及其他雌激素依賴的疾病。
只在近來芳香酶抑制劑才開始被認為是乳腺癌及其他雌激素依賴的疾病可行的治療選擇。因而，這些的抑制劑的應用得以持續增長。芳香酶抑制劑屬於激素治療的家族，其已經在實驗室以及若干臨床試驗中顯示可以產生與絕經後婦女的乳腺癌有關的顯著的抗癌活性。芳香酶抑制劑對於顯示出或具有較強雌激素靈敏性的婦女尤其有用或者有效。
已經確立並且廣泛相信超過三分之二的乳腺癌的病例對雌激素敏感，因為它們能夠在整個乳房區以及超出乳房區的範圍內生成以及增殖。為了應答以及預防這種蔓延，導入芳香酶抑制劑，其降低循環雌激素在絕經後婦女體內的含量，因此引起雌激素敏感或雌激素依賴的腫瘤停止生長並且甚至縮小。雌激素敏感的癌症又名ER+(雌激素-受體陽性的)並且有時稱作黃體酮-受體陽性的(PR+)。
每個癌或腫瘤細胞具有位於其細胞膜上的受體(錨定位點)。雌激素產生並釋放入體內時，與這些細胞受體結合。因此，為了確定抑制治療的效力，可以測定每個受體及其與雌激素的結合效力。這種結合效力通常稱為「受體狀況」。同時，受體狀態成為乳腺癌預後的侵入部分。
許多芳香酶抑制劑抑制受體與雌激素結合，而其它的芳香酶抑制有效的芳香酶發揮將雄激素轉化成雌激素的功能。此外，芳香酶抑制劑在絕經後更有效地降低雌激素，因為絕經期兩側卵巢停止產生雌激素。然而，並不是說體內不再產生雌激素。絕經後產生的低水平的雌激素是芳香酶將其它天然存在的激素轉化成雌激素的結果。因而，芳香酶抑制劑被開發成有效阻止芳香酶被用於產生雌激素。結果，體內雌激素水平下降，並且雌激素依賴的腫瘤開始或很可能縮小並脫離。作為對比，絕經之前，雌激素主要在卵巢內產生，只有少量由芳香酶的過程產生。大量的研究已經指出芳香酶抑制劑不能將絕經前婦女體內雌激素的水平降低到足以影響腫瘤生長的水平。
目前，實際上只有非常有限量的芳香酶抑制劑在使用並且已經由食品藥物管理局批准。更廣泛應用的一些抑制劑是Arimidex，Aromasin以及Femara，其已經全部通過若干臨床試驗。雖然可有效發揮預期的抑制芳香酶的功能，這些抑制劑卻誘導病人體內大量不需要的副作用，因此使得用它們進行治療的應用較不普遍並且不合乎需要。非常有趣的是，這些獲得批准的用於絕經後婦女治療的治療劑包括阻斷腫瘤細胞表面上雌激素受體的藥物並且或者是可逆的或者不可逆的。然而，它們的副作用包括但是不局限於，出汗，潮熱，疲勞，食慾變化，頭疼，骨頭痛，胸痛，咳嗽，氣短，並且某些病人發生血凝。
還存在收集雌激素或雌甾激素用於增強人體內雌激素水平的技術。這種技術包括從懷孕的馬的尿中收集。雖然這些技術是有效的，但是存在大量副作用，包括類似出汗，潮熱，疲勞，食慾變化，頭疼，骨頭痛，胸痛，咳嗽，氣短，等等的副作用。因此，研究與開發小組正在努力希望獲得改進的收集技術和/或改進的組合物，從而產生較安全應用體內的雌激素。
因此，雖然目前存在用於抑制雌激素產生以及收集用於體內雌激素的技術，仍然存在包括對諸如出汗，潮熱，疲勞，食慾變化，頭疼，骨頭痛，胸痛，咳嗽氣短等的不合需要的副作用的挑戰。因此，應該加強本領域技術的改進，甚至用其它技術替代現有的技術。
發明概述本發明涉及人體內雌激素的作用。尤其是，本發明涉及應用食用組合物或添加劑從而選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素的作用，其中所述組合物用一或者多種來自印度桑類植物，系統命名為檄樹的植物的加工產物進行配製。
本發明的實施方案與食用組合物或添加劑有關，所述組合物或添加劑由桑類植物，系統命名為檄樹(「Morinda citrifolia」)的產品加工而成。檄樹的產品可以來自果實，葉子，種子，根部或檄樹的任何其它部分。在一個實施方案中，營養添加劑包括由法屬玻里尼西亞的純汁泥重新組成的檄樹果汁。添加劑還可以包括其它的天然果汁，諸如葡萄濃縮原汁，越桔濃縮原汁和/或另一濃縮原汁。在一個實施方案中，液體提取自檄樹的果實並且用於產生營養添加劑用於食用。營養添加劑的至少一個實施方案稱為「Tahitian Noni」並且可以獲自Morinda有限公司，其在5152N.Edgewood Dr.#_100，Provo，UT，84604有主要營業場所。
在另一實施方案中，營養添加劑由檄樹的葉子加工而來形成乾燥或粉末狀營養添加劑，其可以是例如用於食用的片劑形式。在另一實施方案中，組合物為透皮乳油的形式，其施加在個體的皮膚的表面。
在本發明的至少一些實施方案中，營養添加劑或組合物提供體內雌激素作用，但是營養添加劑或組合物比雌激素更溫和因此不具有伴隨的副作用。例如，激素替代治療可以誘導如胸部，子宮和/或卵巢的身體這種區域內雌激素依賴的細胞的癌症，營養添加劑的應用是優選的因為排洩減慢。
營養添加劑或組合物提供了替代起激素替代治療替代物的作用的能力並且較弱，因此如果有高濃度的天然雌激素，它們將減弱天然雌激素的活性並且如果有非常底濃度的天然雌激素，它們將提供雌激素的作用。
在一些實施方案中，婦女接受液體，乾燥膠囊或乳油形式的檄樹葉子，果汁或另一產品的提取物。在一個實施方案中，個體至少每天食用一克。因此，根據本發明的至少一些實施方案，提供了由個體食用或者使用的營養添加劑，從而提供個體體內雌激素的作用，預防或克服絕經開始時出現的諸如潮熱，盜汗，流血，抑鬱症的症狀。營養添加劑進一步預防或改善骨質疏鬆症。
有2種細胞負責，稱作成骨細胞以及破骨細胞。成骨細胞細胞用於骨頭的重塑並且破骨細胞用於骨質的溶解。成骨細胞的鈣水平應該在恆定水平並且骨頭是鈣水平的緩衝物。如果血液中鈣水平減少骨質將溶解產生並且提高鈣水平。如果婦女懷孕，胚胎消耗來自血液的大量鈣提取物因為胚胎必須構建其自身的骨架。並且，因此骨質在母親骨架中的周轉將增強。在懷孕期間有高水平的雌激素並且雌激素對於這些成骨細胞細胞中的這個過程很重要，其對於骨頭重塑很重要並且絕經期雌激素水平下降。重塑過程變得較弱並且婦女喪失骨質從而患骨質疏鬆症。因此，本發明提供了提供了雌激素作用幫助重新補充身體的方法。因此，根據本發明至少一些實施方案，從檄樹，諸如葉子，果汁或檄樹的另一部分加工的產品被用於選擇性提供體內的雌激素作用。
在至少一些實施方案中，通過向體內(例如，攝取)導入用一或者多種檄樹加工產物配製或包括其的，安全、預確定劑量的營養組合物以安全、預確定的持續時間，營養添加劑進一步抑制芳香酶發揮將雄激素轉化成雌激素的功能，由此抑制受體與雌激素結合，並且降低和/或調節雌激素產生以及降低體內雌激素的產量並且通過抑制芳香酶調節這種產生，用於治療癌症，尤其是用於治療雌激素依賴的癌性腫瘤。
在一個實施方案中，大量檄樹加工產物利用本發明描述的加工方法以果汁，葉子，果泥果汁或果汁果泥，果肉，植物油，和/或膳食纖維的形式獲得。隨後，將適量的任一的或組合的這些成分與其它成分配製產生配製的營養組合物，從而提供顯著的健康益處並且通過抑制芳香酶參與治療並且提供對癌性細胞的預防作用。
本發明的實施方案的特徵在於用至少一種加工的檄樹產品配製的營養組合物用於抑制哺乳動物體內的芳香酶；及其施用方法。
本發明的實施方案進一步包括含有至少一種以其若干形式(優選地來自葉子的果汁或粉末形式)之一，根據需要與其它天然或人造成分配製的檄樹加工產物。優選的營養組合物是可以口服或通過靜脈注射施用的液體，其中檄樹的活性成分被吸收到組織中，抑制芳香酶並且降低/調節雌激素產生。
本發明的實施方案進一步的特徵在於通過預防施用包括至少一種檄樹加工產物作為活性成分的營養組合物抑制芳香酶，並且治療，抑制，預防以及逆轉癌細胞生長的方法。
雖然本發明的方法以及過程已經證明是尤其適用於選擇性抑制體內雌激素產生和/或提供雌激素作用的領域，本領域技術人員還可以認識到所述方法以及過程可被用於多種不同的應用，並且以多種不同的形式，產生包括檄樹加工產物的組合物，通過抑制雌激素產生和/或提供溫和的雌激素作用提供選擇性的雌激素控制。
本發明的這些及其他特徵以及優點將闡述在下列描述以及附屬權利要求中，並且會更加顯而易見。所述特徵以及優點可以通過尤其是附屬權利要求指出的儀器以及組合物得以實現和獲得。此外，本發明的特徵以及優點如下所述可以從本發明的實施中學習或者根據描述而更加顯而易見。
