抗生素製劑、單位劑量、試劑盒以及方法

2023-05-13 01:40:16 2

專利名稱：：抗生素製劑、單位劑量、試劑盒以及方法
技術領域：
：本申請根據35U.S.C.§119(e)要求2005年9月29日提交的美國臨時申請第60/722，564號的優先權，這裡通過引用將其全部內容併入本文。本發明涉及抗感染藥，例如抗生素製劑、單位劑量、試劑盒和方法，特別是氨基糖苷製劑、單位劑量、試劑盒和方法。
背景技術：
：對患者有效治療性治療的需求已導致多種藥物製劑遞送技術的開發。一種傳統技術包括口服遞送丸劑、膠嚢劑、酏劑等形式的藥物製劑。但是，口服遞送在有些情況下可能是不理想的。例如，許多藥物製劑在身體能夠有效地吸收它們之前在消化道內可被降解。可吸入藥物遞送，即患者通過口或鼻吸入煙霧化的藥物製劑以便將該製劑遞送至患者的呼吸道，也可能是有效的和/或理想的。在一種吸入技術中，煙霧化的藥物製劑對於部分呼吸道例如肺提供了局部治療性治療和/或預防，以治療呼吸道疾病例如哮喘和肺氣腫和/或以治療局部肺部感染，例如真菌感染和嚢性纖維化。在另一種吸入技術中，藥物製劑被深入地遞送至患者的肺部內，在這裡，它可被吸收至血流用於全身性遞送從而使得該製劑遍布身體。存在許多類型的煙霧化裝置，包括含有儲藏其中的藥物製劑或帶有推進劑的裝置、煙霧化粉末的裝置、使用壓縮氣體或其它機理以煙霧化液體藥物製劑的裝置，以及類似的裝置。一種已知的煙霧化裝置通常被稱作霧化器。霧化器賦予液體藥物製劑能量以煙霧化該液體，並且允許遞送至患者的肺部系統例如肺。霧化器包括液體遞送系統，例如具有包含液體藥物製劑的儲庫的容器。液體藥物製劑通常包括在溶液中或者懸浮於液體介質內的活性劑。在一種類型的霧化器(通常稱作噴射霧化器)中，壓縮氣體被壓迫通過容器中的孔。壓縮氣體迫使待抽取的液體通過噴嘴，並且被抽取的液體與流動的氣體混合形成氣溶膠液滴。然後，將液滴雲團施用於患者呼吸道。在另一種類型的霧化器(通常稱作振動篩網霧化器)中，能量如機械能振動篩網。篩網的這種振動煙霧化了液體藥物製劑，從而產生施用於患者肺部的氣溶膠雲團。在另外一種類型的霧化器中，產生超聲波以直接振動並且煙霧化藥物製劑。霧化器通常用於遞送(l)煙霧化的藥物製劑至住院或臥床的患者；(2)大劑量的煙霧化的活性劑；和/或(3)煙霧化的藥物製劑至兒童或者不能接受乾粉或基於推進劑的藥物製劑的其他患者。霧化器用於遞送煙霧化的藥物製劑至藉助於呼吸機呼吸的患者呼吸道。但是，存在與煙霧化的藥物製劑引入呼吸機管路相關的問題。例如，通過將煙霧化的藥物製劑引入呼吸機的吸氣管，會在引入點與患者肺部之間存在顯著的滯留體積。因此，需要大量的煙霧化的藥物製劑並且很多製劑會損失至呼氣管。當霧化器與具有連續偏流的呼吸機聯合使用時，這種問題加劇。此外，在呼吸機管中的大量滯留體積可一定程度上稀釋煙霧化的藥物製劑，因而在該情況中遞送給患者的量難以一貫地重現。美國已公布的申請第2004/0011358、2004/0035490和2004/0035413號公開了用於乾向支氣管內治療的方法、裝置以及製劑，這裡通過引用將它們的全部內容併入本文。煙霧化的抗生素被輸送至呼吸機管路內。氣溶膠發生器，例如霧化器，可置於Y型管的下部，例如，Y的遠端，以接近患者氣道和/或氣管導管。美國專利第5，508，269和6，890，907號公開了用於霧化的氨基糖苷溶液，這裡通過引用將它們的全部內容併入本文。，269號專利披露了，如果溶液接近妥布黴素溶解度——160mg/ral，預計在儲存中沉澱。，269號專利還披露了，比臨床上所需更高濃度的妥布黴素在經濟上是不利的。，269號專利進一步披露了，更高濃度的溶液會增加溶液的重量克分子滲透濃度(osmolality)，因此應用噴射和超聲霧化器來降低製劑的排出量。，269號專利披露了，選擇在更小總體積中的更高濃度的溶液也是不利的。，269號專利進一步披露了，大多數霧化器都有1ml的死腔體積，即最後1ml的溶液會被浪費，因為霧化器無法實現。因此，當舉例時，2ml溶液會有50%的浪費，5ml溶液(霧化器的容量)只有20%浪費。此外，，269號專利披露了，由於藥物沒有充分煙霧化成小粒子，大粒子或作為溶液的藥物沉積於上呼吸道並且誘發咳嗽，還可引起支氣管痙攣。根據，269號專利，大的氣溶膠粒子還限制了藥物的遞送。儘管如此，仍然存在對於改進的抗生素製劑例如用於霧化的抗生素製劑的需求。還存在對抗生素製劑改進的單位劑量和試劑盒的需求。因此，還存在對製造和/或使用這種抗生素製劑的改進的方法的需求。
發明內容因此，本發明的一個或多個實施方案滿足了這些需求中的一種或多種。因此，本發明提供了抗生素製劑，例如用於霧化的抗生素製劑。本發明還提供了抗生素製劑的單位劑量和試劑盒。本發明進一步提供了製造和/或使用這種抗生素製劑的方法。本發明的其他特徵和優點將列於本發明隨後的描述中，並且根據描述，所述其他特徵和優點在某種程度上是顯而易見的或者可通過本發明的實施而掌握。通過裝置和方法，特別是成文的說明書及其權利要求書中所指出的裝置和方法，可以實現且獲得本發明。一方面，一個或多個實施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括以治療有效的(包括預防有效的)量存在的抗生素或其鹽。在一個或多個實施方案中，該治療有效的量是基於對肺部系統的煙霧化給藥。一方面，一個或多個實施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量範圍為約90mg/ml至約300mg/ml。另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，以及任選的支氣管擴張劑。另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度範圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度範圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。另外一個方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第一水溶液的濃度或量或兩者不同於第二水溶液的濃度或量或兩者。另一個方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的笫一容器；和含有笫二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量範圍為約550mg至約900mg。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量範圍為約150mg至約450mg。另一個方面，一種試劑盒，其包括含有第一組合物的第一容器；和含有笫二組合物的第二容器，所述第一組合物包括抗革蘭氏陽性菌或抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二組合物包括水。該第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。另一方面，一種試劑盒，其包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，所迷粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同於第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。另一方面，一種試劑盒，其包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。另一個方面，一種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑。抗生素製劑具有的抗生素或其鹽的濃度範圍為約90mg/ml至約300mg/ml。另一方面，一種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將導管插入患者的氣管中。該方法還包括煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑。該抗生素製劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽以及水組成。另一個方面，一種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑。所述抗生素製劑包括抗生素或其鹽，濃度範圍為該抗生素或其鹽在25'C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約O.7至約0.9。另一個方面，一種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成抗生素製劑，其中所述的抗生素或其鹽存在的濃度範圍為該抗生素或其鹽在25X:和1.Q個大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑。另一個方面，一種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成抗生素製劑。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑，其中所述的煙霧化是在溶解約16小時內進行的。另一方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成具有的濃度範圍為約60mg/ml至約120mg/ml的溶液。該方法還包括凍幹所述溶液以形成所述粉末。另一個方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成具有的體積範圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液。該方法還包括凍幹所述溶液以形成乾燥粉末。另一個方面，任何包括形成粉末的方法，還可包括復溶(reconstituting)粉末以形成液體的方法。類似地，任何包括形成含有抗生素液體(例如溶液)的方法，還可包括除去液體以得到粉末的方法。另一個方面，將任何的前述特徵、不同方面或實施方案中的任意兩種或多種進行組合。除非另有說明，所提及的化合物或組份包括了該化合物或組份本身，以及與其他化合物或組份的組合，例如化合物的混合物。如這裡所用的，單數形式的"一"("a")、"一"("an")和"該"("the")包括複數的涵義，除非上下文另有明確地規定。這裡提及的"一個實施方案"、"一種類型"或"一個方面"應當包括一個或多個這樣的實施方案、類型或方面，除非上下文明確指明。"質量中位數直徑"或"MMD"是平均粒度的度量，因為本發明的粉末通常是多分散的(即，由一系列的粒度組成)。這裡所報導的MMD值是由離心沉降法測定的，儘管可以使用任意數量的常用技術來測量平均粒度。"質量中位數氣動直徑"或"固AD"是被分散粒子的氣動粒度的度量。使用氣動直徑來對煙霧化粉末的沉降行為方面進行描述，並且所述氣動直徑是單位密度球體的直徑，該單位密度球體作為粒子通常在空氣中具有相同的沉降速率。氣動直徑包括了粒子形狀、密度以及粒子的物理大小。如這裡所用的，MMAD是指由多段衝擊(cascadeimpaction)測定的、煙霧化粉末氣動粒度分布的中點或中位數。抗革蘭氏陰性菌和抗革蘭氏陰性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏陰性菌功效的抗生素活性劑(以及含有這種活性劑的製劑)。同樣地，抗革蘭氏陽性菌和抗革蘭氏陽性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏陽性菌功效的抗生素活性劑(以及含有這種活性劑的製劑)。此外，"抗生素，，包括抗感染藥，例如抗病毒藥和抗真菌藥，以及抗生素藥，除非上下文另有指示。"藥物製劑"和"組合物"有時可互換地使用來表示含有抗生素的製劑。總之，在一個或多個實施方案中，含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌和/或抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的量範圍為約ioomg/ml至約200mg/ml。在一個或多個實施方案中，含水組合物包括抗生素或其鹽，以及支氣管擴張劑。在一個或多個實施方案中，含水組合物包括抗生素或其鹽，存在的濃度範圍為該抗生素或其鹽在25X:和LQ個大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。在一個或多個實施方案中，單位劑量包括容器和含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，濃度範圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第一水溶液的濃度或量或兩者不同於第二水溶液的濃度或量或兩者。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。在一個或多個實施方案中，單位劑量包括容器和含有抗生素或其頁鹽的粉末，其中該粉末存在的量範圍為約550mg至約900mg。在一個或多個實施方案中，單位劑量包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量範圍為約150mg至約450mg。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有第一組合物的第一容器；和含有笫二組合物的第二容器，所述第一組合物包括抗革蘭氏陽性菌或抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二組合物包括水。該第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，所述粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同於第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑。所述抗生素製劑具有的抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度範圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括將導管插入患者的氣管中。該方法還包括煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑。該抗生素製劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽以及水組成。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑。所述抗生素製劑包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，濃度範圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25'C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約O.7至約0.9。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括使用振動篩網霧化器來煙霧化抗生素製劑，和通過氣管導管對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑，其中該霧化器定位於氣管導管的近鄰處。