局部劑型的製作方法

2023-05-09 14:45:56 1

專利名稱：：局部劑型的製作方法局部劑型本發明涉及用於局部藥物遞送的劑型，以及它們的使用和製造方法。治療化合物對皮膚局部地，或穿過皮膚後進入體循環的給藥提供許多超越口服或腸胃外藥物遞送的潛在優勢。這些包括肝第一遍新陳代謝的避免，改良的患者依從性和接近吸收膜即皮膚的容易性。另外，在通過直接向病理部位施用進行局部遞送(即，遞送到皮膚表層)的情形中，可以最小化與全身毒性有關的副作用。然而，進入和穿過皮膚的有效藥物遞送是有價值的。分子可以通過被動擴散進入或穿過皮膚。被動擴散可以由Fick第一定律熱力學描述為其中，(力描述恆穩態通量/單位面積，(K)是皮膚和劑型間的藥物分配，以及(D)經過擴散途徑長度(h)的擴散係數。由於通常施用劑量中的滲透濃度(capp)比受體相中的濃度(cree)高得多，可以將該等式簡化為其中，kp是滲透係數，且等於J^D//7(Hadgraft,2004)。按照Fick定律，影響跨越皮膚通量最重要的因素是皮膚內藥物的濃度梯度，滲透的分配係數和擴散係數(Thomas和Finnin,2004;Hadgraft,2004)。另外，分子的跨膜通量(J)應該隨著濃度線性增加，直至Capp到達溶解度極限，即在飽和點(即，熱力學活度(TA)為1)。假設藥物和遞送載體間不存在相互作用，則這意味著，不考慮1)藥物飽和劑型中載體的屬性，和2)在TA4時施用於膜的藥物飽和劑型的量，藥物的通量/釋放應該維持相同。因此，依照Fick定律，當將飽和藥物劑型施用於皮膚時，藥物將處於其最高的熱力學活度。在一些情況下，當形成過飽和體系時，TA可以超過1。然而，該劑型固有地是不穩定的，且由此不適合於體內應用。人皮膚包括三層組織層1)復層無血管細胞表皮；2)下面的結締組織真皮；和3)真皮下的皮下脂肪。角質層，即皮膚最外面的非活性層的生理機能起到身體保護屏障的作用。角質層細胞間脂質包括神經醯胺，膽固醇，膽固醇酯，和游離脂肪酸，其組織狀態和獨特的化學組成形成了高度不透水性。正是這些脂質薄層.為對水和其它滲透物的表皮滲透屏障做出了極大貢獻(Ting等,2004)。為了滲透皮膚的藥物治療量，必須克服角質層的屏障特性。角質層表現出選擇的滲透性，並僅容許具有低於400道爾頓分子量相對親脂性的化合物通過。然而，當藥物非常親脂時，它可以穿過角質層，但是當它進入到更加水性的表皮下部區域時，在該區域中其溶解差，擴散迅速減慢。因此，當非常疏水的滲透物擴散繼續進入皮膚的較深層時，擴散減慢，並且濃度梯度(從角質層下至活組織)下降。於是，然後以該方式擴散的種類的決速步成為屏障清除而非屏障穿透。除了它們不能穿透進入表皮深層外，水可溶性差的分子還以難以配製而著稱，因為它們經常表現出在多種局部載體中的低可溶性。必須將足夠濃度的局部施用治療劑裝入到載體中，以確保劑型和皮膚間充足的濃度梯度，從而獲得充足的藥物釋放進入到皮膚中。可以增溶高濃度疏水性活性物質的局部劑型，如軟膏劑，是"厚重"且"油膩"的，因此它們在美容上是不能接受的。然而，疏水性化合物在美容上更易接受的局部載體，如乳膏劑和凝膠中的低溶解度通常排除它們的應用。可以將克服角質層屏障特性的方法分為化學的，如使用封存、滲透增強劑和過飽和體系，和物理的，如離子電滲療法，皮膚電穿孔，超聲波和粉末注射法。對於小組織分子，與物理方法相比，在其低成本、無刺激和簡便的方面，活性增強法具有許多優勢。與其作用方式無關，滲透增強劑通常改變皮膚的屏障特性。無論結構改變是否可逆，激發有效響應所需的滲透增強劑濃度通常引起皮膚刺激，不希望的副作用，和/或藥物的不穩定性。因此，雖然許多滲透增強劑無疑是有效的，但是它們常常難以配製且不能實際應用。角質層在乾燥時僅為約10pm厚，但是它在水存在下顯著膨脹。角質層的水化作用通過分散脂質的填充而軟化皮膚，這使其更容易被脂質樣滲透劑穿透。封存是通用的且簡單的水化皮膚方法，且一般通過施用貼劑或非常疏水的載體來防止透過表皮的水損失來完成。然而，如前所討論，疏水性載體在美容上不能接受的，並且由於溶解度問題，大多數貼劑僅遞送總劑量的約10%，隨後90%的藥物保留在被丟棄的貼劑中。按照Fick第一定律，藥物(假設與載體無相互作用)的通量與它在劑型中的熱力學活度成正比，這與飽和度有關。如果將局部載體用藥物過飽和，即利用pH，溫度或劑型載體中的附送賦形劑和/或變體增加可以溶於載體的藥物最大濃度，則作為熱力學活度增加的直接結果，通量增加(Moser等，2001a)。然而，雖然過飽和體系在熱力學上是更活性的，但是它們典型地是熱力學不穩定的且隨著時間常常發生藥物的結晶，這在藥物產品中是不能接受的。