發明詳述本發明涉及人體內雌激素的作用。尤其是，本發明涉及應用食用組合物或添加劑選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素的作用，其中所述組合物用一或者多種來自印度桑類，系統命名為檄樹的植物的加工產物進行配製。
本發明描述並且特徵在於選擇性抑制哺乳動物體內雌激素產生以及提供雌激素的作用以及治療並預防癌性細胞生長，以及降低促進哺乳動物體內雌激素依賴的癌性腫瘤生長的雌激素產生的方法以及製劑，通過預防施用包括至少一種加工形式的檄樹產品的營養製劑進行。
通過將下列更詳細說明分成幾個部分可以更好地理解本發明的目前優選實施方案並且更清楚其益處以及優點，首先涉及有關檄樹的一般介紹，包括其來源，處理技術，以及健康益處，以及產生並生產用作本發明描述的營養製劑中關鍵活性成分的檄樹加工產物的方法，其次更詳細並特異性論述了包括用於提供雌激素作用的檄樹加工產物的製劑和組合物，第三更詳細並特異性論述包括用於抑制體內芳香酶並降低/調節雌激素產生的檄樹加工產物的營養製劑和組合物，以及施用這些營養劑抑制雌激素依賴的癌性細胞生長，增殖，轉移以及活力的各種方法。獲得的實驗研究以及結果的實例也提供在本發明中。
因此，下面將本發明的描述分成三個副標題，即「營養添加劑」，「提供雌激素作用」以及「抑制雌激素產生」。副標題的使用僅僅是為了讀者的方便並不應該理解為對本發明進行限制。
營養添加劑本發明的實施方案與營養添加劑有關，所述添加劑由桑類植物，系統命名為檄樹(「檄樹」)，其是高10m的灌木或者小樹的產品加工而成。葉子相對排列從橢圓形到卵形。在肥厚球狀頭狀花簇中含有白色小花朵。果實大，肥厚並且呈卵形。成熟時，為乳白色並可食用，但是具有邪雜味以及臭味。該植物土生於東南亞並且在早期傳播到從印度到東玻里尼西亞的廣泛地區。它在野外隨意生長，並且已經可以培養在種植園中並且可在小塊土地上小規模的單獨生長。檄樹花朵小，白色，3到5個裂片，管狀，芳香並且約1.25cm長。花朵發育成由許多融合成卵形，橢圓或者圓塊狀體的小核果組成的複合果，蠟狀，白色或者淺綠色-白色淺黃色半透明的外殼。果實在其表面有「眼兒」類似於馬鈴薯。果實多汁，味苦，暗-黃色或者淺黃色-白色並且含大量紅-褐色，硬的長方形-三角形的有翼2-室果核，每個含四顆種子。
完全成熟的果實具有類似腐敗乳酪的明顯臭味。雖然一些國家的人將果實作為食物食用，檄樹植物最普遍的應用是作為紅以及黃色染料來源。近來，已經有人開始對檄樹植物的營養以及健康價值感興趣，下面將進一步進行描述。
因為檄樹果實的應用都不是食用的應用，果實必須經過加工使其適於人食用的口味並且包含在營養劑中用於提供雌激素的作用抑制芳香酶以及治療各種癌細胞。加工的檄樹果汁可以通過將種子以及果皮與成熟檄樹果汁以及果肉分離；由果汁過濾果肉；並且包裝果汁進行製備。或者，不用包裝果汁，可以將果汁立即作為另一食品的成分，冷凍或者經巴氏滅菌。在一些實施方案中，果汁以及果肉可以煮成濃湯成為勻質的混合物與其它成分混合。其它過程包含冷凍乾燥果實以及果汁。果實以及果汁可以在產生最終的果汁產品期間重新組成。其它過程包含在食用之前風乾果實以及果汁。
本發明的實施方案包括來自檄樹葉子的檄樹產品的提取物以及將所述產品用於組合物中以膠囊或者片劑形式用於食用，從而抑制雌激素產生以及提供體內的雌激素作用。
本發明的實施方案還包括應用提取自檄樹植物的果汁和/或果泥果汁的應用。在目前產生檄樹果汁的優選過程中，果實或者經過手工挑選或者通過機械設備挑選。果實可以在當其直徑為至少一英寸(2-3cm)直至12英寸(24-36cm)時採集。果實優選地具有深綠到黃綠色直至白色的色域並且具有中間的彩色層次。收穫以後並且在進行任何加工之前徹底地清潔果實。
從0到14天使果實陳化或者老化，果實最適合保藏2到3天。通過將果實置於設備中使其不接觸地面進行陳化或者老化。優選地用布或者網狀材料在陳化期間覆蓋，但是不經覆蓋也可以陳化。當準備進一步加工時，果實顏色較淡，為淡綠，淡黃，白色或者半透明顏色。檢查果實的破損或者是否太過綠並且堅硬。從合格的果實中分離破損以及堅硬的綠果實。
陳化並且老化的果實優選置入塑料襯裡的容器中用於進一步加工以及運輸。老化果實的容器可以保藏0到30天。大多數果實容器加工之前保藏7到14天。在進一步的加工之前容器可以任選地儲藏在冷藏條件下。果實從貯藏容器取出並通過人工或者機械分離器加工。將種子以及果皮與果汁和果肉分離。
果汁和果肉可以被包裝進容器用於儲藏和運輸。或者，果汁和果肉可以立即加工成果汁終產品。容器可以儲藏在冷藏，冷凍或者室溫條件下。
檄樹果汁和果肉優選地混合成勻質混合物，然後可以與其它成分混合，諸如調味品，甜味劑，營養成分，植物性藥材和顏料。果汁終產品優選地加熱並且在至少181(83℃)或者高212(100℃)的溫度進行巴氏滅菌。
另一產品是濃縮或者稀釋形式的檄樹果泥以及果泥果汁。果泥基本上為與種子分離的果肉並且不同於本發明描述的果汁產品。
將每一產品填充並且密封到塑料，玻璃或者可以經受加工溫度的另一適合材料的容器中。容器維持在填充溫度或者可以迅速冷卻然後置於運輸容器中。運輸容器優選地用材料包裝並且包裝方式可以保持或者控制最終容器中產品的溫度。
果汁以及果肉可以經由通過過濾設備將果肉與果汁分離而進行進一步加工。過濾設備優選地包括但是不局限於，離心潷析器，具有從1微米直至2000微米大小的網孔，更優選地小於500微米的網式濾器，壓濾機，反滲透過濾器，以及任何其它標準商用過濾裝置。操作過濾壓力優選地為從0.1psig直至約1000psig。流速優選地為從0.1g.p.m.直至1000g.p.m.，更優選地在5以及50g.p.m之間。洗滌以及過濾溼果肉至少一次並且直至10次從果肉除去所有的果汁。溼果肉通常具有10到40重量百分數的纖維含量。溼果肉優選地在最小181(83℃)的溫度下巴氏滅菌然後包裝鐵桶裝用於更進一步的加工或者製成高纖維含量的產品。
檄樹加工產物可以同時以膳食纖維形式存在。更進一步的，檄樹產品可以從檄樹葉子的提取物(例如粉末浸膏)形式存在。更進一步，檄樹加工產物可以油形式存在。檄樹油通常包含若干不同脂肪酸，如甘油三酯，諸如棕櫚酸，硬脂酸，油酸以及亞油酸脂肪酸及其他較少量存在的脂肪酸的混合物。此外，油優選地包含抗氧化劑，從而抑制油的腐敗。優選使用傳統的食用級抗氧化劑。
檄樹富含天然的成分。例如，天然的成分包含(來自葉子)丙氨酸，蒽醌，精氨酸，抗壞血酸，天冬氨酸，鈣，β-胡蘿蔔素，半胱氨酸，胱氨酸，甘氨酸，穀氨酸，糖苷，組氨酸，鐵，亮氨酸，異亮氨酸，甲硫氨酸，煙酸，苯丙氨酸，磷，脯氨酸，樹脂，核黃素，絲氨酸，β-谷甾醇，硫胺素，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，熊果酸以及纈氨酸；(來自花朵)金合歡素-7-鄰-β-d(+)吡喃葡萄糖苷，5，7-二甲基-芹菜甙元-4′-鄰-β-d(+)-吡喃半乳糖苷，以及6，8-二甲氧基-3-甲基蒽醌-1-鄰-β-鼠李糖基吡喃葡萄糖苷；(來自果實)乙酸，車葉草苷，丁酸，苯甲酸，苯甲醇，1-丁醇，辛酸，癸酸，(E)6-十二碳烯-γ-內酯，(Z，Z，Z)-8，11，14-eicosatrienoic酸，反油酸，癸酸乙酯，己酸乙酯，辛酸乙酯，棕櫚酸乙酯，(Z)-6-(乙基硫代甲基)苯，丁香酚，葡萄糖，庚酸，2-庚酮，己醛，己醯胺，己二酸，己酸，1-己醇，3-羥基-2-丁酮，月桂酸，薴烯，亞油酸，2-甲基丁酸，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇，癸酸甲酯，反油酸甲酯，己酸甲酯，甲基-3-甲基硫代-丙酸酯，辛酸甲酯，油酸甲酯，棕櫚酸甲酯，2-甲基丙酸，3-甲基硫代丙酸，肉豆蔻酸，壬酸，辛酸，油酸，棕櫚酸，鉀，東莨菪素，十一烷酸，(Z，Z)-2，5-十一碳二烯-1-醇，以及vomifol；(來自根部)蒽醌，車葉草甙(rubichloric酸)，虎刺素，糖苷，morindadiol，morindine，桑酮，粘性物質，nor-damnacanthal，茜根定，茜根定一甲基醚，樹脂，柚木醌二酚，甾醇，以及三羥基甲基蒽醌一甲基醚；(來自根樹皮)茜素，chlororubin，糖苷(戊糖，己糖)，morindadiol，morindanigrine，morindine，桑酮，樹脂狀物質，茜根定一甲基醚，以及柚木醌二酚；(來自木頭)蒽棓酚-2，3-二甲基醚；(來自組織培養)虎刺素，光澤汀，光澤汀-3-櫻草糖苷，以及桑酮-6β-櫻草糖苷；以及(來自植物)茜素，茜素-α-甲基乙醚，蒽醌，車葉草甙，己酸，morindadiol，桑酮，morindogenin，辛酸以及熊果酸。