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成抗生素製劑，其中所述的抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的濃度範圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑。在一個或多個實施方案中，對需要其的患者施用抗生素製劑的方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成抗生素製劑。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑，其中所述的煙霧化是在溶解約16小時內進行的。在一個或多個實施方案中，方法包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成具有的濃度範圍為約60mg/ml至約120mg/ml的溶液。該方法還包括凍幹所述溶液以形成所述粉末。在一個或多個實施方案中，方法包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成具有的體積範圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液。該方法還包括凍幹所述溶液以形成乾燥粉末。因此，在一個或多個實施方案中，本發明包括濃的抗生素製劑。該抗生素製劑可包括抗生素或其鹽的含水組合物，所述抗生素或其鹽存在的濃度範圍為該抗生素或其鹽在25。C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9，例如約O.7至約0.8。在一個或多個實施方案中，抗生素的濃度根據效價修正，範圍為約40mg/ml至約200mg/ml，例如約60mg/ml至約14Qmg/ral，或約80mg/ml至約120mg/ml。例如，對於抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的情況，根據效價修正的濃度範圍為約40mg/ml至約200mg/ml，例如約90mg/ml至約200mg/ml,約IIOmg/ml至約150mg/ml，或約120mg/ml至約140mg/ral。作為另一個實例，對於抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的情況，根據效價修正的濃度範圍為約60mg/inl至約14ing/ml，例如約80mg/ral至約120mg/ml。含水組合物一般具有與生理給藥例如肺部給藥相容的pH。例如，含水組合物可具有的pH範圍為約3至約7，例如約4至約6。此外，含水組合物一般具有與生理給藥例如肺部給藥相容的重量克分子滲透濃度。在一個或多個實施方案中，含水組合物可具有的重量克分子滲透濃度範圍為約90mOsmol/kg至約500mOsmol/kg，例如120mOsmol/kg至約500mOsmol/kg，或約150mOsmol/kg至約300mOsmol/kg。在一個或多個實施方案中，含水組合物是穩定的。例如，在某些情況下，當該含水組合物在25。C儲存了1年或甚至2年時，在該含水組合物中沒有沉澱物形成。抗生素或其鹽的效價範圍可以是約500)ug/mg至約1100pg/fflg。在一個或多個實施方案中，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽例如慶大黴素的效價範圍一般是約500lag/mg至約1100ng/mg，例如約600pg/rag至約IOOOlag/mg，或約70Q(ag/mg至約80Gjig/mg。抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽例如萬古黴素的效價範圍一般是約900ng/mg至約1100Hg/mg，例如約950ng/mg至約1050jag/mg。抗生素或其鹽的色鐠純度水平一般大於約80%,例如大於約85%，大於約90%，或大於約95%。在這方面，主要的雜質通常不超過約10%,例如不超過約5%或不超過約2%。例如，重金屬的量通常小於約O.005wt%，諸如小於約O.004wt%,小於約Q.003wt%,小於約O.002wt%,或小於約O.001wt%。對於慶大黴素的情況，組合物通常具有的慶大黴素C的含量範圍基於慶大黴素的總量為約25°/至約50%，例如約30%至約55%，約35%至約50%，或約40%至約45%。組合物通常具有的慶大黴素Ch的含量範圍基於慶大黴素的總量為約10%至約35%，例如約15%至約30%，約20%至約25%。組合物通常具有的慶大黴素C2和Ch的含量範圍基於慶大黴素的總量為約25wty。至約55wt%，例如約30%至約50%，約30%至約45%,或約35%至約40%。在本發明包括阿米卡星的實施方案中，組合物通常具有的阿米卡星的含量範圍基於阿米卡星的總量為約25%至約50%，例如約30%至約55%,約35%至約50%，或約40%至約45%。幾乎可使用任意的抗革蘭氏陰性菌、抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其組合。此外，抗生素可包括具有廣譜效能、或混合語效能的那些。抗真菌劑，例如多烯物質，特別是兩性黴素B，也適於這裡使用。抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的實例包括，但不限於氨基糖苷或其鹽。氨基糖苷或其鹽的實例包括慶大黴素、阿米卡星、卡那黴素、鏈黴素、新黴素、奈替米星、草履蟲素、妥布黴素、它們的鹽，及其組合。例如，硫酸慶大黴素是由絳紅色小單孢菌OJ/2'co邁o/oy/70"/wr/i/rea)生長而產生的抗生素物質的硫酸鹽，或者這種鹽的混合物。硫酸慶大黴素(USP)可從中國福州的福建福抗藥業股份有限公司(FujianFukangPharmaceuticalCo.，LTD)獲得。阿米卡星通常以硫酸鹽供貨，並且可從例如百時美施貴寶(Bristol-MyersSquibb)獲得。阿米卡星可包括相關物質例如卡那黴素。抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的實例包括，但不限於大環內酯或其鹽。大環內酯或其鹽的實例包括，但不限於萬古黴素、紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素、它們的鹽，及其組合。例如，鹽酸萬古黴素是萬古黴素的鹽酸鹽，是一種由東方擬無枝酸菌(」邁/co7Wo;^"or/e/^a/Zs)—之前稱作東方鏈黴菌(5Yr一o歷7ces。r/e邊7/s)的某種菌林產生的抗生素。鹽酸萬古黴素是相關物質的混合物，主要是由萬古黴素B的單鹽酸鹽組成。類似於所有的糖肽抗生素，鹽酸萬古黴素包括核心的七肽。鹽酸萬古黴素(USP)可從丹麥哥本哈根的Alpharma獲得。在一些實施方案中，組合物包括抗生素和一種或多種其他的活性劑。這裡所述的其他活性劑包括提供一些藥理作用的(通常為有益的)試劑、藥物或化合物。這包括食品、食品添加劑、營養劑、藥物、疫苗、維生素及其他有益的試劑。如這裡所用的，該術語進一步包括在患者中產生局部或系統作用的任意生理學上或藥理學上的活性物質。引入這裡所述的藥物製劑中的活性劑可以是無機的或有機的化合物，其包括但不限於作用於下列的藥物外周神經、腎上腺素能受體、膽石威能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、synoptic部位(synopticsites)、神經效應器連接部位、內分泌和激素系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統、自體活性物質系統、消化和排洩系統、組胺系統以及中樞神經系統。其他活性劑的實例包括，但不限於抗炎劑、支氣管擴張劑及其組合。支氣管擴張劑.的實例包括，但不限於P-激動劑、抗毒蕈鹼劑、類固醇及其組合。例如，該類固醇可包括沙丁胺醇，例如石克酸沙丁胺醇。活性劑可包括，例如，催眠劑和鎮靜劑、精神興奮劑、安定劑、呼吸系統藥物、抗驚厥劑、肌松劑、抗帕金森劑(多巴胺拮抗劑(antagnonists))、鎮痛劑、抗炎劑、抗焦慮藥物(抗焦慮劑)、食慾抑制劑、抗偏頭痛劑、肌肉收縮劑、其他的抗感染藥(抗病毒藥、抗真菌藥、疫苗)、抗關節炎藥、抗痗藥、止吐藥、抗癲癇藥(anepileptics)、細胞因子、生長因子、抗癌劑、抗血栓劑、抗高血壓藥、心血管藥物、抗心律失常藥、抗氧化劑(antioxicants)、抗哮喘藥、激素藥包括避孕藥、擬交感神經藥、利尿藥、調血脂藥、抗雄性激素劑、抗寄生蟲藥、抗凝血藥、腫瘤藥、抗腫瘤藥、降血糖藥、營養劑和補充劑、生長補充劑、抗腸炎藥、疫苗、抗體、診斷劑以及造影劑。該活性劑，當通過吸入給藥時，可局部地或系統地發揮作用。活性劑可分入大量結構類別中的其中一種，包括但不限於小分子、肽、多肽、蛋白質、多糖、類固醇、能引起生理作用的蛋白質、核苷酸、寡核苷酸、聚核苷酸、脂肪、電解質等。適於本發明中使用的活性劑實例包括，但不限於以下的一種或多種降鈣素、兩性黴素B、促紅細胞生成素(EP0)、因子VIII、因子IX、ceredase、伊米苷酶(cerezyme)、環孢菌素、粒細胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TP0)、a-l蛋白酶抑制劑、依降鈣素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、生長激素、人生長激素(HGH)、生長激素釋放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、幹擾素oc、幹擾素P、幹擾素y、白介素-l受體、白介素-2、白介素-l受體拮抗劑、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黃體生成素釋放激素(LHRH)、因子IX、胰島素、胰島素原、胰島素類似物(例如美國專利第5，922，675號中所描述的單乙醯化胰島素，這裡通過引用將其全部內容併入本文)、糊精、C-肽、促生長激素抑制素、促生長激素抑制素類似物包括奧曲肽、血管加壓素、促卵泡激素(FSH)、胰島素樣生長因子(IGF)、胰島素調理素(insulintropin)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、神經生長因子(NGF)、組織生長因子、角質細胞生長因子(KGF)、膠質細胞生長因子(GGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、內皮細胞生長因子、甲狀旁腺激素(PTH)、胰高血糖素樣肽胸腺素ocl、nb/IIIa抑制劑、a-l抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制劑、雙膦酸酯(bisphosponates)、呼吸道合月包病毒抗體、嚢性纖維化跨膜調節子(CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶(deoxyreibonuclease)(Dnase)、殺菌性/滲透性增強蛋白(BPI)、抗-CMV抗體、13-順視黃酸、竹桃黴素、醋竹桃黴素、羅紅黴素、克拉黴素、達發新(davercin)、阿奇黴素、氟紅黴素、地紅黴素、交沙黴素、螺旋黴素、麥迪黴素、白黴素、美歐卡黴素、羅他黴素、阿奇黴素和swinolideA;氟喹諾酮類，例如環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲伐沙星、莫西沙星(moxifloxicin)、諾氟沙星、依諾沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替馬沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普盧利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星以及西他沙星，替考拉寧、雷莫拉寧(rampolanin)、麥地拉寧、粘桿菌素、達託黴素、短桿菌肽、多粘菌素E甲磺酸鹽(colistimethate)，多粘菌素類，例如多粘菌素B、巻麴黴素、桿菌肽、青黴烯；青黴素，包括青黴素酶(penicllinase)敏感的試劑如青黴素G、青黴素V，青黴素酶抗性的試劑如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革蘭氏陰性微生物活性的試劑如氨節西林、阿莫西林以及海他西林、西林和酞氨西林(galampicillin);抗假單月包菌青黴素如羧千西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林以及哌拉西林；頭孢菌素如頭孢泊將、頭孢丙烯、頭孢布烯(ceftbuten)、頭孢唑將、頭孢曲松、頭孢蓬吩、頭孢匹林、頭孢氨千、頭孢拉定(cephradrine)、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨節、頭孢來星、頭孢呋辛、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢曲溱、頭孢乙腈、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢他定、氯碳頭孢以及拉氧頭孢，單環p-內醯胺類如氨曲南；和碳青黴烯類如亞胺培南、美羅培南，依西酸噴他脒、利多卡因、疏酸異丙喘寧、二丙酸倍氯米松(beclomethasonediprepionate)、曲安西龍乙醜胺(triamcinoloneacetamide)、布地奈德丙酉同4匕物(budesonideacetonide)、氟替卡;^、異丙託溴銨、氟尼縮松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺，以及可適用時，上述的類似物、激動劑、拮抗劑、抑制劑，以及藥學上可接受的鹽形式。關於肽和蛋白質，本發明意欲包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、PEG化的形式，及其生物學上活性的片段、衍生物和類似物。用於本發明的活性劑進一步包括核酸，如棵露的核酸分子、栽體、相關的病毒微粒、質粒DNA或RNA或適於細胞轉染或轉化(即適於基因治療，包括反義)的其他核酸結構類型。此外，活性劑可包括適於用作疫苗的活力減弱的病毒或被殺滅的病毒。其他有用的藥物包括《醫師桌上手冊》(Physician'sDeskReference)(最新版)中所列出的那些，這裡通過引用將其全部內容併入本文。藥物製劑中抗生素或其它活性劑的量為遞送治療上或預防上該活性劑每個單位劑量的有效量以獲得想要的結果所需的量。實際上，這會依賴於特定的試劑、它的活性、待治療病況的嚴重性、患者人群、用藥要求以及期望的治療效果而發生大的改變。組合物通常會包含約1w"/。至約99wty。範圍任意值的活性劑，例如約2wt。/。至約95wt%，或約5wt。/。至85wt。/。，而且還取決於組合物中所含添加劑的相對量。本發明的組合物特別地適用於這樣的活性劑，其遞送的劑量為O.001mg/天至100mg/天,例如劑量為O.01mg/天至75mg/天，或者劑量為O.10mg/天至50mg/天。應當理解的是，可將超過一種的活性劑加入這裡所述的製劑，而且術語"試劑"的使用並不排除兩種或多種這種試劑的使用。一般而言，組合物不含額外的賦形劑。在一個或多個實施方案中，含水組合物基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素，例如阿米卡星或慶大黴素或兩者，和/或其鹽以及水組成。