克服過飽和體系中熱力學不穩定性的一個方法是在即將局部施用前或期間，從不完全飽和溶液產生過飽和作用。這可以通過從皮膚吸水，揮發溶劑的揮發，或利用的混合助溶劑體系來實現，其中載體的改變是在施用配方前產生的(Moseretah，2001b)。利用揮發溶劑產生過飽和體系是非常有效的增加熱力學活度的方法。然而，該揮發溶劑必須在理論上是無毒的，不可燃的，對於廣泛範圍中的藥物具有優秀的溶解度特性，並且是惰性的。另外，最終的過飽和體系應該含有抗成核劑，從而減慢結晶過程以保持最佳熱力學活度。己經顯示出添加聚合物/增塑劑可以用於減慢重結晶的過程。以前使用下列聚合物有效防止過飽和溶液中大量藥物的重結晶，所述聚合物是丙烯酸樹脂R/S100L,HPMC鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素，甲基纖維素，環糊精，羥丙基纖維氣聚(乙烯基吡咯垸酮)(PVP),聚(乙烯醇)(PVA),和羧甲基纖維素。通常，過飽和配方最好通過具有與藥物本身相似穩定性參數的聚合物進行穩定，其原因在於具有較高值的那些聚合物可以具有不穩定作用。然而，匹配的溶解度參數仍然不是預測最佳過飽和劑型的可靠方法(Moser等,200lc)。目前，大多數揮發性局部噴霧劑使用短鏈烴，如丁垸，丙烷，正-丁烷，或其混合物，作為遞送載體。這些溶劑己經經過美國食品和藥品管理局(FDA)批准用於局部使用，並且一般公認是安全的(由FDA列出的GRAS)。然而，雖然烴氣霧劑推進劑是相對便宜、無毒和環境友好(由於它們不破壞臭氧層並且不是導致溫室效應的氣體)，但是它們的應用受到其易燃性的限制。特別地，丁烷是爆炸性的，且必須僅在防爆室中對其進行操作，所述防爆室裝備了足夠的安全報警裝置和防爆裝置。從二十世紀90年代中期開始，已將氫氟代烷(HFA)溶劑批准為壓力定量吸入器(pMDIs)中的人類應用(Vervaet和Byron,1999)。這些溶劑高度揮發，像烴一樣，但是不可燃。開發HFA特別是為了替代含氯氟烴(CFC)溶劑，已發現其對臭氧層具有破壞作用。然而，HFA和CFC推進劑的沸點，貝殼杉脂丁醇值，介電常數，偶極矩，極化率和溶解度參數顯著不同(參考表1)。表l.CFC和HFA推進劑的物理特性。BP:沸點"C;KB:貝殼杉脂丁醇值；S:溶解度參數cal/ml;p:偶極運動；S:介電常數；CX:極化率(改寫自Vervaet和Byron，1999)。tableseeoriginaldocumentpage8這些差異部分地由HFA增強的負電性(氟比氯帶更多負電)引起。氟原子的強電子吸入潛力最小化這些推進劑中的分子間引力，該推進劑導致與結構等價物CFC推進劑相比，更低的沸點。另外，HFA結構中不對稱定位的氫原子在這兩種推進劑中的氫-碳鍵上產生不同的偶極。HFA推進劑增加的極性體現在它們相比於CFC大的偶極矩和介電常數中。因此，雖然HFA在安全性和揮發性方面對局部噴霧劑的使用是理想的，但是與烴或CFC不同，它們疏水性和負電性特性的獨特混合意味著它們不能溶解廣泛範圍的親水性和疏水性治療劑。它們對大多數治療化合物溶解度的缺乏排除它們單獨用作局部噴霧劑的揮發載體。為了改進HFA推進劑的溶解度特徵，可以使用助溶劑。然而，再一次，助溶劑體系必須表現出優秀的局部耐受性，應該是揮發的，可作為藥物賦形劑被接受的，並能夠增溶廣泛範圍的治療試劑。在先前的工作中，在溶液MDIs的研究中，使用乙醇作為助溶劑(Brambila，1999)。乙醇溶解廣泛範圍的治療試劑，並可以被接受用於治療劑型中。在US-A-6123924中，將PVP公開為幫助用於可吸入藥物遞送的治療試劑混懸的混懸劑。在W095/15151中，公開了這樣的藥物劑型，其用於氣霧劑遞送並包括與保護膠體組合的治療試劑，所述保護膠體可以包括PVA和HFA。在US-A-5776432中，公開了用於增溶類固醇的HFA和乙醇的應用。US2003/0224053公開了這樣的組合物，其可以在與皮膚接觸處形成膜，並包含聚合物，活性成分和溶劑，從而提供這樣的貼劑，所述貼劑可以被剝去並將遞送有用量的藥物或化妝品。不要求所述組合物是單相的，或者所述有效成分是飽和的。US2003/0152611公開了用於透皮施用的藥物組合物，其包括纖維素聚合物基質，NSAID，吸收促進劑，水和溶劑形成基質。不要求單相的飽和溶液。US-A-6432415公開了生物粘性凝膠和氣霧劑，其包括水不可溶性藥用烷基纖維素，包括揮發性溶劑和水的溶劑體系，增溶劑和藥物。可以包括推進劑。沒有啟示所述製劑是單相或飽和的。