近來，如提到的，已經發現許多健康價值源於使用含檄樹產品。檄樹的一個好處是它能夠分離並且產生賽洛寧(Xeronine)，其是體內具生理活性的相對小的生物鹼。賽洛寧實際上存在於植物，動物以及微生物所有健康的細胞中。即使檄樹具有可忽略量的游離賽洛寧，但是它含顯著量的賽洛寧前體，稱作前賽洛寧。更進一步的，檄樹含惰性形式的酶前賽洛寧酶，其從前賽洛寧釋放賽洛寧。夏威夷大學的R.M.Heinicke名為「The Pharmacologically Active Ingredient of Noni」的文章指出檄樹是用於分離賽洛寧的最好原料，因為前賽洛寧以及前賽洛寧酶的結構阻斷。這些結構阻斷有助於體內分離以及產生賽洛寧。必需營養賽洛寧的功能增強四倍。
首先，賽洛寧用來活化小腸中存在的休眠酶。這些酶對有效的分解，平穩神經以及全部的身體以及情緒活力至關重要。第二，賽洛寧保護並且保持蛋白質分子的形狀以及柔軟度以便使其通過細胞壁並且用來形成健壯組織。沒有這些養分進入細胞，細胞不能有效地進行工作。沒有前賽洛寧產生賽洛寧，細胞並且隨後身體將會受損害。第三，賽洛寧有助於細胞膜氣孔的擴大。這種擴大可以使大鏈肽(胺基酸或者蛋白)被吸收入細胞中。如果這些鏈不被利用，他們將變成廢物。第四，由前賽洛寧製成的賽洛寧有助於氣孔擴大從而更好吸收養分。
每一組織具有含具有吸收賽洛寧受體位點的蛋白的細胞。某些蛋白是惰性形式的酶其需要吸收賽洛寧活化。因此通過將體內原膠原酶系統轉化成特異性蛋白酶，賽洛寧迅速地並且安全地從皮膚除去死亡的組織。其它蛋白與賽洛寧反應後成為可能的激素受體位點。因此檄樹使人體感覺良好的作用可能是由於賽洛寧將某些大腦受體蛋白轉化成用於幸福激素即內啡肽吸收的活性位點引起的。其它蛋白通過腸中，血管及其他身體器官的膜形成氣孔。這些蛋白吸收賽洛寧改變氣孔的形狀因此影響分子通過膜。
因為它的許多好處，檄樹已經已知可以對患癌症，關節炎，頭疼，消化不良，惡性腫瘤，骨裂，高血壓，糖尿病，疼痛，感染，哮喘，牙痛，生理缺陷，免疫系統衰竭等的個體提供大量的有益作用。
含檄樹的組合物可以為適合於口服使用，系統施用，注射等的形式。對於口服組合物而言，這種組合物可以例如為片劑，或者糖錠，水或者油懸浮液，可分散性粉劑或者顆粒，乳化劑，糖漿或者酏劑形式存在。設計用於口服使用的組合物可以根據本領域生產檄樹組合物的任一已知的方法製備並且這種組合物可以含一或者多種選自脫硫劑，調味劑，顏料以及防腐劑的試劑。片劑含與適於片劑生產的無毒藥用賦形劑摻合的檄樹。這些賦形劑可以例如為惰性的稀釋劑，造粒以及崩解劑，粘合劑以及脫模劑。片劑可以是未塗敷的或者可以通過已知的技術塗敷從而延緩胃腸道內分解以及吸收由此提供較長周期的持續作用。例如，可以採用時間延遲材料諸如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。
水懸劑含與適於水懸劑生產的賦形劑摻合的檄樹。這種賦形劑為懸浮劑，例如為羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基-丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃蓍樹膠以及阿拉伯樹膠；分散或者潤溼劑可以為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七碳乙烯-氧化鯨蠟醇，或者環氧乙烷與來源於脂肪酸的偏酯以及己糖醇的縮合產物諸如聚氧乙烯一油酸山梨糖醇酯，或者環氧乙烷與來源於脂肪酸的偏酯以及己糖醇酐的縮合產物，例如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯。
因此，本發明的實施方案選擇性抑制雌激素產生並提供雌激素的作用。在一些實施方案中，液體或者幹提出物包括來自檄樹的產物。在更進一步的實施方案中，產物提供於膠囊中有助於食用。在一些實施方案中，每日至少食用1克只要治療症狀需要。
提供雌激素作用如上所述，本發明涉及人體內雌激素作用的控制。尤其是，本發明涉及應用食用組合物或添加劑選擇性抑制雌激素產生以及提供人體內雌激素的作用，其中所述組合物用一或者多種來自桑類，系統命名為檄樹的植物的加工產物進行配製。
植物雌激素為某些存在於植物內的化合物，其類似天然雌激素的作用。富含植物雌激素的植物為黑升麻(Black Cohosh)(Cimicifugaracemosa)，大豆(Glycine max)，紅三葉草(Trifolium pratense)以及酒花(humulus lupulus)。我們的數據顯示檄樹(果實以及葉子)還含雌激素的活性。有證據說明食用富含植物雌激素的食物的婦女很少有與絕經有關的問題。
利用兩個體外分析研究檄樹的乙醇葉浸出物的雌激素的活性。(1.)在分離的雌激素受體α以及-β(ER-α，ER-β)上置換雌激素；以及(2.)誘導Isikawa細胞(人子宮內膜癌)的鹼性磷酸酶。使用檄樹(來源於Tahiti)的粉碎乾燥葉子的酒精提出物。1ml的提取物代表100μl的葉子為了進行雌激素置換，購買重組體ER-α以及ER-β。用氚示蹤的雌二醇飽和受體。添加試驗物質後測定游離的未結合的放射性強度。使用Kuiper等人1998.Kuiper GG，Lemmen J G，Carlsson B，Corton J C，Safe S H，van der Saag P T，van der B B以及Gustafsson J A(1998)Interaction of Estrogenic Chemicals and Phytoestrogens with EstrogenReceptor Beta.Endocrinology 139pp 4252-4263的方法。
結果顯示觀察到來自兩個受體的雌二醇的強置換。置換達到100％水平，對於植物雌激素是顯著的。葉浸出物與ER-α的親合性比ER-β幾乎高5-倍。
鹼性磷酸酶的誘導在雌激素受體的控制下。眾所周知雌二醇對骨重塑具有調節功能。鹼性磷酸酶為這些過程的關鍵酶。Ishikawa細胞被用作研究化合物對雌激素活性的競爭作用的模型(Wober J，Weisswange I and Vollmer G(2002)Stimulation of Alkaline PhosphataseActivity in Ishikawa Cells Induced by Various Phytoestrogens andSynthetic Estrogens.J Steroid Biochem Mol Biol 83pp 227-233)。
檄樹-葉子-提取物對Ishikawa細胞中的鹼性磷酸酶顯示適度但是顯著的誘導作用。最大的效果在0.3ml/ml(表示30mg乾燥葉子/ml)實現。高濃度引起酶誘導的抑制。
因此，在兩個體外分析中驗證檄樹的葉子的酒精提出物的雌激素活性，通常被用來研究雌激素的活性。兩個分析都顯示正效應。結果暗示Noni葉子隨治療由缺乏雌激素(絕經，卵巢切除)引起的症狀的應用遠景。
植物雌激素以及雌激素類分子能夠結合雌激素受體，其隨後模擬細胞以及組織內雌激素的活性。近來，來自大豆植物的異黃酮顯示出與具有健康價值，沒有有害作用的選擇性的雌激素受體調節劑(SERMs)相關的選擇性。健康價值可以包含預防乳腺癌以及可以引起生長抑制並且有時引起生長抑制體外以及體內前列腺癌細胞細胞程序性死亡以及骨質疏鬆症。
一些植物雌激素據報導具有抗產雄性徵的效果以及抗氧化劑的活性。該機制包含抑制5α-還原酶，17β-羥甾醇脫氫酶，芳香酶，酪氨酸特異性蛋白激酶以及DNA拓撲異構酶II。雌激素類分子生物活性的一種最好的解釋是植物雌激素是弱的雌激素但是誘導一些不同類型的ER激動劑以及ER拮抗劑活性，為細胞範圍的以及促進劑依賴的，顯示這些弱的雌激素化合物將誘導組織特異性的體內ER激動劑或者拮抗劑的活性。