此外，在一個或多個實施方案中，含水組合物不含防腐劑。在這方面上，含水組合物可以不含羥苯甲酸甲酯和/或不含幾苯甲酸丙酯。而且，含水組合物可以不含鹽水。在一個或多個實施方案中，組合物包括抗感染藥以及賦形劑。組合物可以包括藥學上可接受的賦形劑或載體，該賦形劑或載體被攝入肺中而對受治療者，特別是受治療者的肺部沒有顯著毒副作用。除了活性劑，藥物製劑可任選地包括一種或多種適於肺部給藥的藥物賦形劑。這些賦形劑，當存在時，通常存在於組合物的量足以實現它們預期的功能，例如穩定性、表面改性、提高功效或組合物的遞送等。因此，當存在時，賦形劑範圍可以是約O.01wt。/。至約95wt%，例如約O.5w"/。至約80wt%，約lwty。至約60wt%。優選地，這種賦形劑可以部分地用於進一步改善活性劑組合物的特性，例如通過提供更有效和可重現的活性劑遞送和/或便於製造。當需要降低製劑中活性劑的濃度時，還可提供一種或多種賦形劑來用作填充劑。例如，組合物可包括一種或多種重量克分子滲透濃度調節劑，例如氯化鈉。例如，可將氯化鈉加至鹽酸萬古黴素溶液，以調節溶液的重量克分子滲透濃度。在一個或多個實施方案中，含水組合物基本上是由抗革蘭氏陽性菌的抗生素如鹽酸萬古黴素、重量克分子滲透濃度調節劑和水組成。用於本發明藥物製劑的藥物賦形劑和添加劑包括，但不限於胺基酸、肽、蛋白質、非生物的聚合物、生物聚合物、碳水化物如糖，衍生化糖如糖醇、醛糖酸、酯化糖以及糖聚合物，它們可單獨地或者組合地存在。示例性蛋白質賦形劑包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白、血紅蛋白等等。還可以在緩衝能力中發揮作用的適合的胺基酸(除本發明的雙亮氨醯-肽之外)包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜鹼、組氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、曱硫氨酸、苯丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等等。優選的是發揮分散劑功能的胺基酸和多肽。屬於這種類型的胺基酸包括疏水性胺基酸，如亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸和脯氨酸。適於用於本發明的碳水化物賦形劑包括，例如，單糖如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐、澱粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等等。藥物製劑還可包括緩沖劑或pH調節劑，一般是從有機酸或鹼製備的鹽。代表性緩衝劑包括檸檬酸、抗壞血酸、'葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二甲酸的有機酸鹽，Tris、鹽酸緩血酸胺或磷酸鹽緩衝劑。藥物製劑還可包括聚合的賦形劑/添加劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素以及衍生化纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙甲纖維素，Ficolls(—種聚合的糖)，羥乙基澱粉，葡萄糖結合物(例如，環糊精，如2-羥丙基-p-環糊精和磺丁基醚-p-環糊精)，聚乙二醇，以及果膠。藥物製劑可以進一步包括調味劑、遮味劑、無機鹽(例如氯化鈉)、抗微生物劑(例如苯扎氯銨)、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如聚山梨酯，如"TWEEN20"和"TWEEN80")、山梨糖醇酐酯、脂質(例如磷脂，如卵磷脂和其他的磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、類固醇(例如膽固醇)，和螯合劑(例如EDTA、鋅和其它此類適合的陽離子)。適合用於根據本發明組合物的其j也藥物賦形劑和/或添力口劑，歹寸於"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy"，第19版.，Williams&Williams,(1995)和《醫師桌上手冊》(Physician'sDeskReference)，第52版，MedicalEconomics,Montvale，NJ(1998)，通過引用將兩者的全部內容併入本文。對於MDI應用，還可將藥物製劑處理以便於它具有高度穩定性。已經研究了幾種通過提高表面活性劑在HFA推進劑中溶解度而改善懸浮液的穩定性的嘗試。為此，美國專利第5,118，494號、WO91/11173和W092/00107披露了應用HFA可溶的氟化表面活性劑來改善懸浮液的穩定性。如在WO91/04011中，還披露了HFA推進劑與其他全氟化共溶劑的混合物。關於穩定化的其他嘗試包括非氟化表面活性劑的包合。在此方面，美國專利第5，492，688號公開了一些親水性表面活性劑(具有大於或等於9.6的親水/親脂平衡值)，它們在HFA中具有充分的溶解度以穩定藥物懸浮液。另據報導，使用共溶劑如乙醇可以取得常規非氟化MDI表面活性劑(例如油酸、卵磷脂)溶解度的提高，如在美國專利第5，683，677和5，605，674號中以及在WO95/17195中所提出的。特別有用的一類MDI是使用氫氟烷(HFA)推進劑的那些。HFA推進劑還相當特別地適於與活性劑的穩定化分散體例如氨基糖苷抗生素的製劑和組合物一起使用。適合的推進劑、製劑、分散體、方法、裝置和系統包括在US6，309，623中公開的那些，通過引用將其所公開的全部內容併入。通過引用將上面提到的所有參考文獻的全部內容併入這裡。在一個或多個實施方案中，組合物包括氣溶膠，所述氣溶膠所具有的粒度或液滴大小經選擇允許滲透至肺泡中，例如，質量中位數氣動直徑小於約IO)am、小於約7.5nm、小於約5|im，並且通常處於約0.1jLim至約5jum的範圍中。法和技術中的任何一種來製造。在這方面，操作步驟如凍幹抗生素以製造粉末和/或將抗生素溶於溶劑是本領域已知的。例如，可應用下面的操作步驟來製造抗生素例如硫酸阿米卡星或硫酸慶大黴素的溶液。通常，製造設備在使用前進行滅菌。可將溶劑(如注射用水)的最終體積的一部分(如70%)加入適當的容器中。然後加入抗生素或其鹽。混合抗生素或其鹽直至溶解。加入額外的溶劑以補足最終的批量體積。例如，通過O.2^un的過濾器將該批料過濾進入已滅菌的接受容器中。在用於將批料灌裝至瓶子例如IOml瓶子之前，可將灌裝的組份滅菌。作為實例，上述的滅菌可包括下列的各項。將5升1型玻璃瓶和蓋子置於高壓滅菌器袋中，並且在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。同樣地，可將瓶子置於適宜的支架中，插入高壓滅菌器袋中，並且在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。照樣，可將塞子置入高壓滅菌器袋中，並在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。滅菌前，可將滅菌的過濾器連接至管道，例如2mra長的7鵬x13mm矽酮管道。通過置於高壓滅菌器袋並在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘可製備灌裝線。上述的過濾可包括過濾至層流工作區。可在層流工作區中設立接收瓶和過濾器。上述的灌裝還可在層流保護下進行。可將灌裝線打開並置於接收瓶內。在層流保護下，打開滅菌的瓶子和塞子。灌裝每個瓶子，例如，至目標灌裝量5.940g，並加蓋。可對每個瓶子應用按壓墊圏(flipoffcollar)。檢查密封瓶子的瓶滲漏、正確的封蓋(overseals)和裂紋。作為另一個實例，一種或多種抗生素例如萬古黴素、慶大黴素或阿米卡星和/或其鹽，可通過凍幹該抗生素而製備形成用於儲存的粉末。然後，在使用前，將該粉末復溶。當抗生素在溶液中不穩定時，可使用這種技術。在一個或多個實施方案中，粉末製造工藝可隨著形成待凍幹的溶液而開始。例如，將抗生素或其鹽，例如阿米卡星、慶大黴素或萬古黴素和/或其鹽，溶於溶劑中以形成溶液，該溶液具有的抗生素濃度範圍為約80mg/ml至約150mg/ml，例如約90mg/ral至約130mg/ml，或約IOOmg/ml至約124mg/ml。待凍幹的溶液可具有的體積範圍為約4.5mi至約5.5ml，例如約5ml。在其他的實施方案中，粉末製造工藝可隨著形成抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽(例如阿米卡星或其鹽)的溶液而開始。可將抗生素和/或鹽溶於溶劑以形成濃度範圍為約80mg/ml至約130mg/ml，例如約90mg/ml至約120mg/ml,或約IOOmg/ml至約llQmg/ml的'溶'液。待凍幹的溶液可具有的體積範圍為約4.5ml至約5.5ml，例如約5ml。用於待凍幹溶液的溶劑可包括水。溶液可以是不含賦形劑的。例如，溶液可以是不含防凍劑的。在一個或多個實施方案中，在氮氣鼓泡下，將適宜量(例如120g/升最終溶液)的藥物物質(例如鹽酸萬古黴素)溶於例如理論總量約75%的注射用水中。記錄溶解的時間並評價外觀。然後，以注射用水進行至最終體積的稀釋。檢查最終的體積。在無菌過濾之前和之後，檢測密度、pH、內毒素、生物負荷以及經UV的含量。在凍幹前，可過濾溶液。例如，在灌裝前，進行雙重O.22^n過濾。在過濾之前和之後，檢驗過濾器的完整性和泡點。使用自動灌裝線，將之前已沖洗和高壓滅菌的瓶子無菌地灌裝至目標每瓶5ml，然後部分加蓋。在工序中，通過每15分鐘檢查灌裝重量來進行灌裝體積的檢查。凍幹通常是在溶解約72小時內進行的，例如是在約8小時內或約4小時內進行的。在一個或多個實施方案中，凍幹包括將溶液冷凍以形成凍結的溶液。該凍結的溶液一般保持於初始溫度，範圍為約-40。C至約-50。C，例如約-45。C。在初始溫度期間，凍結溶液周圍的壓力一般是大氣壓力。初始溫度期間範圍一般是約1小時至約4小時，例如約1.5小時至約3小時，或約2小時。凍幹可進一步包括升高凍結溶液的溫度至第一預定溫度，其範圍為約10。C至約20。C，例如約15。C。從初始溫度至首次預定溫度的加熱斜坡(ramp)時間範圍一般為約6小時至約10小時，例如約7小時至約9小時。在第一預定溫度期間，溶液周圍的壓力範圍一般為約100微巴至約250微巴，例如約150微巴至約225微巴。溶液保持於第一預定溫度下的周期範圍為約20小時至約30小時，例如約24小時。凍幹還可進一步包括升高溶液的溫度至第二預定溫度，其範圍為約"。C至約3S。C,例如約30。C。在第二預定溫度期間，在凍結溶液周圍的壓力範圍一般為約100微巴至約250微巴，例如約150微巴至約225微巴。溶液於第二預定溫度下可保持的周期範圍為約10小時至約20小時。綜上所述，凍千周期可包括冷凍斜坡，例如在65分鐘內從20。C至-45。C，然後冷凍滲入(freezesoak),例如-45°C、2小時。可以使用加熱斜坡(例如在8小時內從-45。C至15。C)，隨後保持溫度(例如在200微巴壓力下於15。C24小時)來實現初次乾燥。可以使用加熱斜坡(例如在15分鐘內從15。C至30。C)，隨後於200微巴壓力下保持溫度於30。C15小時來實現二次乾燥。在凍幹周期結束時，用無菌氮氣破真空，並自動地將瓶子加蓋。粉末例如萬古黴素粉末或阿米卡星粉末的水含量，一般小於約7wt%，例如小於約5wt9/。，小於約4wt9/。，小於約3w"，或者小於約2wt^或lwt%。粉末例如萬古黴素粉末或阿米卡星粉末的色語純度水平一般大於約80%，例如大於約90%，大於約95%，或者大於約97%。在這方面，通常存在的主要雜質不超過約10%，例如不超過約7°/。或不超過約5°/。。例如，重金屬的量一般小於約O.005wtM，例如小於約0.004wt。/a，小於約0.003wt%,小於約O.002wt%，或者小於約O.001wt%。粉末在25。C和1.O個大氣壓以及人工攪拌下，能夠與水在小於約60秒內，例如小於約30秒內，小於約15秒內，或者小於約10秒內復溶。粉末一般具有大的利於復溶的比表面積。比表面積範圍一般為約5mVg至約20mVg，例如約8mVg至15mVg，或約IOmVg至12mVg。經過與水復溶後，抗生素溶液(例如萬古黴素或阿米卡星)一般具有的pH範圍為約2.5至約7，諸如約3至約6。阿米卡星特別具有的pH為約5.5至約6.3。除了將製劑用於霧化之外，本發明的製劑可以其他途徑給藥，例如胃腸外給藥。一個或多個實施方案包括用於治療或預防動物(尤其包括人)的肺部感染(包括醫院內感染)的方法。該方法通常包括對需要其的動物受治療者或人類患者施用作為氣溶膠的治療上或預防上有效量的抗生素或其鹽。幾種抗生素可以根據本發明的組合或逐個地遞送。在一個或多個實施方案中，當以這樣的量一一被遞送至氣道的量系統性遞送時，不足以是治療上有效的而且當然不足以誘導毒性。同時，在這種實施方案中，這樣的量可導致抗生素的唾液水平超過最低抑菌濃度("MIC，，)約10-100倍。在一個特定的實施方案中，藥物製劑包括用於給藥至被通氣患者的抗生素，以治療或預防呼吸機相關性肺炎(VAP)和/或醫院獲得性肺炎(HAP)和/或社區獲得性肺炎(CAP)以及其他形式的肺炎，和其他呼吸道感染或病況。這樣的給藥描述於美國專利申請第10/430，658;10/430,765;和10/991，092號，以及美國臨時申請第60/378,475;60/380,783;60/420,429;60/439,894;60/442,785;60/682，099號，以及美國專利申請公布第2005/021766號，通過引用將所有這些的全部內容併入本文。一方面，防止煙霧化粒子經受明顯的吸溼增大，西為被水包裹的粒子將傾向於在壁上凝結。例如，所述方法可包括在霧化開始之前用預定量來降低呼吸機管路中的溼度。在這個實施方案中，溼度可促使MMAD小於約3nm或小於約1.5jira。在另一個實施方案中，每個氣溶膠粒子以基本上抗吸溼(anhygroscopic)的包封物(envelope)包裹著進行遞送。當然，可以使用直徑更大的實施方案。而且，在某些情況下，本發明考慮到了對粒子或壁上的表面電荷的調節。例如，假設裝置上的表面電荷是重要的，則本發明考慮了其中裝置連接器的組件是用金屬(或至少塗有金屬)製造的實施方案。可選地，可用試劑(例如，溼潤劑、洗滌劑、肥皂)處理所述組件以調節表面電荷。一方面，所述方法包括將該裝置的氣溶膠遞送端插入所述患者的氣管內以製造定位的裝置。在這種條件下，將抗生素組合物煙霧化，使得所述組合物被遞送通過所述裝置的氣溶膠遞送端到達患者，其中氣溶膠首先接觸患者的氣管(籍此繞過口咽)。所述方法可包括施用抗生素混合物，而且特別適合於插管的患者。另一方面，施用的方法包括通過用於煙霧化藥物給藥的氣溶膠發生器裝置和/或系統對自由呼吸患者給藥，例如披露於美國專利申請公布第20050235987、20050211253、20050211245、20040035413和20040011358號的那些，通過引用將它們所披露的全部內容併入本文。這種裝置可以分相(phasically)或不分相地遞送藥物。另外或者可選地，這種裝置可引入室或儲器，以累積並定期地分配煙霧化的藥物。在一個或多個實施方案中，煙霧化的藥物包括阿米卡星。在一個或多個實施方案中，施用抗生素製劑的方法包括將抗生素或其鹽溶於溶劑以形成抗生素製劑。煙霧化在溶解約16小時內，例如約12小時內，或約8小時內進行。另一個方面，特別是關於"恆流"呼吸機，本發明考慮到如果可能的話，以降低的流速將遞送活動限定於呼吸機循環的吸氣階段。因此，在一個實施方案中，煙霧化啟動於(或固定聯繫至)呼吸循環的吸氣階段過程中。並不預期將本發明限定於特定的劑量。