US-A-6325990在沒有水並且在粘性聚矽氧垸，吸收促進劑和揮發性溶劑的存在下提供親脂性維生素等，其可從氣霧罐中噴射。沒有啟示該組合物應該是單相或飽和的。WO0/045795提供醫學噴霧劑組合物，其包括揮發性載體中的藥物和一種或多種成膜聚合物。沒有啟示該組合物應該是單相或飽和的。WO0/38658公開了用於真皮給藥的減輕體重的組合物，其包括乾燥後形成軟膜的基質。沒有公開該組合物應該是單相或飽和的。JP08291050公開了具有發泡活性的氣霧劑組合物。該組合物包括丙烯酸聚合物，增塑劑，低級醇，水，表面活性劑，推進劑和多價醇。沒有啟示該組合物應該是單相或飽和的。JP01230514提供氣霧類型的貼劑，其包括成膜聚合物，溶劑，推進劑和藥物。沒有啟示該組合物應該是單相或飽和的。WO88/09185公開了包含成膜聚合物的敷料，所述成膜聚合物含有有效成分，在硬化時形成柔韌性膜的液體聚合物基質，和控制活性成分釋放的溶劑，以及對於所述基質的溶劑，和推進劑。所述組合物不是單相的，且濃度不是重要的因素。AU198664695提供了農藥組合物，其包括成膜聚合物，溶劑和活性材料。將清澈的溶液描述為對用作氣霧劑是理想，但是沒有啟示或要求飽和。GB2188844公開了抗銀屑病組合物，其包括成膜聚合物的液體劑型，以及抗銀屑病化合物。沒有公開該組合物應該是單相或飽和的。令人驚訝地，我們現在發現溶劑和推進劑，以及成膜劑混合物中的飽和單相藥物溶液表現出比由Fick定律預測的那些更大的被動擴散通量。因此，在第一個方面，本發明提供了能夠在局部施用時形成膜的藥物劑型，所述劑型包括藥物製劑，為此的溶劑，成膜劑和推進劑，其中在應用的條件下，所述劑型是單相的且藥物在其中以飽和量存在。術語"單相"用於說明該劑型不含有未溶解的藥物，並且還僅存在一個液相，而非例如，膠體或微膠體。僅存在一個相，且該相是液體。該藥物應該以飽和量存在於劑型中。在這個方面，應該理解，為了是飽和的，對於多數溶劑，被保持在較高溫度下的劑型應該需要更大的藥物量。在這一點上，單相要求是重要的，而飽和可以通過以下步驟來確定，所述步驟是當該劑型施用於如附隨的實施例中所公開的測試膜上時，該劑型是超越Fick定律的或者僅提供Fick定律所預測的通量或在所述通量以下。因此，通過飽和的，我們還包括基本飽和的，其中存在獲得飽和所需要的藥物量的至少80%。該量優選地為至少90%，和更優選地為95%。在使用溫度下，優選所述劑型在保持單相的同時儘可能的接近飽和。還包括過飽和溶液，但是這些通常是較不優選，其原因在於它們通常不穩定，且具有短貨架期，之後不再是單相的。優選地，存在的藥物量儘可能接近完全飽和，但是許多單相溶液在這樣的高濃度是不穩定的。在這樣的情形中，添加如下所述的抗成核劑可以是有利的，其原因在於其可以引起飽和度的微小下降，降至80%，這被認為是為了本發明目的的飽和量。本發明的優勢存在於組合的高飽和水平以及推進劑的應用。典型地，所述推進劑是具有低沸點的高度揮發性液體，如CFC或HFA，並且特別是HFA(氫氟代垸)，由此它可以從分配器中推出劑型。揮發幾乎是瞬間的，且從分配器到給藥位點傳遞的過程中的沸騰具有導致大量溶劑揮發的作用，所述溶劑如下所述，但是典型地是乙醇或異丙醇。因此，溶劑優選地是揮發性溶劑，且優選地比水更具揮發性，且應該通常是有機的，並且推進劑近乎爆發性的解壓作用通過蒸發導致溶劑的瓦解和損失，該損失可以高達50%和甚至更高。溶劑損失作用將剩.餘的溶液推向過飽和。由於這樣的原因，必需至少80%的飽和水平，原因是比它低得多的水平傾向於導致飽和溶液，而非過飽和溶液，並且幾乎沒有看到任何優勢。在80°/。和以上，可以獲得高達2.5倍飽和度的過飽和水平，其具有推動滲透穿過角質層的伴隨能力。較低水平飽和度在獲得過飽和前，需要損失更多的溶劑。所述藥物可以是需要獲得進入和/或經過皮膚滲透的任何物質，並且在本文中還應該普遍地將所述物質稱為"藥物"。按照本發明使用的合適的藥物包括，但不限於，下表中的那些，或者單獨地或者組合地tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16H^—烯酸酯(Undecenoates)H~—烯酸抗病毒製劑1-二十二垸醇阿昔洛韋溴夫定依度尿苷裕pq、ygr碘苷二甲基亞碸中的碘苷咪喹莫特噴昔洛韋阿糖腺苷殺寄生蟲製劑苯甲酸苄酯甲萘威馬拉硫磷撲滅司林苯氧司林用於微小切傷和擦傷的製劑溴化十六垸基三甲銨火棉膠硫酸鎂原黃素局部循環製劑類肝素透皮藥物布洛芬雙氯酚酸硝酸甘油奧昔布寧菸鹼炔雌醇+norelgestronin灰黃黴素東莨菪鹼阿芬太尼tableseeoriginaldocumentpage18其它合適的藥物包括非類固醇消炎藥(NSAIDs)，光化性角化症治療，和辣椒鹼，以及這樣的其它物質，如薄荷醇。