若干研究已經證明某些植物雌激素可以抑制酶將雄激素轉化為雌激素，即芳香酶以及17β-羥基甾醇脫氫酶類型15而不是其它的酶。如下所述，具有檄樹加工產物的營養添加劑抑制芳香酶。這種營養添加劑還提供雌激素的作用。
Tahitian Noni果汁比pycnogenol具更高的抗氧化劑特性。已經發現類似於雌激素起作用但是沒有副作用的化合物可以預防小鼠體內脆骨症。該發現可以給因為與激素替代治療(HRT)相關的癌症以及心臟病的危險，停止利用HRT但非常需要的年長婦女提供一些幫助以及安慰。
過去用雌激素以及雌激素衍生物的激素替代治療(HRT)被用作抗骨質疏鬆症的預防手段並且在一些國家因為副作用已經不允許使用。因此，由於嚴重的症狀限制了激素替代治療，但是婦女還願意利用它們治療她們的輕微症狀因為她們不喜歡這些症狀。
Tahitian NoniPuree Juice Concentrate(TNPJC)乾燥形式被用於評價ICT衍生的未成熟雌性小鼠可能的雌激素激動作用，每日一次口服最大耐受量的4000mg/kg，連續3日。TNPJC的乾燥形式源於RotorVap，加壓並且低溫。
人們發現4000mg/kg的施用劑量引起子宮溼重(非乾重)相對於介質組(0.03ma/kg的β-雌二醇3-苯甲酸酯使子宮的溼重增加83％)增加約50％，顯示出可能的雌激素激動活性。還暗示為劑量依賴的方法。
大劑量乾燥形式的TNPJC引起增加50％而微小劑量(0.03mg/kg)的雌二醇3-苯甲酸酯引起以上所觀察增重的顯著增加)。
簡要地說，Tahitian Noni-Puree果汁濃縮物的抗芳香酶效果，Tahitian Noni的抗癌，抗氧化劑及其他有益的效果避免了雌激素類化合物的副作用而且在設計的劑量具有雌激素類的效果，其可以解釋對絕經前後以及絕經後婦女的益處諸如預防骨關節炎，骨質疏鬆症及其他上述的益處。
根據本發明的實施方案，具有檄樹加工產物的營養添加劑提供溫和的雌激素效果。天然的激素具有非常迅速的周轉時間因此通過體內過程排放，所以如果為了保證迅速調節系統，不得不控制作為激素的調節劑，唯一方法是將其除去以便由系統釋放新的激素。因此，如果攝取天然雌激素，這種組分的半衰期非常短。因此，為了提供恆定水平的激素，必須攝取類似天然激素活性的化合物，但是不如此迅速地從系統中除去，因而需要在分子上進行一些化學改變。
例如，類固醇在該系統含1雌激素組並且從血液除去雌激素的天然酶不能轉化衍生物，其在體內保持較長時間的活性。為進行幾天或者幾周的持續治療，不能使用天然激素，不得不攝取更慢從身體除去的衍生物。因此，可以使用具有檄樹加工產物的營養添加劑。它起到類似於天然激素的作用並且非常強效。該作用非常強效並且有時超過天然的激素。並且植物雌激素從化學的觀點不是雌激素但是從生物學的觀點是雌激素。因為它們起提供雌激素的作用，它們參與該系統，並且反應或者結果與雌激素類似但是不同。作用較弱-即不具有作用峰值。
在雌激素的情況下，它們還可以拮抗雌激素的作用。因此現在有大量關於重要的雌激素適合性的討論。食用富含植物雌激素的食物的婦女降低乳腺癌的發生並且具有較少與絕經有關的問題，這種植物雌激素存在於多種天然食物中，特別是大豆及其他植物。大豆富含植物雌激素並且日本以及中國的婦女食用大量大豆產品。
根據本發明的至少一些實施方案，具有檄樹加工產物的營養添加劑可以提供於膠囊或者乳油中，諸如透皮或者透黏膜乳油中。
咽下時檄樹加工葉子的吸收率較高。為了發現雌激素的活性化合物，必須具有某一終點。在體內或者細胞中起作用的雌激素在細胞內存在受體並與受體結合，並且雌激素以及受體的複合物與DNA結合然後引發某些蛋白的誘導，其後由細胞產生所述蛋白，這就是作用機理。因此，可以遵循這些機制以便發現雌激素的活性。
首先發現化合物結合受體以便捕捉用放射性的天然雌激素受體飽和的受體，然後添加另一化合物到受體，化合物將雌激素從受體釋放，因為天然雌激素以及另一個雌激素競爭物之間在受體位點存在競爭。如果化合物結合，將釋放雌激素。可以表明在第一步中結合了，但是不能證明在下一步是否結合-雌激素受體複合物是否結合DNA以及引發某些蛋白的誘導百分比。
化合物可以與雌激素受體結合然而不起到雌激素的作用，如果確實這樣的話將作為拮抗劑起作用。然後它抑制雌激素的作用因為它佔據了受體，因此雌激素沒有發現游離的受體，於是就不能起作用。因此我們尋找的是與受體結合然後起雌激素作用的化合物。它誘導某些蛋白的作用。因此我們將進行兩種分析。首先我們研究與受體的結合其次尋找作用終點。
檄樹葉子的提取物類似雌激素起作用從而提供雌激素的作用。然而，其作用比天然雌激素弱並且因此不具有副作用。
在激素替代治療期間，缺點是它可以誘導雌激素依賴的細胞，例如乳房，子宮，卵巢的癌症，如果用高劑量雌激素治療或者攝取的是源自於天然雌激素但是作用持續時間較長的合成雌激素，因為排洩減慢。如果用高劑量雌激素治療婦女經歷一段時間，大概幾年，然後乳腺癌或者子宮癌或者卵巢癌特別是乳腺癌以及子宮內膜癌的出現增加。
因此我們設法拒絕激素替代治療但是，婦女需要另一種治療方法替代激素替代治療，並且它們較弱，因此這些化合物的重要性在於如果你有高濃度的天然雌激素，就會起到類似拮抗劑的作用，其意味著它們減弱天然雌激素的活性並且如果你有非常底濃度的天然雌激素，它們將起到雌激素的作用，提供雌激素的作用或者具有雌激素的作用。因此意思指幫助婦女不經受極端高雌激素濃度或者極低雌激素濃度情況的極限情況。
婦女絕經開始，有時持續流血停止之前通常經受的症狀包含潮熱，盜汗和/或抑鬱。它們具有非常強的缺血以及抑鬱症。另一長期效應是骨質疏鬆症因此骨質永久改變因此意味著骨質疏鬆並且再次固化。有2種細胞負責，稱作成骨細胞以及破骨細胞。成骨細胞細胞負責骨的重塑，破骨細胞負責骨質的溶解，因此是非常重要的，因為成骨細胞的鈣水平應該在恆定水平並且骨是鈣水平的緩衝物。如果血液中鈣水平減少骨質將溶解產生並且提高的鈣水平。如果婦女懷孕，胚胎消耗來自血液的大量鈣提取物，因為胚胎必須構改造其自身的骨架。因此在懷孕期間母親骨架中骨質的周轉以及雌激素必須提高，有高水平的雌激素並且雌激素對於這些成骨細胞的這個過程非常重要，所述成骨細胞對於骨的重塑非常重要並且絕經期間雌激素水平開始下降於是重塑過程變得較弱，隨後婦女喪失骨質並且患上骨質疏鬆症。
用酶以及放射性配體結合分析評價化合物MDA-6(PT#1026431)的活性。本研究中使用的方法來自於最佳化可靠性以及再生性的科學文獻。比照標準作為每一分析不可分割的部分確保獲得結果的有效性。在本報告「方法」部分描述的條件下進行分析。每一分析的參考文獻在「參考文獻部分」。如果任一這些部分沒有最初伴隨報導要求提供，請與我們聯繫，數字對應任一這些報導部分的列印輸出的數字。
本發明出現的IC50值由利用Data Analysis ToolboxTM(MDLInformation Systems，San Leandro，CA，USA)的非線性最小二乘回歸分析確定。本發明存在的抑制常量(Ki)，Ki值利用Cheng以及Prusoff的公式(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.223099-3108，1973)利用觀察的試驗化合物的IC50，用於該分析的放射性配體的濃度，以及配體的Kd的經驗值(在MDS Pharma Services用實驗方法獲得的)進行計算。本發明使用的限定競爭性結合曲線斜率的Hill係數(nH)利用Data Analysis ToolboxTM進行計算。Hill係數顯著不同於1.0，可能暗示結合置換不遵循與單個結合位點的質量作用法則。IC50，Ki和/或nH數據的存在沒有平均值的標準誤差(SEM)時，數據不足以定量，並且存在的值(IC50，Ki，nH)應該謹慎解釋。