另一方面，這裡所述氣溶膠系統和方法的有效性允許待遞送的量特別小，以至於如果系統性給藥時一般是無效的，但是，當以適宜的和藥學上可接受的製劑直接給藥至氣道時，它仍然是有效的量。重要地，當有效性可被增加時，在一些實施方案中，有效性並沒有依靠對劑量的控制而增加。因此，當遞送更可能重現時，優選考慮較低的有效性。並不預期將本發明限定於僅殺滅特定有機體的抗微生物劑。本發明考慮到了解決多種有機體的藥物和藥物組合。在一個或多個實施方案中，本發明考慮到了在治療下列引起的感染中是有效的藥物或藥物組合除了別的以外，有綠膿桿菌(屍.aer^//70^)、金黃色葡萄球菌aiLrez;s)、流感嗜血桿菌(￡/"/7j;e/2za)和肺炎鏈3求菌(51./7/7ew/BO/7/ae)和/或抗生素抗性的細菌菌林，例如甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(義aureiAS)和不動桿菌(爿ce〃/幽"er)屬。此外，雖然本發明的某些實施方案存在於插管患者的情況中，但是也可考慮用本發明的組合物、方法和裝置來治療處於感染風險的其他患者。例如，年長者(尤其在護理室中的那些)、竟賽(表演和比賽動物)中的馬、狗和貓、經常遊歷的動物(例如，馬戲團動物)、在封閉住所(例如，動物園或農場)中的動物、人和一般的動物都處於肺部感染的風險。本發明考慮到預防性(即症狀前)和在急性病況下(即症狀後)將氣溶膠遞送至這樣的個體的氣管和/或肺部深層，其中所述的氣溶膠包括抗微生物劑，並且特別是上述抗生素的混合物。在一個實施方案中，本發明考慮到對診斷患有ARDS或慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)的患者施用適當的藥物。一個或多個實施方案涉及包括容器和組合物的單位劑量。容器的實例包括，但不限於瓶子、注射器、安瓿和吹灌封(blowfillseal)。例如，瓶子可以是無色I型硼矽酸鹽玻璃ISO6R10mL瓶子，帶有氯丁橡膠矽化處理的塞子以及帶有有色塑料罩的剝離(rip-off)型鋁蓋。在單位劑量中組合物的量範圍一般是約2ml至約l5ml，例如約3ml至約10ml，約4ml至約8ral，或約5ml至約6ml。在單位劑量中抗生素的量，根據效價調整，其範圍一般是約lSOmg至約900mg，例如約400mg至約750mg。例如，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的量範圍是約400mg至約750mg。如另一個實例，抗革蘭氏陽性菌的抗菌素或其鹽的量範圍是約150mg至約450mg，或約550rag至約900mg。一個或多個實施方案涉及試劑盒。例如，試劑盒可包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。笫一水溶液的濃度或量或兩者不同於第二水溶液的濃度或量或兩者。例如，第一水溶液的量範圍可以是約2ml至約5ml，而第二水溶液的量範圍可以是約5ml至約8ml。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器，該第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第二容器含有第二水溶液，該第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。抗革蘭氏陰性菌的抗生素或鹽與抗革蘭氏陽性菌的抗生素或鹽的濃度和/或量可以相同或不同。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有笫一組合物的第一容器，該第一組合物包括抗生素或其鹽。第二容器含有包括水的第二組合物。第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。在一個或多個實施方案中，試劑盒包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第二容器含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同於第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。例如，第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量範圍可以是約400mg至600mg。第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量範圍可以是約600mg至約800mg。另一方面，試劑盒可包括含有溶液的第一容器，該溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第二容器可含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末。可選地，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽是粉末，而抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽是溶液或分散體。抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量範圍通常是約150mg至約900mg。試劑盒可進一步包括包裝，例如袋子，包含了第一容器和第二容器。試劑盒可進一步包括煙霧化器具。該煙霧化器具可以是能產生適於呼吸的粒子或液滴的任意類型。可選地，可將抗生素溶於或懸浮於液體推進劑中，如美國專利第5，225，183;5,681,545;5，683，677;5，474，759;5,508,023;6，309，623;或5，655，520號所描述的，通過引用將所有這些的全部內容併入本文。在這種情況下，煙霧化器具可包括計量劑量吸入器(MDI)。可選擇地或者另外地，藥物製劑可以是液體形式，並且可使用霧化器煙霧化，如WO2004/071368中所描述的，通過引用將其全部內容併入本文，以及美國公布的申請第2004/0011358和2004/0035413號，通過引用將兩者的全部內容都併入本文。霧化器的其他實例包括，但不限於Aeroneb⑧Go或Aeroneb⑧Pro霧化器，可獲得自Aerogen公司，MountainView,CA;PARIeFlow和其他的PARI霧化器，可獲得自PARIRespiratoryEquipment,Inc.，Midlothian,VA;Luraiscope⑧霧化器6600或6610，可獲得自L認iscopeCompany,Inc.,EastBrunswick,NJ;和OmronNE-U22，可獲得自OmronHealthcare,Inc.，京都，曰本。已發現振動篩網型霧化器，例如形成液滴無需使用壓縮氣體那種(如Aeroneb⑧Pro)在用藥有效性和一致性方面提供了預料不到的改進。通過使用振動的多孔或無孔膜而不是通過引入壓縮空氣來生成精細的液滴，煙霧化藥物製劑可被引入呼吸機管路中，基本上不影響管路內的流動特性且基本上無需重選呼吸機的設定。此外，當使用這種類型的霧化器時，生成的液滴以低速引入，因此降低了液滴被驅動至呼吸機管路不期望的區域的可能性。而且，液滴形成霧化器與所描述的氣溶膠導引器的組合是有益的，這樣，當呼吸機使用不同潮氣量時，降低了劑量的可變性，因而使得該系統更為通用。使用如美國申請第10/991，092號和/或美國臨時申請第60/682，099號和/或美國申請公布第2005/0217666號所公開的轉接件(adaptor)、裝置或系統結合煙霧化抗生素的給藥，提供了大量的益處，通過引用將所有這些的全部內容併入本文。例如，當使用這種轉接件時，基本上很少的藥物製劑被損失至環境中，結果是細菌對抗生素耐藥性的減少。另外，所述轉接件、裝置或系統能夠遞送更一致的劑量，這對於抗生素治療是特別有用的。圖1A顯示了一種用於氣溶膠遞送藥物的轉接件或系統的實施方案，包括適合與本發明一起使用的肺部藥物遞送系統("PDDS")100。PDDS100可包括霧化器102(也稱作煙霧器)，其煙霧化儲存於儲器104中的液體藥物。存在於霧化器102中的氣溶膠可首先進入將霧化器102連接至呼吸機管路的T-轉接件106。T-轉接件106還被連接至具有分枝呼吸機臂110和112的Y形體管路108。空氣壓力反饋單元114可被連接至呼吸機臂110或112的其中之一，其使臂中的壓力與空氣壓力反饋管道116相等，管道116被連接至控制模塊118。在所示的實施方案中，反饋單元114具有可操作來容納呼吸機臂112的陰(female)連接端(例如，ISO22mm陰配合)，和可操作來插入呼吸才幾的對面的陽(male)連接端(例如，ISO22mm陽配合)。反饋單元還可操作來容納過濾器115，該過濾器捕獲企圖在呼吸機管路與管道116之間穿行的微粒和細菌。控制模塊118可經由管道116監控呼吸機臂中的壓力，並且使用該信息通過系統電纜120來控制霧化器102。在其他的實施方案(未示出)中，控制模塊118通過發射無線信號至霧化器102上的無線控制模塊，可控制氣溶膠的生成。在患者呼吸循環的吸入階段中，進入T-轉接件106的煙霧化藥物，可與來自吸氣的呼吸機臂112的呼吸氣體混合，流向患者的鼻和/或肺。在所示的實施方案中，氣溶膠和呼吸氣體流過鼻部件(nosepiece)122並進入患者呼吸道的鼻道。在本發明的實施方案中，還考慮了圖1A中所示Y形體管路108的其他實施方案。參照圖1B,霧化器85,其可具有頂端部分93，通過頂端部分93可提供液體，該霧化器85可結合至通氣患者的呼吸機呼吸管路。呼吸管路可包括"Y，，連接器88，所述"Y，，連接器88又有入口部分89、氣管導管部分90和出口部分91。入口部分89運載由呼吸機92提供的空氣到患者。Y連接器88的氣管導管部分90運載進入的空氣至患者的呼吸道；這個方向用箭頭"a，，表示。氣管導管部分90還運載患者呼出氣至Y連接器88的出口部分91，而且該出口部分導向排氣，以箭頭"b"表示，以便於從系統中除去患者的呼出氣。本發明煙霧化元件的霧化器85產生氣溶膠雲團94，當沒有吸入空氣流過入口部分時，所述氣溶膠雲團94基本上保留在Y連接器88的入口部分89內，如上所述，利用該煙霧化元件，產生了低速煙霧。在這種方式中，當沒有吸入空氣提供時，所生成的氣溶膠不會實現通過Y連接器的出口部分91並損失至周圍環境。因此，一劑煙霧化藥物可被預裝，即在通過呼吸機92送出的吸入階段之前產生並基本上置於出口部分89內。在這種方式中，這種藥物在吸入循環剛開始就可被掃入患者的呼吸系統。對於新生兒患者而言，這是特別有益的，而在其他的實例中，其中只有吸入階段的初始氣流可到達呼吸系統的靶部分。在備選的實施方案中，呼吸機可產生通過呼吸機管路的連續氣體偏流。偏流可推動一些煙霧化藥物通過出口部分91，但是還是全面地受益於使煙霧化藥物預裝通過呼吸機管路。現在參照圖2A，顯示的是用於肺部遞送的轉接件和/或系統的未連接呼吸機的構造的實施方案。在圖2A中，轉接件400預期用於未連接呼吸機使用，並包括連接至霧化器404和Y形體406的末端件402。霧化器404可包括儲器408,所述儲器408供應被煙霧化至連接器410內的液體藥物。連接器410能夠提供用於煙霧化藥物和氣體從Y形體406穿行至末端件402，然後進入患者口和/或鼻的管道。第一個Y形體臂"卩可被連接至泵或加壓呼吸氣體源(未示出)，該加壓呼吸氣體流過Y形體臂412至末端件402。還可將單向閥413置於臂412中，以防止呼吸氣體回流進入泵或氣源。臂412還可包括連接至氣壓反饋單元(未示出)的壓力反饋埠414。在所示的實施方案中，反饋過濾器416連接在埠414與反饋單元之間。未連接呼吸機的轉接件400還可包括第二Y形體臂420，所述Y形體臂420包括過濾器422和單向閥424，在呼出氣循環中氣體通過它們可流通。過濾器422可濾掉患者呼出的煙霧化藥物以及傳染性物質，以防止這些物質逃逸至周圍大氣中。單向閥424可防止周圍空氣回流進入轉接件400。圖2B中顯示的是通用形式的煙霧化組合物遞送系統1100。煙霧化組合物遞送系統1100遞送煙霧化組合物至使用者呼吸道的一部分，例如使用者肺部。煙霧化組合物遞送系統1100用於將煙霧化組合物遞送至用呼吸機1105輔助呼吸的患者，但是還可以配置成用於對非通氣患者遞送組合物。圖2B中用圖解法顯示呼吸機管路1110。自呼吸機1105延伸的是吸氣管線1115和呼氣管線1120。吸氣管線1115和呼氣管線1120都是由管道組成，所述管道具有氣流內腔延伸通過。吸氣管線1115和呼氣管線1120會合於遠離呼吸機1105的轉接件11W處。在轉接件1145處，吸氣管線1115的內腔與呼氣管線1120的內腔相通，而且兩者的內腔與患者管線1130相通。患者管線1130包括延伸至氣管導管或氣管切開導管1135(插入患者)內腔的內腔。導管1135具有可延伸至或接近使用者肺部的相對端。因此，在使用中，用呼吸機iios將充氧空氣引入吸氣管線1115。充氧空氣穿過吸氣管線1115內腔，進入患者管線1130,通過導管1135內腔，並進入患者肺部。然後，患者自然地或通過應用來自呼吸機的負壓呼氣，而且呼出的空氣穿過導管1135，通過患者管線1130，並且通過呼氣管線1120至呼吸機1105。該循環被連續地重複，以幫助患者的呼吸或全部地控制患者的呼吸。轉接件1145將煙霧化組合物引入呼吸機管路1110。通過轉接件1145引入的氣溶膠是由煙霧化器具1150產生的，該器具包括包含組合物的儲器。因此，在一個或多個實施方案中，通過能源1160對煙霧化裝置供應煙霧化能量，以產生煙霧化組合物。煙霧化藥物製劑穿過通道1165至轉接件1145，在轉接件1145處，該煙霧化藥物製劑被引入呼吸機管路iiio。煙霧化器具iiso可以是，例如，噴射霧化器，其能源是壓縮空氣；振動篩網霧化器，其能源是波能；超聲波霧化器；或計量劑量吸入器，其能源是室溫條件下沸騰的推進劑。用於引入煙霧化藥物製劑的轉接件1145的實例被披露於2004年11月17日提交的美國申請第10/991,092號和美國臨時申請第60/682，099號，通過引用將這些申請的全部內容併入本文。在轉接件1145處引入煙霧化藥物製劑與將氣溶膠引入吸氣管線1115或呼吸機1105內的系統相比，在許多方面是有利的。例如，通過在轉接件1145處引入煙霧化藥物製劑，從引入點至患者肺部的呼吸機管路體積基本上是減小的。因此，煙霧化藥物製劑更濃且更少地擴散貫穿呼吸機管路1110。此外，如果將製劑加入吸氣管線1115中，大量的製劑被抽入呼氣管線1120,進而限制了給藥的效率。由於這種擴散和降低的效率，在已知的系統內難以控制劑量的一致性。而且，存在大量未給藥至患者肺部的煙霧化藥物製劑是所不希望的，因為大量的氣溶膠可被引入環境中，可被醫護工作者或其他人員吸入。因此，已設計了本發明的轉接件1145,以便於用改進的方式引入煙霧化藥物製劑，來提高效率和/或劑量的一致性。轉接件1145用於減少被抽入呼吸機管路1120的呼氣管線1120的煙霧化藥物製劑量。本發明的轉接件當用於呼吸機管路時常常能夠重現並且有效地遞送藥物製劑。例如，本發明一般能重現地遞送總標稱劑量的約±10%、±8%、±6%、±4%、±2%或±1%以內的劑量。本發明常常能夠取得遞送效率的至少約30%，例如至少約40%，至少約50%，至少約60%,至少約70%，至少約80%，或至少約90%。本發明的轉接件一般對患者與呼吸機界面具有最小的影響。該最小的影響使得呼吸機對患者更有效地反應。排列轉接件和閥，使得在氣流速度為60L/min時，在轉接件第一端部與第二端部之間的壓降通常小於約50eraH20，例如小於約30cmH20、小於約5cmH20、小於約4cmH20、小於約3cmH20、小於約2H20、小於約lcmH20、小於約0.5cmH20或小於約0.1cmH20,和範圍為約O.05cniH20至約10cmH20、約lcm&0至約5cmH20，或約2cm仏0至約4cmH20。