應該理解所述藥物可以適合於局部或全身施用。局部給藥一般應該包括身體上任何暴露的位置，在那些位置可以有利於施用本發明的劑型。推進劑的高度揮發屬性通常應該將所述給藥限制到完整的皮膚，其包括擦傷和撞傷，但是在較不優選的方面，本發明還設想將劑型給藥到任何局部膜，以及給藥到損傷或傷口。本發明的劑型能夠在局部給藥上，典型地對皮膚形成膜。特別地，所述劑型的推進劑成分的大部分通常應該幾乎立即揮發，由此濃縮該劑型的剩餘物。所述成膜成分可以是這樣的，以便在沒有推進劑的條件下或更優選地在部分溶劑揮發後基本形成膜。所述成膜成分可以合適地是被批准用於局部給藥的聚合物，諸如，例如，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)。不受理論限制，相信膜的形成用於封存皮膚，並且用於在皮膚中促進水分保持。這具有皮膚中的水分可以在溶劑揮發後繼續與藥物相互反應，由此繼續藥物滲透的優勢。因此，能夠形成水凝膠的成膜劑是優選的。在這個方面，PVP和PVA是優選的。其它合適的成膜劑包括丙烯酸聚合物或共聚物，甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，聚(醋酸乙烯酯)，以及纖維素基的聚合物和共聚物。典型地，當所述劑型一經分配，漸漸變得更濃縮時，成膜劑還起抗成核劑的作用。然而，希望進一步抑制藥物的成核現象，在該情形中，為了這個目的，可以向所述劑型加入另外的成分，始終假設所述劑型在應用條件下是單相的並且用藥物飽和。合適的抗成核劑在本領域中是眾所周知的，並且當PVP用作成膜劑時，可以包括PVA。其它合適的抗成核劑包括甲基纖維素，乙基纖維素，羥烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，乙二醇酯，聚丙烯酸，和其衍生物。還可以有效地將增塑劑加入到所述劑型中，其中產生的膜應該不如所需要的柔韌。增塑劑在本領域中眾所周知，且包括水，甘油，油酸，檸檬酸，磷酸酯，脂肪酸酯，二醇衍生物，烴和烴衍生物，己二酸/丁二醇聚酯，環氧化大豆油，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，檸檬酸酯諸如檸檬酸三乙酯等，蓖麻油，三醋精和氯化石蠟。除了藥物，溶劑，推進劑和成膜劑外的成分也在本文中稱為賦形劑。應該理解所述劑型在應用條件下應該對藥物飽和，並且是單相的。在該方面，這些要求與在即將進行分配前的劑型有關，如當在氣霧劑罐中時。我們已經確定了極為重要的是，在使用時，藥物以飽和濃度存在於劑型中，並且所述劑型是單相的。尤其令人驚訝地是，含有不同量的所有相同成分的劑型，而其中處於較高但非飽和濃度的藥物比具有較低但飽和濃度的藥物明顯表現更差。如上舉例說明地，所述推進劑可以是HFA。HFA通常應該比僅僅是中性且非反應性的稀釋劑起到更多的作用，並且大部分情況下，一般應該起到助溶劑的作用，儘管是很差的助溶劑。為了方便的目的，還應該理解通常應該最後加入推進劑。因此，如附隨的實施例所說明地，其中例如，乙醇用作主要溶劑，且乙醇相對於最終組合物的最終濃度是10%，如果使用了藥物，如丙酸倍氯米松(BDP)，則只能加入作為成膜劑的PVP直到最終濃度不超過約2%。在該劑型中，HFA應該形成劑型的約87-88%。然而，在精確加入到相同預混合料中的HFA的量使乙醇的最終濃度是20%而非10%的情況下，則得到的劑型將不對BDP飽和。應該理解當HFA在本文中提及時，除非另外說明，其包括任何合適的推進劑的提及。還應該理解在一些實例中HFA可以起到抗溶劑的作用，從而當將其加入到例如，飽和的藥物乙醇溶液中時，它可以迫使沉澱，並且當製備最終飽和溶液時，通常考慮HFA的這種特性。施用10%和20%的量的劑型，從而施用相同量的BDP，令人吃驚地產生不同的吸收曲線。不完全飽和的20%的乙醇劑型表現出在快速穩定水平下降前的一段時間內，與Fick定律接近的關聯。可能地，HFA幾乎立即揮發，並且乙醇揮發至少直到溶液飽和，隨後通量完全如Fick定律所預測的。乙醇將繼續揮發，或許在一定程度上受到PVP的阻礙，並且當剩餘任何乙醇時，BDP將在其中是飽和的，但是一旦乙醇已經揮發了，BDP應該完全不存在於溶液中，這就是附圖中的通量穩定水平的情況，其中穩定水平說明沒有進一步的膜吸收/滲透。飽和的10%乙醇劑型表現出超越由Fick定律所預測的結果，即其中熱力學活度等於l且通過溶於非揮發性惰性溶劑中的相同藥物，例如聚(乙烯乙二醇)表示，並且其在一定時期內繼續減慢釋放，該時期顯著地超過不完全飽和製劑所表示的。