歸納的結果提供在下表中，用測定的IC50和/或Ki值的效力級系表示。存在的生物化學分析結果表示為貫穿報導的特異性結合或者活性的抑制百分比。所有的其它結果用分析定量方法的術語表示。對於初級分析而言，只有由分析標準斷定具有有效響應的低濃度顯示在歸納中。適用時，任一第二分析產生滿足重要性標準的最低劑量/濃度，如果無活性，顯示最高的劑量/濃度不滿足重要性標準。除非另有要求，用定量數據(例如，IC50±SEM，Ki±SEM以及nH)一式兩份的初級篩選顯示可用於個體需要的分析。採用篩選包時，用半定量分析數據(例如，估算的IC50，Ki以及nH)一式兩份的初級篩選顯示適用(4log單位的濃度範圍)；進行適用的第二功能分析(30μM)並且只有當初級分析的活性在低於初期試驗濃度1log單位時＞50％才能確定MEC或者MIC。有效響應(生物化學分析中≥50％抑制或者刺激)顯示在下列初級分析中。
*為標準平均誤差，其結果是基於多個獨立的測定。
gp＝豚鼠；hum＝人*批料表示相同的分析中同時試驗的化合物。
表示滿足顯著性標準的項目t結果≥50％刺激或者抑制的為粗體。(負值相應於刺激結合或者酶活性R＝附加的註解136010 Lipozygenase 5-LO來源人PBMN細胞底物來自PBMNC的內源性花生四烯酸介質100％H2O預保溫時間/溫度15分鐘@37℃誘導時間/溫度15分鐘@37℃培養緩衝液HBSS(Hank’s Balanced Salt Solution)
定量方法LTB4的EIA定量顯著性標準≥50％的最大刺激或者抑制226010 Estrogen ER來源人重組體昆蟲Sf9細胞配體0.5nM3H雌二醇介質100％H2O誘導時間/溫度2小時@25℃培養緩衝液10mM Tris-HCl，pH 7.5，10％甘油，1mM DTT，1mg/ml BSA非特異性的配體1μM己烯雌酚Kd0.2nM*Bmax1400pmole/mg蛋白*特異性結合85％*定量方法放射性配體結合顯著性標準≥50％的最大刺激或者抑制250600 Leukotriene D4來源Duncan Hartley衍生的豚鼠肺配體0.2nM3H白細胞三烯D4(LTD4)介質100％H2O誘導時間/溫度60分鐘@25℃培養緩衝液50mM Tris-HCl，0.01％BSA，5mM CaCl2，5mMMgCl2，100μg/mL桿菌肽，1mM苯甲基磺醯氟非特異性配體0.1μM白細胞三烯D4(LTD4)Kd0.2nM*Bmax0.24pmole/mg蛋白*特異性結合85％*定量方法放射性配體結合顯著性標準≥50％的最大刺激或者抑制226050 Estrogen ERβ來源人重組體昆蟲Sf9細胞配體0.5nM3H雌二醇介質100％H2O誘導時間/溫度2小時@25℃培養緩衝液10mM Tris-HCl，pH 7.5，10％甘油，1mM DTT，1mg/ml BSA非特異性配體1μM己烯雌酚Kd0.13nM*Bmax3000pmole/mg蛋白*特異性結合90％*定量方法放射性配體結合顯著性標準≥50％的最大刺激或者抑制271200 Serotonin 5-HT1B來源Wistar大鼠大腦皮質配體10pM125I CYP介質100％H2O誘導時間/溫度90分鐘@37℃培養緩衝液50mM Tris-HCl，154mM NaCl，10μM巴吉林，30μM異丙腎上腺素，pH 7.7非特異性配體10μM血清素(5-HT)Kd0.19nM*Bmax0.142pmole/mg蛋白*特異性結合70％*定量方法放射性配體結合顯著性標準≥50％的最大刺激或者抑制因此，雌激素受體顯示更大親合性結合NSAID配體的較強能力。已經開發了許多與激動劑以及拮抗劑混合的配體，並且用於治療絕經後婦女。而且，類固醇雌激素不僅在生物體生長中起重要作用而且在某些細胞的分化，雌雄生殖系統發揮功能，對成骨細胞的正效應及其活性，心血管以及中樞神經系統中起重要作用。
如上所述的作用由兩種核內蛋白諸如ERα以及ERβ介導。雌激素或者雌激素類分子與核內蛋白的結合引起結構的構象變化，其隨後使配體-受體複合物二聚化，隨後引起基因在它們控制的DNA位點的活化。
文獻中已經記載異雌激素，植物雌激素以及合成雌激素能夠與這些雌激素受體結合，其隨後以特異性方式模擬人雌激素在特定的細胞以及組織中的活性，諸如眾所周知在生殖系統中的活性。然而，雌激素以及雌激素類分子及其受體可以作用於全身的不同區域尤其是腦。雌激素以及雌激素類分子起有效神經保護抗氧化劑的作用，其可以活化基因的轉錄用於直接或者間接神經保護。
通過這些核蛋白受體起作用的所有化合物可以對某些組織(諸如骨組織)具有刺激作用(激動劑)(其它的情況為拮抗劑)以及在其它組織中(乳房以及子宮癌的情況下)為封閉效應(拮抗劑)。一些最近的科學研究暗示ERα形式比ERβ在調節心節律以及頻率方面更重要。因此已經有一些建議考慮選擇性的拮抗劑ERα以便有效地控制心臟的活動。
進行試驗以在放射性配體結合分析中評價Tahitian NoniPureeJuice濃縮物的活性從而顯示Tahitian NoniPuree Juice濃縮物Tahitian NoniJuice對雌激素受體ERα以及ERβ的作用，結果如下1％Tahitian Noni Puree Juice濃縮物＝99％抑制ERα，IC500.31％1％Tahitian Noni Puree Juice濃縮物＝99％抑制ERβ，IC500.28％2％Tahitian Noni果汁＝20％抑制ERα2％Tahitian Noni果汁＝40％抑制ERβ這些結果似乎暗示在這些體外研究中Tahitian NoniJuice與Tahitian Noni Puree Juice濃縮物相比分別對雌激素受體ERα以及ERβ有劑量依賴的作用。此外，這些結果暗示Tahitian NoniJuice以及Tahitian Noni Puree Juice濃縮物對心臟保護，治療絕經後症狀，骨關節炎，乳腺癌，子宮癌以及結腸癌有好處。
以下論述了檄樹加工產物的雌激素激動劑活性。意味著雌激素是具有許多特性的激素，這種平衡體內系統所需的。因此為了將這些特徵結合，人具有神經系統以及激素系統並且雌激素尤其可用來使身體生育，意思是指生育嬰孩，並且雌激素有助於每一階段，意思指首先是使婦女被男子吸引，這種雌激素助於她的生長，並且進行皮膚變白等等男子所喜歡的改變，並且在體內調節不同的細胞，因此每個器官特異於該發育過程的特定功能，例如在子宮的情況下子宮必須對收集卵敏感然後對其滋養於是當胚胎生長血管時必須長出子宮並且滲入胚胎以便對其滋養因此雌激素可以誘導細胞的長出然後在懷孕期間長出全部的器官，子宮必須增加質量，促進該器官的細胞分裂。
乳房是一樣的。嬰兒出生後乳房必須增大以便產奶，因此雌激素也誘導這些細胞的生長。並且癌症從細胞生長開始，但是通常細胞知道何時停止生長但是有時它們偶然進行了突變，於是就不知道何時停止生長，並且誘導細胞生長的化合物可以幫助癌細胞形式腫瘤，這就是為什麼雌激素提高這些器官的患癌率因為其中的一個規則就是誘導子宮以及乳房細胞的生長。還有類似的情況就是肝臟，例如它誘導特定蛋白angiotenzene的合成，所述蛋白angiotenzene用來調節血壓以及許多其它的功能。它也調節腦內的過程用於控制情緒。因此如果有vistral，雌激素使婦女感到愉悅，因為它們必須具有積極的情緒生育嬰兒如果有雌激素的vistral，她們常常抑鬱。同時，在男子體內雌激素也具有一些活性，這種雌激素不是純粹的雌性激素，男子也具有雌激素。並非濃度並且絕經後婦女的雌激素濃度降低到男子具有的雌激素的濃度。於是差異消失。
男性通常不用合成雌激素進行治療，只有當它們患前列腺癌時，因為男性前列腺的前列腺細胞中睪丸激素對男性性功能就如同雌激素對女性性功能的作用，尤其是睪丸激素促進前列腺的細胞生長，並且如果有惡性細胞並且有高水平的睪丸激素，前列腺細胞就可以長出腫瘤並且產生前列腺癌，睪丸激素以及雌激素是拮抗劑，並且如果用雌激素治療男性就會拮抗睪丸激素並且降低前列腺細胞的生長。這就是為什麼患前列腺癌的男性用雌激素進行治療的理由。但是同時他們開始出現雌性特徵，乳房增大並且鬍鬚不再生長，因此大量男子不喜歡的症狀開始出現，但是自身的雌激素不產生這些症狀因為它們起反應。因此具有自身的雌激素，男性不經受性功能的任何損失或者性徵的任何改變。另一方面自身的雌激素決不降低前列腺細胞的生長並且降低患前列腺癌的危險，可能是男性體內表達自身雌激素的另一益處。