在氣流速度為30L/min時，在轉接件第一端部與第二端部之間的壓降範圍一般為約lcm1120至約2cmH20。轉接件可用透明、半透明或不透明材料製成。使用透明材料是有利的，因為使用者能目視檢查轉接件的功能。用於轉接件的材料實例包括，但不限於聚合物，例如聚丙烯、SAN(苯乙烯丙烯腈共聚物)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、聚碳酸酯、丙烯酸聚碸、K-resin⑧苯乙烯-丁二烯-共聚物(可獲得自ChevronPhillipsChemical)、聚乙烯、PVC(聚氯乙烯)、聚苯乙烯等等。對于振動篩網霧化器，例如AeronebPro和PARIeFlow，可重現地給藥源於較小的第一通道體積。例如，已確定與振動篩網霧化器一起使用的轉接件1145的第一通道體積可以是大於約10ml的任意體積，例如約IOml至約1000ml，約50ml至約200ml，或約90ml。儲存的體積和閥調節都影響本發明的性能。裝置和方法的另外實例披露於2006年5月18日提交的美國專利申請第11/436，329號，"用於支氣管內治療的閥、裝置和方法"，通過引用將其全部內容併入本文。當使用上述的組合物、裝置和方法時，本發明不限於任何精確想要的結果。但是，可以相信，本發明的組合物、裝置和方法可導致插管患者死亡率的降低、耐藥性的發生減少(或者至少耐藥性沒有增加)，因為通過局部給藥引起系統性抗生素曝露的減少以及在肺部靶黏膜表面曝露的增多。如上所述，考慮到本發明的組合物、裝置和方法是用於治療肺炎(以及是比系統性治療更有效的-或者至少是一種有用的輔助)。可以認為，相關的感染還是可預防或減少的(例如，預防敗血症，抑制尿道感染，等)。當然，因為本發明的組合物、裝置和方法的有效性，系統性抗生素減少的使用導致成本減低、在IV管線上的時間減少，和/或在中心管線的時間減少)。此外，這種減少降低了抗生素的毒性(如所測量的，降低腹瀉和艱難梭菌(C.力777^'^)感染的發生，較好的營養，等)。可以認為，本發明的組合物、裝置和方法局部地導致ET/Trach導管生物膜的減少。反過來，這除掉了分泌物，降低了氣道阻力，和/或減少了呼吸的勞動。後者使患者脫離呼吸機的過程更容易。本發明考慮到了可代替通常使用的呼吸機系統元件的、特定的實施方案。在一個或多個實施方案中，本發明考慮到可連接至呼吸機管路和氣管導管的轉接件，其中該轉接件包括氣溶膠發生器。儘管不限於任何精確想要的結果，但是考慮到了具有完整發生器的轉接件會減少在所有常規氣溶膠系統(噴射、超聲和MDI)上的呼吸機的作用，同時改善了裝置如AerogenTMpro的優良品質。此外，儘管不限於任何精確想要的結果，但是考慮到了具有完整發生器的轉接件會(1)減少在遞送中的變化性(降低了潤溼、偏流、連續與呼吸啟動的影響)從而取得相同的遞送(無論使用何種商業呼吸機系統)；(2)允許呼吸啟動的最大作用；以及(3)允許使用無死體積的霧化器來提高霧化器效率的最大作用。本發明不限於管路的精確構造或性質。在一個實施方案中，所述的管路是封閉的管路。在另一實施方案中，所述的管路是敞開的管路。此外，本發明不限於特定的通氣構造。在一個實施方案中，所述的吸氣管線和所述的呼氣管線被連接至機械呼吸機。在一個實施方案中，所述的機械呼吸機控制呼吸周期，所述的周期包括吸氣階段。在一個實施方案中，在呼吸周期的吸氣階段過程中將氣溶膠給藥。儘管已就本發明的某些類型對本發明進行了非常詳細地描述，但是其他類型也是可能的，而且對於本領域的技術人員而言，通過閱讀說明書和研究附圖，所示類型的變更、置換和等同是顯而易見的。例如，在煙霧化裝置中的元件相對位置是可變的，並且柔韌性部件可換成更為剛性的部件，所述剛性的部件是絞合的或者以其他方式活動的部件，以模擬柔韌性部件的動作。此外，通道未必基本上是線性的，如附圖所示，例如，可以是彎曲的或成角度的。而且，這裡類型的各種特徵可以各種方式組合以提供本發明另外的類型。此外，所用的某些術語是用於描述清楚的目的，而不是限定本發明。因此，所附的任何權利要求不限於這裡所包含的優選類型的描述，並且包括落入本發明實際精神和範圍內的所有這樣的變更、置換以及等同。通過參考下面的實施例能夠更全面地理解上述的描述。儘管如此，這些實施例僅為實施本發明一個或多個實施方案的代表性方法，而且不應當理解為限制本發明的範圍。在本發明下面的說明中，參照已注釋的多個非限定性附圖，進一步描述了本發明，其中圖1A示出了根據本發明實施方案的肺部藥物遞送系統的部件。圖1B顯示一種實施方案的裝置，其能夠用於根據本發明實施方案的肺部藥物遞送系統。圖2A顯示根據本發明實施方案的肺部藥物遞送系統的未連接呼吸機的示例性構造。圖2B是本發明用於煙霧化藥物遞送的一個或多個實施方案的藥物遞送裝置示意圖。圖3顯示作為灌裝質量和溶液濃度函數的慶大黴素總回收藥物(霧化器+過濾器)。圖4a-b顯示在霧化後15分鐘(圖4a)和30分鐘(圖4)作為溶液濃度和灌裝體積函數的慶大黴素噴射劑量。圖5顯示保留在霧化器中的作為灌裝體積和溶液濃度函數的慶大黴素殘留劑量。圖6顯示作為灌裝體積函數的霧化萬古黴素(在生理鹽水中的60mg/ml溶液)的分布。圖7顯示在0.45%鹽水中的萬古黴素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體積函數的噴射劑量。圖8顯示在注射用水(WFI)中的萬古黴素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體積函數的噴射劑量。圖9顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數的霧化慶大黴素的體積中位數直徑。圖10顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下慶大黴素的累積粒度分布。圖ll顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數的霧化萬古黴素(在注射用水中的溶液)的體積中位數直徑。圖12顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下霧化萬古黴素(在注射用水中的溶液)的累積粒度分布。圖13顯示作為霧化器灌裝體積函數的霧化萬古黴素(在生理鹽水中的60mg/ml溶液)的體積中位數直徑。圖14顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數的霧化萬古黴素(在0.45%鹽水中的溶液)的體積中位數直徑。圖15顯示抗生素藥物和空白對照劑溶液的體積中位數直徑。圖16是顯示根據本發明一個或多個實施方案的製劑的阿米卡星經時穩定性曲線圖，其中該製劑在三種不同儲存條件下儲存。具體實施例方式實施例l本實施例涉及測定硫酸慶大黴素在水和鹽水中溶解度。所需的濃度初始設定在20rag/ml、40mg/ml和高達200rag/ml。水溶性的測定通過目測評估測定水中的溶解度。還測定了重量克分子滲透濃度和pH。用於溶解度測定研究的所有製造溶液的批量大小為10ml。製造方法包括稱取適量硫酸慶大黴素，然後用水配至最終體積。應當注意的是，尤其對於更高的濃度，首先用手搖動溶液，然後置於磁攪拌器上以確保完全溶解。表l列出由硫酸慶大黴素注射用水(WFI)溶液獲得的pH和重量克分子滲透濃度的數值，濃度範圍為20rag/ffll至40Qrag/ral。表l.慶大黴素WFI溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage43(*)硫酸慶大黴素活性=58.8%,因此轉化係數-l.701,NR:無結果，樣品未冷凍。如表1中所示，所有溶液具有的pH高於4，對於藥物遞送至肺部而言，這被認為是可以接受的。但是，對於重量克分子滲透濃度讀數，劑量高於200mg/ml超出了目標範圍。硫酸慶大黴素的O.9%鹽水溶液測定用O.9%鹽水溶液製備的硫酸慶大黴素溶液的溶解度、pH和重量克分子滲透濃度。用目測評估測定溶解度。僅研究了三個濃度的慶大黴素(20,40，和80mg/ml)。表2列出所測量的慶大黴素溶液的參數和製造過程中記錄的觀察值。表2.硫酸慶大黴素Q.9。/。鹽水溶液的重量克分子滲透濃度和pHtableseeoriginaldocumentpage43實施例2本實施例涉及研究用於HC1萬古黴素凍乾粉(lyophilisate)臨床製造的冷凍-乾燥周期。進行了120mg，240mg和480mgHC1萬古黴素/瓶濃度的研究。材料/設備材料*鹽酸萬古黴素，USP,Alpharma-丹麥*ISO6R透明I型玻璃瓶，Nuova,0mpi-義大利參20mm凍幹塞子，WestPharmaceuticalService-USA*20mm按壓蓋，CapsulitS.p.A.—義大利*13mm凍幹塞子,WestPharmaceuticalService-USA13mm按壓蓋，WestPharmaceuticalService-USA設備過濾萬古黴素溶液前後的玻璃儀器(瓶)*壓力容器，Sartorius-德國*檢查灌裝重量的天平(10mg靈敏度)，Sartorius-德國*數字pH計，MettlerToledo-瑞士KarlFischer自動滴定儀DL38，MettlerToledo-瑞士0.22pm滅菌PVDF過濾器，Pall攀人王力口藥器，Hirschmarm*隔離器，E.Co.Tec-義大利凍幹機，B0CEdwardsLyoflex04(或Minifast8000)，其特徵如下0.4m2(或O.8m2)擱板面積；溫度範圍-50。C至50°C;PT100溫度傳感器；用於真空度監測的Pirani量表；冰凍能力為8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口溫度為-60°C，厚度約2醒的不鏽鋼託盤；半自動巻曲機(Flexseal-丹麥)。參DSCPyrisDiamond-USA組合物溶解度研究為了確定適合的製劑以獲得滿足用作藥物形式所要求的全部標準的最終凍乾產品，已評估了HCl萬古黴素的溶解度。為了聚焦於用來更好地研究凍幹周期的適合的最終製劑，第一步是與不同濃度HC1萬古黴素溶液pH評價相結合的溶解度評估。通過攪拌下將活性劑加入溶劑，製備HC1萬古黴素注射用水的飽和溶液。首先，溶液是澄清的，帶有成塊的懸浮固體；在固體作為晶核發揮作用後，產生新的沉澱；因此溶液變成白色且更粘稠，原因是固體部分溶脹。攪拌懸浮液48小時，以便達到溶解的平衡條件。首先通過紙過濾器過濾懸浮液，然後通過Q.45umPVDF過濾器，棄掉已被稀釋的溶液前幾滴，因為產品會結合至薄膜。將經兩次過濾後獲得的最終溶液在2-8。C儲存，以便評價是否產生固體的沉澱。稀釋來自各飽和溶液的HC1萬古黴素過濾水溶液至最終的濃度，獲得該濃度在nra時的吸收值，計入校準曲線。使用UV在入-280nm處，分析每個稀釋的溶液，重複三次。對於每個溶液，以吸收值作為中間媒介並在各自校準曲線方程中代替最終數值以計算濃度。HC1萬古黴素在水中的最大溶解度為140.9mg/ml。HCl萬古黴素在水中溶液的pH除了溶解度評價，還測量了HC1萬古黴素溶液在不同濃度下的pH和密度，對於研究製劑和冷凍周期需要考慮這些。tableseeoriginaldocumentpage45對於每個濃度，pH在有限範圍內變化，而且在140mg/mL和100mg/mL內總的pH是穩定的，在酸值左右。製劑將鹽酸萬古黴素溶於注射用水中，形成l.00ml和1.20ml量的100mg/ml的製劑，如下所示。tableseeoriginaldocumentpage46DSC研究以準備灌裝的濃度為IOOrag/ml和120mg/ml的溶液進行DSC。通過以l。C/分鐘的冷卻速度將樣品冷卻至-50。C，在若干分鐘等溫步驟後以不同的掃描速度將它們加熱回20。C進行DSC的運行。樣品量的範圍為大約lmg至3mg。計算全部對應於所檢測熱事件的峰，作為起始溫度。DSC研究顯示，在冷凍過程中存在結晶的主要事件，並且沒有更小結晶事件的證據。這些現象似乎表明，在冷凍過程中缺少無定形相，萬古黴素晶體結構完全保留，如同各種情況的加熱步驟中缺少玻璃體轉化事件所證實的。如所預期的，當增加樣品的重量或溶液濃度，結晶峰被轉移至較低溫度。但是，在不同濃度中，未檢測到顯著性差異。檢測的差異更與樣品的內部可變性相關。選擇冷凍的最終溫度為-45。C以及冷凍速度為l。C/分鐘，可確保在冷凍過程中全部結晶態的HC1萬古黴素。因為在初始首次乾燥中允許的最大產品溫度為-25。C，所以在首次乾燥過程中壓力為25。C冰的蒸氣壓的1/4至1/2。-25。C冰的蒸氣壓為630微巴。選擇臨界的平均值，230微巴作為首次乾燥最大的允許腔室壓力。製造工藝在校正的天平上於玻璃容器中稱出注射用水。攪拌下，加入HC1萬古黴素；攪拌溶液直至萬古黴素完全溶解，並記錄溶解時間。然後，加入注射用水直至達到所需的最終量。用最終的溶液，測量pH和密度並且評價外觀。通過O.22pmPVDF薄膜過濾溶液。用蒸餾水衝洗瓶子並在烤箱於120。C乾燥2小時。根據質量進行灌裝，並且通過稱量每20瓶已灌裝瓶子來進行工藝控制。凍幹後，進行最終產品的下列分析用KarlFischer滴定測定水含量；餅的外觀，復溶，復溶後的外觀/澄清度，pH。進行RP-HPLC以確定加工沒有影響萬古黴素的純度。將二十(20ml)復溶藥物產品通過無菌檢驗薄膜以確定製劑的相容性。實施例2A在評價了DSC結果之後，計劃將下列的凍幹周期標稱參數，用於100mg/ml溶液中tableseeoriginaldocumentpage48通過設定凍幹程序，縮短冷凍滲入和首次乾燥的時間。事實上，產品在80分鐘的冷凍滲入步驟後達到-45°C。將其保持於-45。C一小時以上，然後在腔室中抽真空來開始首次乾燥。在步驟6(首次乾燥)中，在450分鐘之後所有產品溫度傳感器達到擱板溫度(10°C)。在10。C放置產品1小時；隨後進行幾次升壓實驗以評價升華速度。允許這些實驗的陽性結果開始加熱至40。C以進行二次乾燥。步驟6持續510分鐘而非840分鐘。周期的總長度為29小時。餅具有粘性結構，可防止升華過程中脆性材料從容器損失；實際上凍乾產品並非極優，因為在餅中有一些裂紋(參見圖片l)。實施例2B在本實施例中涉及100mg/ml溶液，應用了6R瓶子。在這點上，二十(20)簡頸的瓶子能比13讓頸的瓶子更快地升華。在首次乾燥過程中插入(TC的中間步驟以減慢在升華過程中的水蒸氣流動。通過這種方法，在凍幹餅中觀察到較少的裂紋。根據客戶的要求，將二次乾燥溫度從4(TC降至30。C。最終的首次乾燥溫度從10'C升至15。C,以試圖將周期的總長度維持在約29小時。本實施例的標稱凍幹參數如下tableseeoriginaldocumentpage49較低的二次乾燥溫度不允許產品保持相對低的殘留溼度。總平均值為3.61wt%，而以前批次的溼度含量為l.71%。實施例2C在本實施例中涉及100mg/ml溶液，將腔室中壓力從100微巴提高至200微巴；較高的壓力有利於在氣體/產品界面處的熱交換以及從擱板至託盤的熱傳導性。較大量的熱被輸送至產品將會導致產品溫度的升高，結果是更快的水升華。此外，在評價了凍幹列印輸出結果之後，從首次乾燥中減去4小時並將其加到二次乾燥步驟。本實施例涉及下列的標稱參數tableseeoriginaldocumentpage50將二次乾燥從設計的780分鐘縮短為450分鐘。事實上，產品溫度很快地匹配擱板溫度，原因是在200微巴下乾燥熱交換更好。周期的總長度為24.5小時。平均溼度含量為l.82%。凍乾產品仍然在餅中顯示裂紋。實施例2D本實施例涉及12Gmg/ral的灌裝溶液，允許每瓶的劑量為12Grag，240mg和480mg。使用較大灌裝的樣品周期凍幹所有的三種灌裝體積，而無需關注較低灌裝體積樣品可能的過度乾燥。通過用差式熱量器進行掃描來研究萬古黴素120mg/mL灌裝溶液，並且已證實主要的熱事件非常接近於在IOOmg/mL灌裝溶液上所檢測到的熱事件。