在該情形中，這不能由乙醇和PVP中BDP的最初製劑說明，其原因在於僅有的變化在於加入HFA的最終量，其它所有的參數均相同。必要地是，在添加了劑型的所有成分，包括推進劑後，劑型中的藥物量是飽和量。本文中用於說明缺乏推進劑的本發明劑型的預混合料在添加推進劑前是飽和的，不完全飽和的或甚至具有未溶解的藥物存在是無關緊要的，只要最終劑型對藥物是飽和的，且該劑型是單相的。合適的溶劑通常可以由本領域的技術人員選擇，並且應該按照所選擇的藥物對其進行選擇。合適的溶劑典型地包括水，環甲基矽氧垸(cyclomethicone)，苯甲醇，丙二醇，聚乙二醇，碳酸異丙烯酯，乙醇，二甲基亞碸，甘油，異丙醇，豆蔻酸異丙酯，和油酸。乙醇是特別優選的，其原因在於它能夠溶解治療有效量的大多數適合於局部給藥的藥物，且本發明的特殊優勢是與現有技術相比，對於任何的給定藥物，需要使用明顯更少量的乙醇。例如，這具有減少的剌激的優勢。劑型中溶劑的總量對本發明不是關鍵的。然而，乙醇和IPA可以以高達約40%的量存在，而當HFA用作推進劑時，苯甲醇被限制為最大量為約2.5%。如果需要，可以調節所述劑型的pH，例如為了在藥物的穩定性中起到幫助作用。在該方面，當使用乙醇作為溶劑時，發現用BMV(戊酸倍他米松)有利於降低pH到4以下，而當使用IPA時，不需要pH調節。本發明的劑型還可以含有用於延遲藥物釋放目的的增塑劑。特別地，不輕易揮發的增塑劑，如聚合物，包括PEG對此目的是有用的。已經顯示出丙烯酸樹脂和PVP的組合對控制藥物釋放是有用的。令人驚訝地，所述增塑劑還可以起到延遲藥物從膜的釋放，而對於飽和的藥物溶液，仍然允許超過Fick定律所預測的擴散速率。該作用還可以導致跨膜總釋放量最終達到與Fick定律下的飽和溶液相等前的更長時期。本發明的劑型適合於以例如，氣霧劑或以溶劑的形式施用。推進劑的高揮發性通常應該要求在使用前將該劑型壓力密封保存，諸如，例如，通過簡單的手動操作閥。例如，特別有用的劑量遞送裝置是氣霧劑罐，並且所述劑型可以用管噴霧或遞送。在遞送後，該劑型將趨於形成膜，並且可以調節成膜劑和其它賦形劑的量，從而確定產生的膜將是松的或緊的，以及該膜在固定前是可以運動的，還是立刻固定的。如適當的或所需的，可以採用這些以及其間的固定。例如，通過利用所述劑型的特性，驅動劑量可以從形成厚的貼劑的單一等分部分的溶液到覆蓋更大表面積的細微氣霧化的霧而變化。本發明的另一個優點是本發明的劑型可以在不必須使用易燃成分的條件下安全地製造，由此降低與專門設備有關的成本。其它優點包括增加在皮膚中共施用的滲透增強劑的濃度，由此減少了潛在的刺激/炎症，並且還控制藥物釋放的速度。附圖簡述圖1顯示具有10%EtOH的BDP的溶解度數據；圖2顯示由20%EtOH組成的BDP溶液；圖3顯示10%EtOH中BMV的溶解度結果；圖4顯示施用飽和的10。/。EtOHBDPMDA噴霧劑的多次噴射後，BDP經過合成膜的擴散；圖5顯示從10%EtOH噴霧劑中跨合成膜釋放的BDP與商業BDP乳膏劑的直接比較；圖6是從兩種具有不同量乙醇的MDA中跨合成膜釋放的BDP的比較(平均值士標準偏差，n=5);圖7顯示利用合成膜從10%EtOHBMV噴霧劑和市場上的BMV乳膏劑中釋放的BMV的比較；圖8是10%EtOHBMV噴霧劑和市場上的BMV泡沫(mousse)產品的比較；圖9是PVA:PVPMDA10%EtOH噴霧劑和藥物飽和的PEG溶液的比較；圖IO是不完全飽和的，飽和的和過飽和的BDP局部劑型的比較；圖11是含有不同PVA和PVP比的飽和BDP局部MDA噴霧劑與非揮發性飽和PEG體系和無PEG的10%EtOH體系的比較；圖12是在不同賦形劑組成的BMV劑型的三元相圖13顯示每單位面積釋放的BMV的平均累積量；圖13a顯示圖13中所描述的早期部分的釋放，以及最初0.8小時中獲得的梯度；圖14是在不同賦形劑組成的2%水楊酸的三元相圖；圖15顯示在t=0.25-5小時內，從三種新型噴霧劑劑型釋放的BDP的平均累積量/單位面積(嗎/cm2)，其中所述三種新型噴霧劑劑型與商業比較劑二丙酸倍他米松相比，含有聚乙烯基吡咯烷酮，共聚維酮(copovidone)，丙烯酸樹脂和PVP;圖16是在不同賦形劑組成的過氧化苯甲醯的三元相圖；圖17顯示通過改變劑型距濾紙的距離而對膜面積的影響；圖18顯示劑型啟動次數的增加對膜面積的影響；圖19顯示在1=0.25-7小時內，從新型噴霧劑劑型(MDA)中滲透穿過角質層的BMV的平均累積量/單位面積(pg/cm2)，其中所述新型噴霧劑型(MDA)與包含類似賦形劑的凝膠(BMV凝膠)相比，不同之處在於包含氫氟代烷(hydrofluroalkane)推進劑。