評價試驗物質TNCONC在ICR衍生的未成熟雌性小鼠可能的雌激素激動作用，每日一次口服最大耐受劑量4000mg/kg，連續3日。對於TNCONC觀察到由子宮溼重改變顯示的顯著的雌激素激動活性(相對於介質治療組增加50％)。每一試驗用動物顯示出腸道擴大；然而在試驗期間沒有觀察到行為變化。推斷4000mg/kg P0的TNCONC在小鼠體內顯示顯著的雌激素激動活性。
下列涉及材料以及設備1.試驗物質以及劑型-由Morinda，Inc.提供的TNCONC溶於2％Tween 80/0.9％NaCl中。為了試驗，每日腹膜內施用4000mg/kg的最大耐受量，連續3日，使用10ml/kg的劑量體積。
2.動物-使用由MDS Pharma Services-Taiwan有限公司提供的雌性ICR小鼠。5隻動物的空間分配是29×18×13cm。在使用之前在MDS Pharma Services-臺灣實驗室中將動物飼養在APECR籠中並在控制溫度(22℃-24℃)以及溼度(60％-80％)環境下培養，12小時的照明黑暗循環至少一周。自由進入標準實驗室，保證大鼠(Lab Diet，RodentDiet，PMI Nutrition International，USA)的飲食以及飲用水。通常根據International Guiding Principles for Biomedical Research InvolvingAnimals(CIOMS Publication No.ISBN 92 90360194，1985)進行所有的這些工作，包括飼養，試驗以及處置動物，3.化學藥品-β-雌二醇3-苯甲酸酯(Sigma，USA)，無熱原的Salin(Sinton，Taiwan)以及Tween 80(Wako，Japan)。
4.設備-動物箱(ShinTeh，R.0.C.)，電子秤0.0001g-9.9999g(R16OP，Sarturius，德國)，玻璃注射器(1ml，0.5ml Mistuba，日本)，皮下注射針(26G×1」，TOP公司，日本)，小鼠口腔針，不鏽鋼剪刀(Klappencker.德國)。
以4000mg/kg IP的最大耐受量給一組5ICR衍生的13±1g重的未成熟雌性小鼠連續3日施用試驗物質。終劑量後24小時處死動物並測定每一動物的子宮溼重。子宮溼重相對於對照組動物增加50％或更多(≥50％)顯示出可能的雌激素激動劑活性。下列表提供了所進行研究的結果表1方案#531000小鼠的雌激素激動作用
給重13±1g雌性未成熟小鼠IP施用介質或者試驗物質連續3日。終劑量後24小時處死動物並確定每一動物的子宮溼重。子宮溼重相對於該介質治療組動物增加50％或更多(≥50％)(括號中顯示的)顯示出可能的雌激素激動劑活性。註解雌二醇治療組的值可與歷史介質對照口服2％吐溫80(子宮溼重為16.5mg)組相比。
因此，如上所述，製備的食用組合物或者添加劑包含一或者多種來自印度桑類植物，系統命名為檄樹的加工產物並用來提供人體的雌激素作用。
抑制雌激素產生下面描述了用於抑制芳香酶以及用於治療並預防哺乳動物體內癌性細胞生長，以及降低促進雌激素依賴的癌性腫瘤生長的哺乳動物體內雌激素產生的方法以及製劑，每一通過預防施用包括至少一種加工形式的檄樹產品的營養製劑進行。
本發明的實施方案通過提供用印度桑類植物的檄樹配製的營養組合物或者芳香酶抑制劑或者雌激素依賴的癌細胞治療劑提出了芳香酶抑制劑。檄樹包含在不同載體或者營養組合物值施用於體內治療病人。例如，抑制劑可以被咽下，注射導入靜脈內，或相反根據合適並直接的方式內在化。
在一個示範性的實施方案中，本發明的營養組合物包括一種或者多種檄樹加工產物，存在量介於約0.01和100重量百分比之間，優選地介於0.01和95重量百分比之間。以下提供了製劑的若干實施方案。然而，它們只是示範性的，本領域技術人員應該認識到也可以包括其他含有檄樹加工產物的製劑或者組合物。
檄樹加工產物在營養劑中包括至少一種活性成分或者含一或者多種活性成分，諸如五羥黃酮和芸香苷等，為了實現抑制芳香酶和降低和調節雌激素產生，抑制雌激素受體與雌激素的結合，以及為了實現對雌激素依賴的癌性細胞的破壞，尤其是早期雌激素依賴的癌性細胞。
檄樹加工產物內的活性成分可以利用不同的醇或者基於醇的溶液，諸如甲醇，乙醇以及乙酸乙酯及其他基於醇的衍生物利用本領域已知的任一技術提取。五羥黃酮以及芸香苷的活性成分的存在量為總製劑或者組合物重量的0.01-10％。這些量也可被濃縮成更高的濃度，其中它們的存在量為從10到100％。
檄樹加工產物可以與不同的其它成分配製產生不同的組合物，諸如營養組合物，局部皮膚組合物等。營養組合物中所用的成分可以是對導入哺乳動物尤其是人的體內安全的任何成分，並且可以不同形式存在，諸如液體，片劑，糖錠，水或者油溶液，可分散性粉劑或者顆粒，乳劑，糖漿，酏劑等等。而且，因為營養組合物優選口服施用，其可以含有一或者多種選自脫硫劑，調味劑，顏料，防腐劑及其他藥劑的試劑。
局部皮膚組合物中使用的成分也是在哺乳動物的體內內在化安全的成分，並且可以不同的形式存在，諸如凝膠劑，洗滌劑，乳油，油膏等等，每一包括一或者多種載體試劑。系統(例如，靜脈內)施用的製劑的成分也可以包括本領域已知的任何成分。
本發明進一步的特徵在於施用營養組合物到哺乳動物抑制芳香酶以及減少和/或調節雌激素產生的方法。在一個示範性的實施方案中，所述方法包括下列步驟(a)配製包括部分檄樹加工產物的營養組合物，所述檄樹加工產物的存在量在約0.01和95重量百分比之間，其中組合物也包括載體，諸如水或者淨化水，並且可以同時包括其它天然的或者人造的成分；(b)施用營養組合物到哺乳動物的體內，使得檄樹加工產物充分地內在化；(c)重複上述步驟，次數滿足可以提供有效量的檄樹加工產物從而抑制芳香酶發揮將雄激素轉化成雌激素的功能，抑制受體與雌激素結合，和/或降低和/或調節雌激素產生。
向體內施用營養組合物的步驟優選地包括通過若干方式中的一種口服咽下組合物。具體地，營養組合物可以配製成液體，凝膠，固體或者其它的類型，只要可以使組合物迅速地分解和濃縮在結腸內。重要的是應該注意施用營養組合物的步驟應該以有效的方式進行，以便最大濃度的營養組合物被吸收到組織和細胞中。為了營養組合物起作用，必須充分地內在化。一旦充分內在化，它就可以通過抑制芳香酶，阻止雌激素與受體的結合以及降低雌激素產量起作用。
在另一實施方案中，施用營養組合物的步驟可以包含利用靜脈內泵將組合物注入體內。這些技術的優點在於可以使組合物內在化在最有效的位點或者將提供最大營養組合物濃度的區域，諸如乳腺癌患者的乳房區。
在一個示範性的實施方案中，通過每天每2小時攝取1茶匙以及2盎司之間，優選地2盎司的營養組合物，或者至少在連續的基礎上每天兩次施用營養組合物。同樣，營養組合物應該空腹攝取，也就是在食用任何食物或者飲料之前至少2小時的時段進行。接著，營養組合物就可以主動地抑制芳香酶，由此積極地影響體內雌激素依賴的癌性細胞並且抑制它們的生長。當然，本領域技術人員應該認識到組合物的量以及使用頻率可根據不同的個體而有所不同。
下表說明或者表示本發明包括的一些優選的製劑或者組合物。如上所述，它們只是示範性的實例並不應該理解為以任何方式進行限制。
製劑1成分重量百分比檄樹果泥果汁或者果汁100％製劑2成分重量百分比檄樹果汁85-99.99％水 0.1-15％製劑3成分重量百分比檄樹果汁85-99.99％非基於檄樹的果汁0.1-15％製劑4成分重量百分比檄樹果汁50-90％水 0.1-50％非基於檄樹的果汁0.1-30％製劑5成分重量百分比檄樹果泥果汁85-99.9％水 0.1-15％製劑6成分重量百分比檄樹果泥果汁85-99.9％非基於檄樹的果汁0.1-15％
製劑7成分重量百分比檄樹果泥果汁50-90％水 0.1-50％非基於檄樹的果汁0.1-30％製劑8成分重量百分比檄樹膳食纖維0.1-30％水 1-99.9％非基於檄樹的果汁1-99.9％製劑9成分重量百分比檄樹膳食纖維0.1-30％水 1-99.9％檄樹果汁或者果泥果汁1-99.9％製劑10成分重量百分比檄樹油 0.1-30％載體介質70-99.9％其它成分1-95％製劑11成分重量百分比檄樹產品10-80％載體介質20-90％