這意味著，用於IOOmg/mL的相同凍幹周期條件可適用於120還在120mg/mL濃度進行了新的保持時間研究。在480mg/瓶成品規格上檢驗了新周期，器具有較高的灌裝體積4mL/瓶。檢驗了如下的標稱參數步驟N。tableseeoriginaldocumentpage51經KarlFisher滴定，發現總平均溼度含量值為0.97%。實施例2E在相對於擱板溫度評價了產品溫度特性之後，在首次乾燥步驟中將以下運行削減三至四小時，在二次千燥中削減四小時。在480mg的周期過程中，將120mg和240mg單位置於凍幹機中，以檢驗過度乾燥是否會影響120mg和240mg瓶子的化學穩定性。4mg灌裝的平均殘留溼度為O.97wt%，2ml灌裝為l.23wt%，1ml為l.34wt%。凍幹周期具有近42小時的總長度。tableseeoriginaldocumentpage52冷凍-乾燥藥物產品的檢驗工藝步分析檢驗結果驟2A2B2C2D2E最終凍經KF的水含量1.713.611.820.97參見下面乾物Ww/w]餅的視覺方面一致一致一致一致一致復溶時間~30"~30"~30"~5"參見以下復溶溶液的外觀一致一致一致一致一致(水，50mg/ml)pH3.543.533.543.30參見以下°/HC1萬古黴素93,092,992，992，0參見以下媒7.07.26.98，0參見以下52溼度含量(K.F.)[wt%]tableseeoriginaldocumentpage53鹽酸萬古黴素B的。/。含量(％VMB)tableseeoriginaldocumentpage54相關物質(％雜質)tableseeoriginaldocumentpage55復溶時間進行復溶時間的測量，加入-l.OraL的注射用水至120mg/瓶濃度-2.0mL的注射用水至240mg/瓶濃度-4.0mL的注射用水至480mg/瓶濃度相對於所有檢驗的瓶子，在實施例2E產品中觀察到的復溶時間非常短；需要約10秒以完全地復溶120mg冷凍-乾燥藥物產品；需要10-15秒以完全地復溶240mg/瓶的成品規格，而需要20秒以完全地復溶480mg單位。復溶溶液具有澄清、淡粉色外觀，而且不含粒子。與無菌檢驗薄膜的相容性將20mL復溶藥物產品通過無菌檢驗薄膜，以確定製劑的配伍性。溶液通過濾膜，在薄膜下收集20ml的17ml。實施例3概要本實施例涉及用於600mgHCl萬古黴素/瓶濃度的冷凍-千燥周期。材料/設備材料鹽酸萬古黴素，USP,Alpharma-丹麥*ISO6R透明I型玻璃瓶，Nuova,0mpi-義大利*20醒冷凍乾燥塞子，WestPharmaceuticalService-USA參20ram按壓蓋，CapsulitS.p.A.—意大矛J*13mm冷凍乾燥塞子，WestPharmaceuticalService-USA*13mm按壓蓋，WestPharmaceuticalService-USA設備*萬古黴素溶液過濾前後的玻璃儀器(瓶)壓力容器，Sartorius—德、國*檢查灌裝重量的天平(10mg靈敏度)，Sartorius-德國*數字pH計，MettlerToledo-瑞士*KarlFischer自動滴定儀DL38,MettlerToledo-瑞士*0.22nm滅菌PVDF過濾器，Pall*半自動灌裝機，FlexiconPF6-丹麥隔離器，E.Co.Tec-義大利*凍幹機，B0CEdwardsLyoflex04(或Minifast8000)，其特徵如下0.4m2(或O.8012)擱板面積；擱板溫度範圍是-50。C至+50°C;PT100溫度傳感器；用於真空度監測的Pirani量表；水凍能力為8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口，溫度達到-60°C，厚度約2腿的不鏽鋼託盤。半自動巻曲機(Flexsea卜丹麥)。製劑將鹽酸萬古黴素溶於注射用水中，以形成120mg/ml製劑，如下所tableseeoriginaldocumentpage57製造工藝在校正的天平上於玻璃容器中稱出注射用水。攪拌下，加入HC1萬古黴素；攪拌溶液直至萬古黴素完全溶解，並記錄溶解時間。然後，加入注射用水直至達到所需的最終量。用最終的溶液，測量pH和密度並且評價外觀。通過O.22juraPVDF薄膜過濾溶液。用蒸餾水衝洗瓶子並在烤箱於120。C乾燥2小時。根據質量進行灌裝，並且通過稱量每20瓶已灌裝瓶子來進行工藝控制。凍幹後，進行最終產品的下列分析-用KarlFischer滴定測定水含量，-餅的外觀，-復溶時間，-外觀/澄清度，-復溶後pH。進行RP-HPLC以確定加工沒有影響萬古黴素的純度。凍幹周期根據下列標稱凍幹周期參數，將產品冷凍-乾燥tableseeoriginaldocumentpage58溼度含量U.F.)tableseeoriginaldocumentpage59hplc測定(y。萬古黴素b)PHtableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage59復溶時間用5.0mL注射用水完全復溶冷凍-乾燥藥物產品需要約30秒。復溶溶液具有澄清、無色的外觀，並且不含粒子。實施例4概要評價作為溶液濃度、霧化器灌裝體積和鹽水濃度函數的慶大黴素和萬古黴素溶液的霧化特徵。所測量的關鍵氣溶膠特性是噴射劑量和粒度分布。所有的實驗是使用Aerotech1I噴射霧化器在8LPM下連續操作而進行的。就慶大黴素注射用水溶液而言，溶液濃度變化範圍是40mg/ml至120mg/ral，並且灌裝的體積為2ml至4ml。經30分鐘霧化，發現所得氣溶膠噴射劑量由40mg變化到300rag以上，該劑量隨著灌裝體積和溶液濃度的增加而成比例地增加。萬古黴素噴射劑量的測量用生理鹽水、0.45%鹽水和注射用水的溶液進行。所檢驗的溶液濃度範圍為60mg/ml至140mg/ml。經30分鐘霧化，累積的噴射氣溶膠劑量由50mg變化至300mg以上，該劑量隨著溶液濃度和灌裝質量而成比例地增力口。使用雷射衍射光鐠儀測量上述藥物溶液的粒度分布。所有檢驗溶液的中位數粒度在2-3pm範圍內，恰好在可呼吸的大小範圍內。發現這些抗生素藥物的粒度分布對溶液的濃度和灌裝體積相對地不敏感。對藥物和生理鹽水溶液的隨後測量表明霧化抗生素的大小分布與生理鹽水溶液的大小分布相當。將其結合，上面的結果表明通過適當地選擇霧化器灌裝體積和溶液濃度，可以實現霧化的萬古黴素和慶大黴素在可呼吸範圍內的寬範圍的氣溶膠劑量。目的確定在慶大黴素和萬古黴素溶液霧化過程中所噴射的藥物氣溶膠的數量，該量為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數。確定在慶大黴素、萬古黴素和鹽水溶液霧化過程中所產生的氣溶膠的大小分布，大小分布為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數。導言本實施例涉及評價不同濃度和不同霧化器灌裝體積下抗生素藥物溶液的霧化特徵，例如噴射劑量和液滴大小分布。為了遞送所選的目標劑量，噴射劑量信息在選擇溶液濃度和灌裝質量方面是有用的。在確定所產生的氣溶膠的氣動粒度是否在有效肺部沉積所要求的範圍內(1—5iam)方面，粒度信息是有用的。還報導了用於比較的空白對照劑溶液(即生理鹽水)的結果。所有的實驗是使用AerotechII噴射霧化器在8LPM標稱流速下連續操作而進行的。通過使用過濾器收集霧化器所產生的氣溶膠產量，和測定藥物沉積量來評估氣溶膠噴射劑量。應用Sympatec雷射衍射光譜儀測量所產生的氣溶膠的粒度分布。研究設計噴射劑量的表徵對於慶大黴素水溶液而言，進行全因子實驗以表徵作為兩因子一一即霧化器灌裝體積和灌裝質量函數的氣溶膠噴射質量。選擇溶液濃度和灌裝體積的範圍以用30分鐘霧化時間提供可實現的寬範圍的目標劑量。本實驗的檢驗矩陣列於表1。慶大黴素溶液濃度(基於藥物的質量)由40mg/ml變化至120mg/ml，而霧化器灌裝體積由2ml變化至4ml。9個處理組合中每個重複兩次，共運行18次。製備慶大黴素注射用水(WFI)溶液，而且其不含防腐劑。對於萬古黴素而言，表徵如下三種情況的氣溶膠噴射質量在生理鹽水中的萬古黴素，溶液濃度60rag/ml，霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。在O.45%鹽水中的萬古黴素，溶液濃度範圍為60-90mg/ml，霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。在注射用水中的萬古黴素，溶液濃度範圍為60-140mg/ml，霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。對於萬古黴素而言，向製劑中加入鹽可調整溶液性質如重量克分子滲透濃度。上述三個實驗的檢驗矩陣列於表2-4。表l.慶大黴素注射用水溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage62表2.萬古黴素生理鹽水溶液(60mg/ml)的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage62所有上述實驗的測量響應包括(i)15分鐘內遞送的藥物質量(ii)30分鐘內遞送的藥物累積質量，和(iii)操作30分鐘之後，在霧化器中剩餘的藥物質量。表3.慶大黴素O.4W鹽水溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage63粒度分布的表徵對於慶大黴素水溶液而言，進行全因子實驗以表徵作為兩因子一一即霧化器灌裝體積和灌裝質量函數的粒度分布。本實驗的檢驗矩陣列於表5。慶大黴素溶液濃度(基於藥物的質量)由40mg/ml變化到120mg/ml，而霧化器灌裝體積由2ml變化到4ml。將9個處理組合以隨機次序運行。每次運行使用新的霧化器。使用流速檢驗來預先確定本實驗中霧化器的資格以使檢驗結果的可變性最小。表5.慶大黴素注射用水溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage64對於萬古黴素而言，表徵如下三種情況的氣溶膠噴射質量在生理鹽水中的萬古黴素，溶液濃度60mg/ml，霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。在O.45°/。鹽水中的萬古黴素，溶液濃度範圍為60-90mg/ml，霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。在注射用水中的萬古黴素，溶液濃度範圍為60-140rag/ml,霧化器灌裝體積範圍為2-4ml。以上三個實驗的檢驗矩陣列於表6-9。每次運行都使用新的霧化器。應用流速檢驗預篩選這些實驗中的霧化器以使檢驗結果的可變性表6.萬古黴素生理鹽水溶液(60mg/ial)的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage64表7.慶大黴素O.45%鹽水溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage65使用n0mg/ml固定溶液濃度和5ml固定灌裝體積的萬古黴素和慶大黴素水溶液進行隨後的實驗，以表徵所產生的氣溶膠的粒度分布。將藥物氣溶膠的粒度分布與通過霧化5ml灌裝體積的生理鹽水溶液而獲得的粒度分布進行比較。這個隨後實驗的檢驗矩陣列於表9。每個處理重複3次。表9.用於評價藥物和空白對照劑溶液的檢驗矩陣tableseeoriginaldocumentpage66設備與材料設備*SympatecHELOSMagicBFS雷射衍射光鐠儀，序列號085質量流量計(TSI4000系列)*轉子流量計*體積式流量計，DryCal*壓力調節器*流量調節閥流量截止閥移液管材料*AerotechII霧化器*T型連接器和接口，來自HudsonRCIMicroMist霧化器(CatNo.1882)*吸氣過濾器(PARI駐極體過濾器)過濾器支架*單向閥*50ml離心管*HPLC用水*HPLC用水分配器*HC1萬古黴素*硫酸慶大黴素程序噴射劑量的表徵將霧化器連接至標準"T"部件，該部件在一端上被連接至過濾器支架，在另一端被連接至帶有單向閥的流動物入口通道。過濾器支架支撐用於收集通過霧化器噴射的氣溶膠劑量的PARI駐極體過濾器。使用來自調節至約50psig壓力源的清潔、乾燥壓縮空氣操作霧化器。空氣通過霧化器的流速用轉子流量計控制，並設定至標稱流速8LPM。來自霧化器的載藥空氣通過收集過濾器進入帶有備用過濾器和流量調節閥的排氣管線，並連接至真空源。設定流量調節閥以使真空抽吸流略高於霧化器輸出流。允許少量的清潔補充空氣通過單向閥進入以補充流量的虧損。這種配置能夠用過濾器有效地收集霧化器藥物輸出。在8LPM下連續操作霧化器，總霧化時間為30分鐘來進行噴射劑量實驗。在15分鐘的點上，用新的過濾器/過濾器支架代替過濾器/過濾器支架，以對在15分鐘和30分鐘處累積的藥物輸出量進行評價。將過濾器樣品置於離心管中，並用預定量的HPLC用水(範圍為30-40ml)沖洗。用一些過濾器沖洗液將每個過濾器殘留藥物也衝洗至相應的離心管中。還用預定量的HPLC用水(範圍為30H0ml)將來自霧化器的殘留藥物沖洗至50ml離心管中。用藥物特異的HPLC測定來評估過濾器和霧化器樣品的藥物含量。注意，過濾器和霧化器樣品測量允許每次運行進行完全質量平衡。粒度分布的表徵使用SympatecHELOS雷射衍射光諳儀測量煙霧化藥物和空白對照劑溶液的液滴大小分布。在運行的準備中，將霧化器連接至壓縮空氣管線，開通氣流並將壓力調節器設定至驅動壓力以產生通過霧化器的8LPM流速。然後，通過關閉流量截止閥而關閉氣流。下一步，將霧化器連接至"T"部件，使得一埠塞緊，另一埠連接至接口。然後，用藥物溶液灌裝霧化器，並固定霧化器以使霧化器接口平行於已在光語儀中安裝的Rodos乾粉擴散器裝置的噴嘴排列。將雷射衍射系統設定為當它感知存在霧化器所產生的氣溶膠時自動起動。通過打開截止閥向霧化器加壓並產生氣溶膠開始測量。每次霧化器運行總計進行6次粒度分布掃描，然後平均以提供代表性大小分布結果。結果與討論噴射劑量的表徵圖3-5列出了慶大黴素溶液劑量遞送結果的總結。圖3是柱形圖，顯示從霧化器回收的全部藥物，其為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數。每個回收值是兩次重複運行的平均值(運行次序列於表l)。藥物回收與溶液濃度和灌裝體積非常一致，變化範圍為灌裝質量的97.1%-101.2°/。，表明由這些測量實現了完全質量平衡。圖4a和圖4b列出了分別在15分鐘和30分鐘時間點，慶大黴素的累積噴射劑量，其為灌裝體積和溶液濃度的函數。再次，所報導的每個數值都是兩次重複運行的平均值。觀測到遞送劑量隨著灌裝體積和溶液濃度提高而提高，其與所預期的一致。這兩個圖形的比較顯示對於2ml和3ml灌裝體積而言，在15分鐘收集的劑量與在30分鐘收集的劑量相當，表明這些灌裝體積的劑量噴射在15分鐘內發生。對於4ml灌裝體積而言，在30分鐘所收集的劑量只是略大於在15分鐘的值，表明在15分鐘期間內完成了大部分霧化。因此，可以斷定灌裝體積高達4ml、濃度高達120mg/ml的慶大黴素溶液在30分鐘內可有效地霧化。圖僕還表明通過在所檢測的範圍內適當地調節溶液濃度和灌裝體積，可從霧化器遞送跨度高達7倍的慶大黴素氣溶膠劑量。圖5列出在30分鐘末期被霧化器保留的慶大黴素劑量，其為溶液濃度和灌裝體積的函數。所報導的數值是兩次重複運行的平均值。發現保留劑量隨著溶液濃度和灌裝體積的增加而增加，並觀察到隨著溶液濃度的增加而更急劇地增加。對於萬古黴素而言，在作為溶液濃度和灌裝體積函數的噴射劑量方面獲得了同樣的趨勢。在圖6-8列出了說明性的萬古黴素噴射劑量測量值。對於在生理鹽水中的60mg/ml溶液(參見表2)，圖6繪製了在霧化30分鐘之後萬古黴素藥物的分布，其為灌裝體積的函數。