現將根據下列非限制性實施例進一步說明本發明。實施例材料和方法下列材料和方法用於下列實施例中。材料-tableseeoriginaldocumentpage23tableseeoriginaldocumentpage24方法在透明的PET罐中進行溶解度研究。將攪拌棒加入所述罐，並且在分析天平上配衡。將丙酸倍氯米松(BDP)或戊酸倍他米松(BMV)，聚乙烯基吡咯垸酮)(PVP)和增塑劑(例如，聚(乙二醇)(PEG)，如果需要)加入到管瓶中。經由Gilson吸移管加入按重量計10%或20%的乙醇(EtOH)。將蓋子置於罐上並巻邊扣緊。過夜攪拌該溶液。第二天加入HFA，並觀察溶液的澄清度。如果需要，將該溶液攪拌或靜置數天，從而檢査改善的透明度或沉澱。將結果繪製在三元相圖上，從而發現飽和溶液的邊界。在後繼試驗中僅使用飽和溶液。所有的百分比都基於重量/重量計算。微微在豎立的具有平均體積為10.8cm3的Franz池(Franzcells)中進行釋放試驗。使用在7(TC去離子水中浸泡了長達1小時，並且再用去離子水洗漆除去了任何雜質的再生醋酸纖維素滲析管來模仿合成膜。然後利用剪刀切割該膜，以使其適合Franz池，並將其置於下半部含有磁性flea的Fmnz池中。將池的頂部定位在膜上，並通過圍繞這兩部分的包裹parafilm完全裝配所述池，以確保沒有洩漏發生。然後倒轉所述池，立即充以70:30乙腈(ACN):水，並將其置於具有浸沒的攪拌板的37'C的預熱水浴中。將該體系進行平衡半小時。為了確保該池無汙染，在任何劑型施用前，取零時間點。其它時間點是15分鐘，30分鐘，45分鐘，60分鐘，90分鐘，2小時，3小時，和4小時。從該池的取樣臂中取lmL樣品，將其直接置於HPLC管瓶中，並用保存在相同溫度水浴中的接收器流體對其進行替換。如溶解度研究中所述，將劑型包裝在鋁罐中，並用定量蓋(含有汲取管)巻邊扣緊。從罐中噴霧浪費十次噴射，從而為準確施用準備好噴嘴。然後稱重該罐。將適當次數噴射施用於所述池，並且再稱重罐，從而檢查釋放出的劑型量。將5個Fmnz池用於試驗每種劑型。在研究中將所有的Franz池均保持為非封閉的。在市場上銷售的乳膏劑的情形中，拆卸5mL塑料注射器，並用該乳膏劑填充。向每個池施用lmL該乳膏劑，並且然後稱重lmL乳膏劑，以計算所施用的BDP的百分比。對於BMV泡沫，在向Fmnz池施用之前和之後，對罐進行稱重，並按壓噴嘴約l秒，以將泡沫釋放到所述池中。通過高壓液相色譜法(HPLC)測定取自Franz池的樣品。BDP的HPLC條件如下柱NovapakC!815Ommx4pmHPLC柱柱溫周圍環境流動相70:30ACN:水流速1.0mL/分鐘注射體積100pLUV波長254nm運行時間6分鐘的HPLC條件如下Ace5C18150mmx4,HPLC柱周圍環境70:30ACN:水1.0mL/分鐘10239nm6分鐘驗證兩種方法的穩定性和準確度。通過對樣品峰面積(對於BDP)或樣品峰高(對於BMV)和來自一系列5個標準的y-mx+b校準曲線進行比較，計算結果。使用修正因子來說明lmL取自接收器腔的樣品。對應於時間繪製接收器腔中藥物累積量的圖，並由曲線斜率計算通量J。實施例l:BDP,10%EtOH,HFA溶液劑型的生產圖1是三元圖，其顯示含有10%EtOH的BDP定量氣霧劑(MDA)溶液劑型的相行為。可溶性BDP的最大量決不超過約1%，並且當加入超過2%的PVP時，所述量迅速減少。實施例2:BDP,20%EtOH,HFA溶液劑型的生產圖2是三元圖，其顯示含有20%EtOH的BDP定量氣霧劑(MDA)BMV柱柱溫流動相流速注射體積uv波長運行時間溶液劑型的相行為。該體系的最大溶解度是約2.2%BDP—直到18%PVP。沒有研究更高量的PVP，其原因在於添加大量聚合物將粘性增高到不能有效地投藥該劑型的程度。加倍該體系中EtOH的百分比多於加倍BDP的溶解度，這意味著該劑型成分間的複雜關係。實施例3:BMV,10%EtOH,HFA溶液劑型的生產圖3是三元圖，其顯示含有20%EtOH的BDP定量氣霧劑(MDA)溶液劑型的相行為。這些結果與10%EtOH中的BDP相似，其中藥物在約3%PVP中變為不可溶的。這兩種體系還似乎在1-1.2%藥物具有最大溶解度。實施例4:具有作為增塑劑而添加的水的10%EtOH,PVP,HFA溶液中BDP的溶解度測試了水和BDP，EtOH,PVP，HFA溶液的相容性，並將結果顯示在表2中。