製劑12成分重量百分比檄樹產品5-80％載體介質20-95％製劑13成分重量百分比檄樹油或者油提取物 0.1-20％載體介質20-90％製劑14成分重量百分比檄樹果泥果汁或者果汁0.1-80％檄樹油 0.1-20％載體介質20-90％製劑15成分重量百分比檄樹果泥果汁濃縮物或者濃縮果汁 100％製劑16成分重量百分比檄樹濃縮果汁或者果泥果汁濃縮物 85-99.99％水 0.1-15％如上所述，在一個示範性的實施方案中，本發明提供了導入內部組合物或者製劑抑制芳香酶，降低/調節雌激素產生，抑制雌激素與受體結合，以及治療，預防，抑制，破壞以及逆轉雌激素-依賴的腫瘤的作用以及癌性區域，諸如乳房區內癌細胞生長的方法。本方法主要包括向感染癌性細胞的哺乳動物體內導入體內組合物。包括幾種不同成分的體內組合物的幾個實施方案也應用本發明，每一實施方案包括一或者多種形式的本發明教導以及解釋的檄樹加工產物以及載體試劑或者介質。
在一個優選的方法中，通過早晨空腹施用至少一種(1)盎司的上述1到16之一的製劑以及在上床睡覺之前夜間空腹施用至少一(1)盎司的所述製劑，芳香酶得以抑制，雌激素依賴的癌及其生長得以治療，預防，破壞和/或逆轉。在一個不以任何方式限制的實例中，有益的檄樹被加工成Tahitian Noni果汁，由Morinda，Incorporated of Orem，Utah生產。
在一個示範性的實施方案中，體內的組合物包括下列成分檄樹加工產物，存在量介於約10-80重量百分比之間；以及載體介質，存在量介於20-90重量百分比之間。
在該實施方案中，檄樹加工產物可以包括一或者多種檄樹加工的果汁，加工的檄樹果泥果汁，加工的檄樹膳食纖維，和/或加工的檄樹油提取物產品。
在另一示範性的實施方案中，體內的組合物包括下列成分加工的檄樹果汁或者果泥果汁，存在量介於約0.1-80重量百分比之間；加工的檄樹油存在量介於約0.1-20重量百分比之間；以及載體介質存在量介於20-90重量百分比之間。檄樹果泥果汁或者果汁也可以與類似存在濃度的加工檄樹膳食纖維產品一起配製。
根據本發明，導入體內組合物的特定方法可以包括實際上將體內組合物導入哺乳動物的體內用於本發明所述目的的任一方法。雖然有許多特定的方法，本發明認識到體內組合物可以靜脈內，透皮，口服或者系統地導入。無論採用何種方法，重要的是要使組合物徹底地內在化，使得體內組合物，尤其是檄樹及其他活性成分可以有效地抑制芳香酶以及治療所有的雌激素依賴的癌，由此促進這種癌的減輕並且隨後抑制以及預防這種癌，以及可以使所有早期雌激素依賴的癌性細胞得以破壞。
上述製劑中提及的載體介質可以包括所有的能夠被導入哺乳動物的體內，而且同時能夠給檄樹加工產物提供載體介質的成分。特異性載體介質製劑是本領域公知的，不再詳細描述。載體介質的目的如所述是提供體現體內組合物內檄樹加工產物的工具也就是說能夠被導入體內。
下列實施例闡述並且給出檄樹產品對芳香酶以及雌激素依賴的癌性細胞的預防以及治療作用，以及檄樹抗癌性細胞增殖或者轉移的預防以及治療作用。這些實施例不以任何方式限制本發明，僅僅是說明檄樹產品的益處和優點以及治療作用。
實施例一現有的有效治療絕經後婦女乳腺癌的技術包括阻斷或者抑制抑制雌激素受體或者阻斷芳香酶活性的治療。然而，這些治療不能都實現所述目的。最近利用體外生物測定進行實驗，以評價Tahitian Noni果泥果汁形式的檄樹的芳香酶抑制以及放射性配體結合活性。
在本實驗中，人重組細胞被用作雌激素受體ERα以及ERβ的來源。每一陽性對照酶，己烯雌酚芳香酶以及CYP4502C19均來源於人。
首先研究1％濃度的Tahitian Noni果泥果汁。試驗結果顯示檄樹的活性成分引起或者誘導抑制89％的芳香酶與CYP450 2C19酶受體的結合，抑制99％芳香酶與雌激素-α酶受體的結合，以及抑制102％芳香酶與雌激素-β酶受體的結合。這些結果似乎暗示檄樹果泥果汁在所使用的濃度對芳香酶以及雌激素受體具有顯著的抑制作用，其與現有的治療技術相比抑制效果更強。
此外，人們發現檄樹抑制81％的1A2，89％的2C19，81％的2C9，93％的2D6，以及77％的3A4CYP450酶。
由此，如本發明所述，本發明的實施方案包含人體內的雌激素的作用。尤其是，本發明涉及應用食用組合物或添加劑選擇性抑制雌激素產生以及提供人體內雌激素的作用，其中所述組合物用一或者多種來自印度桑類，系統命名為檄樹的植物的加工產物進行配製。本發明可以其它特定的形式實施，只要不背離本發明的精神或者實質特徵。在各個方面描述的實施方案只是說明性的而非限制性的。因此本發明的範圍由附屬權利要求而非上述描述進行限制。權利要求等同含義和範圍內的所有改變也包括在權利要求的範圍內。
權利要求
1.選擇性抑制雌激素產生以及提供雌激素作用的方法，所述方法包括提供備用的具有檄樹加工產物的營養添加劑。
2.權利要求1所述的方法，其中的加工產物是下列之一(i)檄樹果汁；(ii)檄樹油提取物；(iii)檄樹膳食纖維；(iv)檄樹果泥果汁；(v)檄樹果泥；(vi)檄樹濃縮果汁；(vii)檄樹果泥果汁濃縮物；以及(viii)檄樹葉提取物。
3.權利要求2所述的方法，進一步包括提供推薦應用營養添加劑的步驟，其中推薦應用包含下列之一每天消耗一流體盎司的營養添加劑；每天消耗超過一流體盎司的營養添加劑；以及每天消耗小於一流體盎司的營養添加劑。
4.權利要求3所述的方法，其中推薦的應用進一步包括在進餐之前消耗營養添加劑。
5.權利要求1所述的方法，其中所述應用包括(i)消耗或者(ii)透皮膚施用之一。
6.權利要求1所述的方法，進一步包括利用營養添加劑作為芳香酶抑制劑。
7.選擇性抑制雌激素產生以及提供雌激素作用的方法，所述方法包括利用營養添加劑形式的檄樹葉子的加工提取物作為芳香酶抑制劑控制體內雌激素的產生。
8.權利要求7所述的方法，進一步包括利用加工的提取物提供體內的雌激素作用。
9.權利要求7所述的方法，其中加工的提取物為皮膚用乳油的形式。
10.權利要求7所述的方法，其中的推薦應用包括下列之一每天消耗一流體盎司的營養添加劑；每天消耗超過一流體盎司的營養添加劑；以及每天消耗小於一流體盎司的營養添加劑。
11.權利要求10所述的方法，其中的推薦應用進一步包括在進餐之前消耗營養添加劑。
12.抑制雌激素產生以及提高人體內雌激素水平的營養添加劑，所述添加劑包括檄樹加工產物。
13.權利要求12所述的營養添加劑，其中的產物是下列之一(i)檄樹葉子；以及(ii)檄樹果汁。
14.抑制發揮將雄激素轉化成雌激素功能的芳香酶的方法，所述方法包括給哺乳動物導入包括檄樹加工產物的組合物，所述加工產物的存在量在約0.01和100重量百分比之間，所述檄樹加工產物包括活性成分五羥黃酮。
15.權利要求14的方法，其中所述五羥黃酮的存在量在約0.1和10重量百分比之間。
16.權利要求14的方法，其中所述檄樹加工產物包括至少下列之一(i)檄樹果汁；(ii)檄樹油提取物；(iii)檄樹膳食纖維；(iv)檄樹果泥果汁；(v)檄樹果泥；(vi)檄樹濃縮果汁；和(vii)檄樹果泥果汁濃縮物。
17.權利要求14的方法，其中所述檄樹加工產物進一步包括芸香苷作為附加的活性成分，與所述五羥黃酮協同作用抑制所述芳香酶。
18.權利要求17的方法，其中所述芸香苷的存在量在約0.1和10重量百分比之間。
19.權利要求14的方法，其中所述組合物以下列技術之一進行施用(i)口服；(ii)透皮膚到所述感染區域；(iii)注射入所述感染區域；(iv)靜脈內；和(v)系統地。
20.抑制哺乳動物體內芳香酶和預防雌激素-依賴的癌性細胞形成和生長的方法，所述方法包括下列步驟向基於醇的溶液中添加檄樹加工產物；從所述溶液分離和提取所述檄樹加工產物的活性成分；將所述提取的活性成分導入所述哺乳動物，其中所述提取的活性成分抑制，預防，破壞和逆轉所述雌激素依賴的癌性細胞的作用。
21.權利要求20的方法，其中所述檄樹加工產物包括至少下列產物之一(i)檄樹加工果汁，和(ii)包括檄樹加工果泥的檄樹加工產物。
22.權利要求20的方法，其中所述基於醇的溶液主要選自甲醇，乙醇和乙酸乙酯及其他基於醇的衍生物。
23.權利要求20的方法，其中所述活性成分為五羥黃酮。
24.權利要求23的方法，其中所述活性成分為與所述五羥黃酮協同作用的芸香苷從而抑制所述芳香酶以及預防所述雌激素依賴的癌性細胞的形成和生長。