該圖顯示在15分鐘(過濾器l)和30分鐘(過濾器2)時間點在霧化器中保留的劑量以及收集的劑量。所報導的數值是3次重複運行的計算平均值。如同慶大黴素，發現劑量噴射在15分鐘內大部分完成，並且發現在30分鐘末期的累積劑量(即過濾器l+過濾器2)隨著灌裝體積而增加。對於在O.45%鹽水中的萬古黴素溶液(參見表3中檢驗矩陣)，圖7繪製了霧化30分鐘之後的累積噴射劑量，其為溶液濃度和灌裝體積函數。如所預期的，觀察到遞送劑量隨著增加灌裝體積和溶液濃度而增加。對於萬古黴素注射用水溶液，圖8繪製了相似的結果，其由表4中列出的檢驗矩陣獲得。通過圖6-8可清楚地看到，通過在檢驗的範圍內適當地調整灌裝體積和溶液濃度，可從霧化器獲得跨度為六倍的萬古黴素氣溶膠劑量。粒度分布的表徵在圖9和10中概括了慶大黴素溶液(表5的檢驗矩陣)的代表性雷射衍射粒度測量值。圖9繪製了作為灌裝體積和溶液濃度(表5的檢驗矩陣)函數的煙霧化慶大黴素體積中位數直徑。每個報導的數值都是通過平均每次霧化運行的6個重複雷射衍射測量值而獲得的。所有慶大黴素溶液的測量中位數粒度在2-3nm範圍內略微變化，似乎對灌裝體積或溶液濃度相對地不敏感。無論如何，中位數粒子直徑滿足被認為適於肺部藥物遞送的"可呼吸大小範圍"(1-5pm)。圖10繪製了所有檢驗的溶液濃度和灌裝體積的慶大黴素氣溶膠的累積體積加權粒度分布。可觀察到從這些溶液獲得的大小分布相對於所檢驗的灌裝體積和溶液濃度在窄的範圍內變化。圖1O還提供了氣溶膠大小分布延伸的測量值，而且觀察到主要部分的氣溶膠是在可呼吸大小範圍內。萬古黴素注射用水溶液的代表性粒度測量值(圖8中的檢驗矩陣)列於圖11和12，並且大致地與慶大黴素溶液所獲得的結果相當。圖ll表明這些萬古黴素溶液的體積加權中位數大小基本上是在2-3jum的範圍內，也滿足可呼吸的範圍。圖12中所示的氣溶膠大小分布的延伸與霧化慶大黴素所獲得的結果相似。圖13和14是分別在生理鹽水(表6中的檢驗矩陣)和0.45%鹽水(表7中的檢驗矩陣)中、在不同溶液濃度和灌裝體積下獲得的萬古黴素溶液的體積中位數直徑圖。發現該大小分布與萬古黴素水溶液所獲得的結果相當。一般地，萬古黴素溶液的大小分布很大程度上對灌裝體積、溶液濃度和鹽水濃度不敏感。最後，用表9中所列檢驗矩陣進行的後續粒度研究而得到的結果列於圖15。該圖繪製了萬古黴素(120mg/ml)、慶大黴素(120mg/ml)溶液和生理鹽水的體積中位數直徑，全部自5ml灌裝體積的霧化器荻得。就每一種溶液而言，提供了從三個霧化器運行而獲得的結果。從這個圖中可以看出所有三種溶液的中值粒度相當，並且在2-3pm的範圍內，滿足可呼吸大小的範圍。結論測量了作為溶液濃度、灌裝體積和鹽水濃度函數的霧化慶大黴素和萬古黴素的噴射劑量。所有實驗使用AerotechII噴射霧化器，在8LPM下連續操作進行。對於慶大黴素注射用水溶液，溶液濃度的變化範圍為40mg/ml至120mg/ml，灌裝體積範圍為2ml至4ml。發現經30分鐘霧化所得到的氣溶膠噴射劑量由40mg變化至300mg以上，該劑量隨著灌裝體積和溶液濃度的增加而增加。進行了在生理鹽水中、在0.45%鹽水中以及在注射用水中的萬古黴素溶液的噴射劑量測量。檢驗的溶液範圍為60mg/ml至140mg/ml。經30分鐘霧化周期的氣溶膠累積噴射劑量由大約50mg變化至300mg以上，該劑量隨著溶液濃度和灌裝質量而增力口。使用雷射衍射光譜儀測量了上述藥物溶液的粒度分布。所有檢-瞼溶液的中位數粒度都在2-3nm範圍內，滿足可呼吸的大小範圍。發現這些抗生素藥物的粒度分布對溶液濃度和灌裝體積相對地不敏感。藥物和生理鹽水溶液的隨後測量表明，霧化抗生素的大小分布與生理鹽水溶液的大小分布相當。將其結合，上述結果證明，通過適當地選擇霧化器灌裝體積和溶液濃度可以實現霧化的萬古黴素和慶大i素在可呼吸範圍內的寬範圍的氣溶膠劑量。實施例5本實施例涉及對連續14天給CD大鼠僅鼻吸入施用鹽酸萬古黴素(萬古黴素)產生的潛在毒性和恢復的評價。在使用前2小時內，通過將鹽酸萬古黴素(可獲得自Alpharraa,哥本哈根，丹麥)溶於無菌注射用水USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.:Bethlehem,PA)形成具有120mg/ml(基於整批物料的萬古黴素效價)濃度的萬古黴素霧化器溶液。使用該溶液產生煙霧化萬古黴素，用於所有的萬古黴素暴露組。在放置於鋼架樹脂玻璃(Plexiglas)第二封閉盒內的"流動-通過，，圓柱形吸入腔室中，進行僅鼻腔的暴露。該腔室包括48個動物埠，每個與單個僅鼻腔暴露導管、氣溶膠濃度取樣裝置(例如過濾器)、或氧氣監測器相適合。平衡通過暴露系統的總空氣流以實現個體動物埠流量~500mL/分鐘(基於總腔室流量的近似埠流量)。測量的流量包括樣品流速、霧化器流速、稀釋流速(腔室補充空氣)以及腔室排氣流量。暴露腔室具有比入口流速稍高的排氣流速。用兩個AerotechII霧化器、在20psi驅動壓力下操作，煙霧化萬古黴素溶液。對所有暴露水平，目標氣溶膠萬古黴素濃度為~1.0mg/;L。將煙霧化萬古黴素施用於3組雄性和雌性CD大鼠(可獲得自CharlesRiverLaboratories,Kingston,NY)，持續時間為30分4中(低)、90分鐘(中)和180分鐘(高)。將對照組暴露於生理鹽水溶液產生的氣溶膠180分鐘。在14天恢復期後還研究了來自對照和高水平14天暴露組的大鼠。終點包括臨床觀察、體重、臨床病理學(血液學，臨床化學)、尿分析、器官重量以及組織病理學。對於低、中和高暴露水平，萬古黴素氣溶膠濃度分別是l.23±0.16mg/L、1.25±0.12mg/L和l.23±0.08mg/L。確定平均粒度在嚙齒類可吸入的大小範圍內(2.0-2.6jiim質量中位數氣動直徑)。對於低、中和高暴露水平，據估算平均的總吸入劑量分別為23，71mg/kg和139mg/kg，而且據估算在肺部的平均沉積劑量分別為3mg/kg、9mg/kg和17mg/kg。所有組的大鼠都很好地耐受萬古黴素暴露。所有存活大鼠被安排屍體解剖，而且不存在臨床觀察可觀測到的萬古黴素相關作用。也不存在體重方面的萬古黴素治療相關作用。重量顯示與萬古黴素相關作用一致的唯一器官是肺。對於低、中和高暴露水平，肺重量分別比對照在統計學上顯著性提高平均大約8°/。、20%和19%。與暴露有關的組織病理學結果限於呼吸道。觀察到的結果包括最小到輕度的鼻黏膜細胞增生和肥大、最小到輕度的肺部間質性炎症和具有明顯的劑量-響應效應的肺泡巨噬細胞增生、氣管支氣管和縱膈淋巴結的淋巴樣增生，以及輕微的喉部炎症。在14天恢復之後，這些結果基本上減少，在高劑量組中，肺部間質性炎症、肺泡巨噬細胞增生以及鼻黏膜細胞增生還持續，但是嚴重程度總體小於在暴露結束所觀察到的。儘管低劑量組的效應一般是最小的，但未建立響應的閾值。臨床病理學結果通常是不顯著的。只有在中和高暴露水平中，關於血液學方面的萬古黴素相關影響在統計學上顯著性增加嗜中性粒細胞。只有關於臨床化學方面的萬古黴素相關影響是輕度的，但是在中和高暴露水平中，於統計學上顯著性增加天冬氨酸氨基轉移酶(AST)數值(~28-46%)。在恢復期結束(resolved)之後，嗜中性粒細胞的變化減少。在恢復期之後，AST觀察值復原。兩種結果可能源於在組織病理學結果中顯示的最小到輕度的肺部炎症。在檢查腎功能或尿分析的血清指標之後，未見萬古黴素相關的變化。總之，所述結果表明，暴露於中水平和高水平的萬古黴素在呼吸道中主要引起刺激反應，表現為鼻腔中最小到中度的黏膜細胞改變以及肺部中最小到輕度的炎症和巨噬細胞增生。嗜中性粒細胞和AST數值的相應變化可能源自肺部炎癥結果。從這些影響中恢復是顯然的，但是在14天觀察期之後不能完全消退。確立所有的觀察效應水平。實施例6本實施例涉及對比格犬連續14天面罩吸入給藥鹽酸萬古黴素所導致的潛在毒性和恢復的評價。在使用前2小時內，通過將鹽酸萬古黴素(可獲得自Alpharma，哥本哈根，丹麥)溶於無菌注射用水USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.:Bethlehem,PA)而形成具有120mg/ml濃度的萬古黴素霧化器溶液。使用該溶液產生煙霧化萬古黴素，用於所有的萬古黴素暴露組。暴露系統由單個圓柱形樹脂玻璃吸入腔室(體積~23.7L，半徑14.61cm，高度35.56cm)組成。所供應的腔室帶有兩個在~40psi操作的AerotechII霧化器。用~10L/minHEPA-過濾的稀釋空氣來稀釋霧化的檢驗物品和霧化器的空氣供應。通過系統的流量為~36L/min。通過面罩將煙霧化萬古黴素給藥至3組雄性和雌性比格犬，持續時間為15分鐘(低)、30分鐘(中)和60分鐘(高)。將對照組暴露於由生理鹽水溶液即O.9。/。氯化鈉注射液USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.)所產生的氣溶膠60分鐘。還研究了來自對照和高水平的14天暴露隨後14天恢復周期的犬組。所有組犬的終點包括身體檢查、臨床觀察、體重、眼科、心血管EKG、臨床病理學(血液學、臨床化學)、尿分析、器官重量、組織病理學以及毒代動力學。對於低、中和高暴露水平，萬古黴素氣溶膠濃度分別是l.39±0.20mg/L、1.51±0.19mg/L和1.49土0.15mg/L。確定平均粒度在犬可吸入的大小範圍內(1.9-2.6nm質量中位數氣動直徑)。對於低、中和高暴露水平，據估算平均的總吸入劑量分別為IOrag/kg、23mg/kg和45mg/kg,而且據估算肺部平均沉積劑量分別為2mg/kg、5mg/kg和9mg/kg。所有組的犬都很好地耐受萬古黴素暴露。所有存活犬被安排屍體解剖。身體檢查、臨床觀察、眼科學、心臟ECG跟蹤、血液學、臨床化學、尿分析、大體屍解觀察以及器官重量方面不存在可觀測到的萬古黴素相關作用。組織的組織病理學檢查表明，在所檢查的呼吸道以外的器官和組織中不存在萬古黴素暴露的影響。同樣，在鼻腔/鼻甲、喉和氣管中不存在微觀改變。萬古黴素暴露的影響限於在肺部的微觀結果。觀察到治療相關的最小至輕度慢性間質性炎症、肺泡組織細胞增多症、以及支氣管淋巴結淋巴網狀內皮細胞增生發生增加。在恢復組中的對照和高水平動物之間，在肉眼和微觀結果方面不存在治療相關的差異。總之，在暴露終止時萬古黴素暴露的影響限於最小至輕度的肺部組織病理學。在14天之後，組織病理學作用恢復完全。在比格犬中，最小至輕度慢性間質性炎症一般與背景炎性變化相當。肺泡組織細胞增多症是清除增強的反射，所述清除增強的發生沒有造成肺泡損傷。淋巴網狀內皮細胞增生被認為是適應性響應，這有利於肺部清除機制。以肺部變化和相關的淋巴結變化不被認為是不利的作用。基於這些結果，未觀察到不利作用的水平(N0AEL)是對應於吸入劑量45rag/kg和肺部沉積劑量9mg/kg的高暴露水平。實施例7製造125mg/ml的硫酸阿米卡星無菌吸入溶液並表徵如下。將大約13.5L無菌注射用水加入配備有lightninglabmaster混合器的玻璃瓶(glasscarboy)。將硫酸阿米卡星加至瓶中並攪拌溶液。混合該溶液直至API全部溶解。對溶液取樣，並測量pH。在連續攪拌下，用1.0NHCl調節pH至5.5-6.3之內，目標pH為5.9。在pH調節之後，加入足量的無菌注射用水，直至達到溶液的最後重量21，328g。核實最終溶液的pH在可接受的範圍內。然後，以1.5L/min的速度對溶液噴射已過濾的氮氣15分鐘。然後，通過O.22微米無菌過濾器過濾溶液。在灌裝溶液前，用氮氣吹掃每個瓶子。使用Cazzoli灌裝/加塞機，根據重量灌裝溶液至5ml琥珀色瓶子，目標重量為4.27±0.08g。用20mmTeflon包被的塞子對瓶子加塞，並用按壓鋁封穩固。已灌裝的瓶子儲存於2-8。C。組合物被概迷於下面的表A。表A成分g每批疏酸阿米卡星3525.0g鹽酸適量至pH5.9NaOH適量至pH5.9無菌注射用水適量至21，328g氮氣，NF適量基本上按照表A所示的製備製劑，評估該製劑的經時穩定性，涉及總阿米卡星活性、相關物質如分解產物、外觀、PH、微粒和無菌性。因此，將樣品儲存於5。C(表B)、於25。C/60^相對溼度(RH)(表C)以及於40。C/75。/。RH(表D)。在各種情況下，樣品儲存於帶有20mmTeflon塞子和20mm鋁頂封的5mL琥珀色玻璃瓶中。這些儲存條件中每一種的結果分別示於表B、C和D。表Btableseeoriginaldocumentpage76表Dtableseeoriginaldocumentpage77圖16是表B、C和D中所提供的某些穩定性數據的圖示。在該圖中，標註鑽石的線代表5。C儲存條件，標註方形的線代表25°(760%RH儲存條件，而標註三角形的線代表40。C/75。/。RH儲存條件。該圖顯示相關物質即雜質的百分數隨著儲存時間而減少。可以認為，這是雜質檢測限(detactability)的函數。但是，這證明了在雜質方面組合物隨著時間而保持穩定。目前已全面地描述了本發明，對於本領域的普通技術人員而言，應當理解的是，本發明的方法可以用寬泛以及等同範圍的條件、製劑和其他參數來進行，而不脫離本發明或其任意實施方案的範圍。入本文。任何出版物的引述都是為了在申請日前的披露，而不應當解這種/>開。權利要求1.一種用於煙霧化的含水組合物，其包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量為約100mg/ml至約200mg/ml。2.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。3.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的量為約110mg/ml至約150mg/ml,或者效價為約500pg/mg至約1100pg/mg，或者兩者。4.如權利要求1所述的含水組合物，其中所迷抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。5.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括選自慶大黴素、阿米卡星、卡那黴素、鏈黴素、新黴素、奈替米星、草履蟲素、妥布黴素及其鹽中的至少一員。6.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括阿米卡星或其鹽。7.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物的pH為約4至約6。8.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度範圍為約90mOsmol/kg至約500mOsmol/kg。9.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物不含防腐劑。10.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括其他的活性劑。11.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括選自抗炎藥和支氣管擴張劑的其他活性劑。12.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括選自p-激動劑、抗毒覃鹼劑和類固醇的支氣管擴張劑。13.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括沙丁胺醇。14.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括重量克分子滲透濃度調節劑。15.如權利要求1所述的含水組合物，其中當所述含水組合物在25。C儲存了l年時，在所述含水組合物中沒有沉澱物形成。16.如權利要求1所述的含水組合物，進一步包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素。