對於所有成分，即包括EtOH，AU數是y。w/w。表2:定量氣霧劑(MDA)劑型中10。/。EtOH,BDP,HFA，PVP和水的相容性。tableseeoriginaldocumentpage27視覺確定乙醇/HFA混合物中成分的溶解度。如表2中所詳述地，多達0.9%的水在MDA組合物中可溶，而含有1.3%的水的組合物不產生單相體系。實施例5:來自10%EtOH,PVP,HFA溶液的BDP擴散表3中顯示了10%EtOH，BDP,HFA,PVPMDA劑型組成表3:10%EtOH，BDP,HFA,PVP劑型組成tableseeoriginaldocumentpage28其中，"劑型"是罐中賦形劑的實際百分比，且"說明"用於發現圖1中說明的飽和水平。這個配方用於產生圖4中所示的試驗結果。圖4顯示了施用多次飽和的10%EtOHBDPMDA噴霧劑的噴射後BDP經過合成膜的擴散(平均值士標準偏差，n=5)。4小時後，從噴霧劑劑型中釋放的藥物總累積質量/cn^與噴射次數粗略地成比例5,10,20,禾卩30次噴射分別導致平均累積質量為55.7,95.7,195.6，和364.3嗎/cm2。60分鐘後的每個時間點時，圖4中所示的所有藥物濃度彼此顯著不同。這些結果說明從該劑型中釋放的BDP總量依賴於噴射的次數，即施用於膜的劑型的量。然而，20和30次噴霧的通量在釋放分布圖中最初的幾個時間點期間是非常相似的，這說明為此，釋放速率不依賴於所施用的劑型量。施用更大量的噴霧劑僅延長穩態擴散發生的時間，從而簡化平衡狀態下擴散速率的測量。實施例6:來自10%EtOH,HFA溶液的BDP擴散和等價商業BDP乳膏劑中BDP擴散的比較表4中顯示了10%EtOH，BDP，HFA，PVP劑型組成:表4:10。/。EtOH,BDP,HFA,PVP劑型組成tableseeoriginaldocumentpage29其中，"劑型"是罐中賦形劑的實際百分比，且"說明"用於發現圖l中說明的飽和水平。圖5是利用合成膜，來自10%EtOHBDPMDA噴霧劑和市場上含有BDP的乳膏劑的BDP釋放的比較(平均值士平均偏差，n=5)。需要5次噴霧劑的噴射，從而在Franz池中達到與lmLBDP乳膏劑相似的濃度。供應器池中BDP的平均量對於所述噴霧劑是210pg，對於乳膏劑是222嗎。在所選取的每個時間點，由噴霧劑釋放跨膜的藥物量顯著多於孚L膏齊U(p〈0.05,ANOVA)。另夕卜，BDP乳膏劑的通量是l,7pg/cm2/h，且BDP噴霧劑的通量是33.8pg/Cm2/h。由於噴霧劑釋放的BDP以比乳膏劑快超過20倍的速度跨膜，所以這意味著噴霧劑與商業製劑相比，在向皮膚遞送BDP方面應該更有效得多。實施例7:BDP，HFA,EtOH，PVP溶液中EtOH濃度的影響表5和6詳述了用於比較EtOH對BDP釋放的影響的劑型，其中"劑型"是罐中賦形劑的實際百分比，且"說明"用於發現圖1和2中分別舉例說明的飽和水平表5:10%EtOH,BDP,HFA,PVP劑型組成:賦形劑劑型說明tableseeoriginaldocumentpage30E認9.26%—HFA88.24%97.2%為了與BMV市場乳膏劑進行比較，需要20次噴霧劑的噴射；為了與BMV市場泡沫進行比較，需要5次噴射。圖7顯示利用合成膜，來自10%EtOHBMV噴霧劑和市場BMV乳膏劑的BMV釋放的比較(平均值士平均偏差，n=5)。施用於Franz池中的噴霧劑中BMV的平均量是965|ig，且乳膏劑中BMV的平均量是938pg。在圖7中所示的所有時間點，HFA噴霧劑與商業乳膏劑相比，跨過合成膜釋放顯著更大(p<0.05,ANOVA)濃度的BMV。BMV噴霧劑的通量是158.4pg/cm2/h，而BMV市場乳膏劑的通量是8.4|Lig/Cm2/h。因此，HFA劑型與商業乳膏劑相比，也超過15倍更有效地釋放BMV跨過合成膜。圖8是10。/。EtOHBMV噴霧劑和市場BMV泡沫產品的比較(平均值士平均偏差，n=5)。5次BMV噴霧劑的噴射導致向Franz池施用250叱。泡沫劑量釋放值的"1秒鐘"按壓，產生平均240嗎的BMV。在圖9中所示的所有時間點，HFA噴霧劑與商業乳膏劑相比，釋放顯著更高(p〈0.05)濃度的BMV跨過合成膜。BMV噴霧劑的通量是44,2ng/cm2/h，而BMV泡沬的通量是14.8pg/cm2/h。因此，BMV噴霧劑以泡沫兩倍的速度跨膜釋放BMV，但是具有20。/。的EtOH含量。實施例9:向BDP,HFA,EtOH,PVP溶液添加增塑劑PVA的影響BDP從藥物飽和的PEG溶液(表8)的釋放與含有PVP，PVA40%和飽和BDP的水解的10%EtOH,HFAMDA(表9)進行比較。