25.權利要求20的方法，其中所述導入所述提取的活性成分的步驟包括患者每天兩次空腹口服施用2盎司的食品，所述食品包括從所述檄樹加工產物獲得的所述活性成分。
26.權利要求20的方法，其中所述導入所述提取的活性成分的步驟包括施用局部組合物到所述區域，所述局部組合物包括從所述檄樹加工產物獲得的所述活性成分。
27.抑制哺乳動物體內芳香酶和預防雌激素-依賴的癌性細胞形成和生長的方法，所述方法包括下列步驟早晨給所述哺乳動物空腹口服施用至少一盎司的營養製劑，所述營養製劑包括檄樹加工產物；夜間睡覺之前空腹給所述哺乳動物口服施用至少一盎司的所述營養製劑；以及重複所述每天口服施用步驟直到所述雌激素依賴的癌性細胞得以破壞。
28.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量為約100重量百分比的檄樹加工果汁。
29.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的水。
30.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
31.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約50-90重量百分比之間的檄樹加工果汁；以及存在量在約0.1-50重量百分比之間的水；以及存在量在約0.1-30重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
32.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量為約100重量百分比的檄樹加工果泥果汁。
33.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的水。
34.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
35.權利要求27的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約50-90重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；存在量在約0.1-50重量百分比之間的水；以及存在量在約0.1-30重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
36.權利要求27的方法，其中所述口服施用的步驟包括口服施用2盎司的所述營養製劑。
37.調節雌激素產生以及抑制雌激素受體與雌激素結合能力的方法，所述方法包括下列步驟早晨空腹口服施用至少一盎司包括檄樹加工產物的營養製劑；以及夜間睡覺之前口服施用至少一盎司的所述營養製劑。
38.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量為約100重量百分比的檄樹加工果汁。
39.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的水。
40.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
41.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約50-90重量百分比之間的檄樹加工果汁；存在量在約0.1-50重量百分比之間的水；以及存在量在約0.1-30重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
42.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量為約100重量百分比的檄樹加工果泥果汁。
43.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的水。
44.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約85-99.99重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；以及存在量在約0.1-15重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
45.權利要求37的方法，其中所述營養製劑包括存在量在約50-90重量百分比之間的檄樹加工果泥果汁；存在量在約0.1-50重量百分比之間的水；以及存在量在約0.1-30重量百分比之間的非基於檄樹的果汁。
46.權利要求37的方法，其中所述口服施用的步驟包括每天兩次口服施用2盎司的所述營養製劑。
47.抑制哺乳動物體內芳香酶和雌激素與雌激素受體結合能力以治療，預防，抑制，破壞以及逆轉雌激素-依賴的癌性細胞的作用的方法，所述方法包括下列步驟向所述哺乳動物系統地導入體內組合物，所述體內組合物包括存在量在約10-80重量百分比之間的檄樹加工產品；以及存在量為約20-90重量百分比之間的載體介質。
48.權利要求47的方法，其中所述檄樹加工產物包括至少下列之一(i)檄樹加工果汁；(ii)檄樹加工果泥果汁；以及(iii)檄樹加工膳食纖維。
49.權利要求47的方法，其中所述導入體內組合物的步驟選自靜脈內導入，口服導入以及注射。
50.抑制芳香酶以及調節雌激素產生的方法，所述方法包括下列步驟給哺乳動物導入體內組合物，所述體內組合物包括存在量在約5-80重量百分比之間的檄樹加工產物；以及存在量為約20-95重量百分比之間的載體介質。
51.權利要求50的方法，其中所述檄樹加工產物選自檄樹加工果汁，檄樹加工果泥果汁，檄樹加工膳食纖維，檄樹加工油以及檄樹加工油提取物。
52.權利要求50的方法，其中所述導入體內組合物的步驟包括選自靜脈內導入，口服導入，透皮導入以及注射的方法。
53.治療哺乳動物體內雌激素-依賴的腫瘤細胞的芳香酶抑制劑，包括包括至少一種檄樹加工產物的營養組合物。
54.權利要求53的芳香酶抑制劑，其中所述檄樹加工產物包括至少下列之一(i)檄樹果汁；(ii)檄樹果泥果汁；(iii)檄樹果泥果汁濃縮物；(iv)檄樹濃縮果汁；和(v)檄樹膳食纖維。
55.權利要求53的製劑，其中所述營養製劑的所述檄樹加工產物進一步包括存在量為約0.1以及10重量百分比之間的活性成分五羥黃酮。
56.權利要求53的製劑，其中所述檄樹加工產物的存在量在約0.01以及100重量百分比之間。
57.權利要求55的製劑，其中所述檄樹加工產物進一步包括芸香苷作為附加的活性成分與所述五羥黃酮協同作用治療所述偏頭痛及其相關症狀。
58.權利要求57的製劑，其中所述芸香苷的存在量在約0.1和10重量百分比之間。
59.權利要求53的製劑，其中所述營養劑經(i)口服，(ii)透皮進入所述感染區域，(iii)靜脈內或者(iv)系統地施用。
60.調節哺乳動物體內雌激素產生的方法，用於治療雌激素依賴的腫瘤，所述方法包括下列步驟向所述哺乳動物系統地導入體內組合物，所述體內組合物包括存在量在約10-100重量百分比之間的檄樹加工產物。
全文摘要
本發明提供的實施方案涉及選擇性抑制人體內雌激素產生以及提供雌激素作用。營養添加劑包含檄樹加工產物，用於抑制發揮將雄激素轉化成雌激素功能的芳香酶，抑制受體與雌激素結合，以及降低和/或調節雌激素以及降低體內雌激素的產生的量以及調節這種產生。營養添加劑進一步提供雌激素的作用。通過導入體內(例如，攝取)安全預確定劑量的用一或者多種檄樹加工產物配製或包括其的營養組合物，安全預確定的持續時間，本發明的方法以及組合物可有效發揮治療雌激素－依賴的癌，尤其是抑制，破壞以及逆轉雌激素依賴的癌性腫瘤的作用。
文檔編號A61K36/746GK1849128SQ200480007911
公開日2006年10月18日 申請日期2004年3月25日 優先權日2003年3月25日
發明者阿法·凱哈提·帕盧, 王眠影, 蘇晨興, 布雷特·賈斯廷·維斯特, 約翰尼斯·約瑟夫·韋斯滕多爾, 克勞德·賈拉克·詹森, 斯特凡·保羅·斯託裡 申請人:諾麗公司