17.如權利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括慶大黴素或阿米卡星或其鹽，其中，所述含水組合物基本上是由慶大黴素或其鹽和水組成，其中慶大黴素或其鹽存在的量為約80mg/ml至約140mg/ml，其中所述含水組合物的pH為約3至約7，而且其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度為約120mOsmol/kg至約300m0smol/kg。18.—種含水組合物，其基本上由以下組成抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；支氣管擴張劑；和水。19.如權利要求18所述的含水組合物，其中所迷抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽存在的量範圍為約100rag/ml至約200mg/ml。20.如權利要求18所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。21.如權利要求18所述的含水組合物，其中所述含水組合物的pH為約3至約7，和重量克分子滲透濃度為約90mOsmol/kg至約500m0smol/kg。22.如權利要求18所述的含水組合物，其中所述支氣管擴張劑的存在量為至少約1mg/ral。23.如權利要求22所述的含水組合物，其中所述支氣管擴張劑選自P-激動劑、抗毒萆鹼劑和類固醇。24.如權利要求23所述的含水組合物，其中所述支氣管擴張劑包括沙丁胺醇或其鹽。25.—種含水組合物，其包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.0個大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9。26.如權利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的量範圍為約60mg/ml至約14Gmg/ml，或者重量克分子滲透濃度為90mOsmol/kg至約500m0smol/kg,或者兩者。27.如權利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環內酯或其鹽。28.如權利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽選自萬古黴素、紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素及其鹽。29.如權利要求28所述的含水組合物，其中所述含水組合物不含防腐劑。30.如權利要求25所述的含水組合物，進一步包括選自抗炎藥、支氣管擴張劑、重量克分子滲透濃度調節劑的其他活性劑及其組合。31.如權利要求30所述的含水組合物，進一步包括選自P-激動劑、抗毒苯鹼劑和類固醇的支氣管擴張劑。32.如權利要求25所述的含水組合物，進一步包括沙丁胺醇或其鹽。33.如權利要求25所述的含水組合物，其中所述含水組合物是由粉末製成的，所述粉末在25。C儲存1年之後，具有大於約900pg/ml的效價。34.如權利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括萬古黴素或其鹽，其中重量克分子滲透濃度調節劑包括氯化鈉，其中所述含水組合物基本上是由萬古黴素或其鹽、氯化鈉和水組成，其中萬古黴素或其鹽存在的量範圍為約60mg/ml至約140mg/ml,其中所述含水組合物的pH範圍為約3至約7，其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度範圍為約120m0sraol/kg至約300mOsmol/kg。35.—種單位劑量，其包括容器；和含水組合物，所述含水組合物包括以存在的抗生素或其鹽，並且其中所述組合物不含防腐劑。36.如權利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素，而且存在的濃度為約90mg/ml至約200mg/ml。37.如權利要求36所述的單位劑量，其中所述抗生素包括阿米卡星。38.如權利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素，而且存在的濃度為約550mg/ml至約900mg/ml。39.如權利要求38所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環內酯或其鹽。40.如權利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括兩性黴素B。41.一種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括第一抗生素或其鹽的第一水溶液；和第二容器，其含有包括第二抗生素或其鹽的第二水溶液，其中，所述第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中所述第一抗生素的濃度或量或兩者相同於或者不同於所述第二抗生素的濃度或量或兩者。42.如權利要求41所述的試劑盒，其中所述第一水溶液的量為約2ml至約5ml，所述第二水溶液的量為約5ml至約8ml,所述第一抗生素或其鹽的濃度為約100mg/ml至約120mg/ml，以及所述第二抗生素或其鹽的濃度為約120mg/ml至約140mg/ml。43.如權利要求41所述的試劑盒，其中抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。44.如權利要求43所述的試劑盒，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括阿米卡星或其鹽。45.如權利要求41所述的試劑盒，進一步包括氣溶膠導引器。46.如權利要求41所述的試劑盒，進一步包括振動篩網霧化器。47.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的第一水溶液5和第二容器，其含有包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的第二水溶液，其中，所述第一水溶液的所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度、量或兩者不同於所述第二水溶液的所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。48.如權利要求47所述的試劑盒，進一步包括氣溶膠導引器。49.如權利要求48所述的試劑盒，進一步包括振動篩網霧化器。50.—種單位劑量，其包括50.一種單位劑量，其包括容器；和粉末，其含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，其中所述粉末存在的量範圍為約550mg至約900mg。51.如權利要求50所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環內酯或其鹽。52.如權利要求50所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽選自萬古黴素、紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素及其鹽。53.如權利要求50所述的單位劑量，其中所述粉末具有的比表面積範圍為約5mVg至約20mVg。54.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的第一組合物^和第二容器，其含有包括水的第二組合物，其中，所述第一組合物和/或所述第二組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。55.如權利要求54所述的試劑盒，其中所述第一組合物包括粉末。56.如權利要求54所述的試劑盒，其中所述第一組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。57.如權利要求54所述的試劑盒，其中所述第二組合物包括重量克分子滲透濃度調節劑。58.如權利要求54所述的試劑盒，進一步包括氣溶膠導引器。59.如權利要求58所述的試劑盒，進一步包括振動篩網霧化器。60.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有第一抗生素或其鹽；和第二容器，其含有第二抗生素或其鹽，其中，所迷第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中在所述第一容器中的所述第一抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同於在所述第二容器中的所述第二抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。61.如權利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每種都包括粉末。62.如權利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每種都包括液體。63.如權利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素或所述第二抗生素中的一種包括粉末，而所述第一抗生素或所述第二抗生素中的另一種包括液體。64.如權利要求60所述的試劑盒，其中所述溶液不含防腐劑。65.如權利要求60所述的試劑盒，進一步包括氣溶膠導引器。66.如權利要求65所述的試劑盒，進一步包括振動篩網霧化器。67.—種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部系統施用所述抗生素製劑，其中，所述抗生素製劑具有的抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度範圍為約100mg/ml至約200mg/ml。68.如權利要求67所述的方法，其中所述抗生素製劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。69.如權利要求67所述的方法，其中所述煙霧化包括形成具有質量中位數氣動直徑小於約10jum的液滴。70.如權利要求69所述的方法，其中所述煙霧化包括在振動篩網霧化器中煙霧化所述抗生素製劑。71.如權利要求67所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸機相關性肺炎的預防治療。72.—種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將導管插入患者的氣管中；和煙霧化抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑，其中，所述抗生素製劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。73.如權利要求72所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸機相關性肺炎、醫院相關性肺炎、社區獲得性肺炎或其組合的預防性治療。74.如權利要求72所述的方法，其中所述煙霧化包括在振動篩網霧化器中煙霧化所述抗生素製劑。75.—種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶於溶劑以形成抗生素製劑，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的濃度範圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9;和煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑。76.—種對需要其的患者施用抗生素製劑的方法，其包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶於溶劑以形成抗生素製劑；和煙霧化所述抗生素製劑以對所述患者的肺部施用所述抗生素製劑，其中所述煙霧化是在所述溶解約16小時內進行的。77.—種形成含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末的方法，該方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成濃度範圍為約60mg/ml至約120mg/ral的溶液；和凍幹所述溶液以形成所述粉末。78.如權利要求77所述的方法，其中所述溶劑包括水。79.如權利要求77所述的方法，其中所述溶液不含賦形劑。80.如權利要求77所述的方法，其中所述溶液不含防凍劑。81.如權利要求77所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小於約5wt%。82.如權利要求77所述的方法，其中所述凍幹是在所述溶解約8小時內進行的。83.如權利要求77所述的方法，其中所述粉末能夠在25。C和1.0個大氣壓以及人工攪拌下，與水在小於約60秒內復溶。84.—種形成含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末的方法，該方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶於溶劑中以形成體積範圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液；和凍幹所述溶液以形成乾燥粉末。85.如權利要求84所述的方法，其中在所述溶液中的抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度範圍為約60mg/ml至約120mg/ml。86.如權利要求84所述的方法，其中所述溶液不含賦形劑。87.如權利要求84所述的方法，其中所述溶液不含防凍劑。88.如權利要求84所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小於約5wt%。89.如權利要求84所述的方法，其中所述凍幹是在所述溶解約8小時內進行的。90.如權利要求84所述的方法，其中所述粉末能夠在25。C和1.0個大氣壓以及人工攪拌下，與水在小於約60秒內復溶。91.如權利要求84所述的方法，其中所述凍幹包括過濾所述溶液，和冷凍已過濾的溶液以形成凍結的溶液。9全文摘要一種含水的或者粉末組合物，包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量範圍為約100mg/ml至約200mg/ml。另一種含水的或粉末組合物，包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度範圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25℃和1.0個大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9。其他的實施方案包括單位劑量、試劑盒以及方法。文檔編號A61K31/7036GK101287446SQ200680036148公開日2008年10月15日申請日期2006年9月28日優先權日2005年9月29日發明者C·K·查蘭,S·德威維迪申請人:尼克塔治療公司