表8:藥物飽和的劑型組成賦形劑飽和的(％)tableseeoriginaldocumentpage32圖9是PVA:PVPMDA10%EtOH噴霧劑和藥物飽和的PEG溶液的比較(平均值i平均偏差，n=5)。在這兩種情形中，對保持在擴散池中的膜施用了"無限的"劑量，且與503.10(ig/cm2/h(取自最初4個數據點)相比，從飽和PEG溶液中的擴散速率是89.11pg/cm2/h(取自最初的5個點)。實施例10:藥物飽和的揮發噴霧劑對比非揮發飽和的及不完全飽和的體系的通量在表10和11中詳述了在該試驗中使用的劑型組成，其中，"劑型"是罐中賦形劑的實際百分比，且"說明"用於發現圖2和3中說明的飽和水平。表10:藥物過飽和的以及不完全飽和的新型噴霧劑型組成:tableseeoriginaldocumentpage32表ll:藥物飽和溶液劑型組成:tableseeoriginaldocumentpage33圖IO是不完全飽和的，飽和的以及過飽和的BDP局部劑型的比較(平均值士平均偏差，n=5)。15分鐘後，這三種劑型中的每一種均容許大約相同量的藥物經過膜擴散。然而，60分鐘後，飽和揮發體系與其它兩種劑型相比，容許超過兩倍量的BDP經過膜。計算來自不完全飽和體系的BDP通量為63.62|ig/cm2/h，非揮發飽和體系為89.10|xg/cm2/h，及揮發飽和體系為206.08|ig/cm2/h。因此，從飽和揮發劑型中藥物擴散速率遠超過非揮發飽和的及不完全飽和的局部劑型。這說明了在劑量給藥前，將MDA配製為飽和體系的重要性。實施例ll:向BDP，HFA,EtOH,PVP溶液添加增塑劑PEG400的影響在表12和13中詳述了在該試驗中使用的劑型組成，其中，"劑型"是罐中賦形劑的實際百分比，且"說明"用於發現圖1中說明的飽和水平。表12:藥物飽和揮發劑型組成:tableseeoriginaldocumentpage33表13:藥物飽和非揮發和藥物飽和揮發劑型組成:tableseeoriginaldocumentpage34圖11是含有不同PVA和PVP比例的飽和BDP局部MDA噴霧劑與非揮發飽和PEG體系以及無PEG的10%EtOH體系的比較(平均值士平均偏差，n=5)。15分鐘後，這三種劑型中的每一種均容許大約相同量的藥物經過膜擴散。然而，60分鐘後，無增塑劑的飽和揮發體系與藥物飽和PEG體系相比，容許超過兩倍量的BDP經過膜。向乙醇，PVP,BDP，HFA揮發體系中添加增加量的PEG降低了通過膜擴散的BDP的速率，但是也增加了體系中"劑量排空"的時間，即藥物通量在更長的時期內保持恆定(無曲線圖穩定狀態)。來自非揮發飽和體系的BDP通量是89.10ng/cm2/h，來自10%PEG劑型的是82.57pg/cm2/h，5%PEG劑型的是155.17pg/cm2/h，且揮發飽和體系是230.44^ig/cm2/h。因此，可以利用增塑劑控制來自飽和揮發劑型的藥物擴散速率。對於非揮發飽和體系，"劑量排空"時間是>4小時，對於10%PEG體系是4小時，對於5%PEG體系是3小時，並且對於無增塑劑的MDA，僅為2小時(圖11)。實施例12-20材料和方法將下列用於實施例12-20中。材料tableseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35為了維持聚合物和藥物比恆定，並由此隔離藥物飽和度的影響，在HFA百分比變化的同時，將共-聚維酮(抗成核劑)和BMV的比例固定在比例為2:1。製造了按照圖12中所示結線的一系列三種劑型(表14)，評估沉澱，並且如果發現是單相的，則將其製備，以用於釋放研究。附圖12是在不同賦形劑組成的BMV劑型的三元相圖。相邊界顯示在"可溶的"和"沉澱的"點之間。結線(傾斜的，並且起始於左下方)說明了所述劑型將具有一致的共-聚維酮:BMV濃度，但不同的飽和狀態。表14.在釋放研究中所使用的BMV劑型的組成。實際的代表稱入到劑型中的成分的重量，同時，理論的代表打算和為了繪製三元相圖的理論比。tableseeoriginaldocumentpage36通過將過量BMV加入到100%的乙醇中而製備乙醇中飽和的BMV溶液。通過0.2的注射器過濾器過濾任何過量的藥物，並且將產生的濾液用作乙醇中的飽和BMV溶液。在豎立的Franz池中進行釋放試驗，所述Franz池具有大約11ml的平均接收器室體積。使用在70。C被浸沒在去離子水中長達1小時，並且再用去離子水進行衝洗去除了任何雜質的再生醋酸纖維素滲析管來模仿合成膜。然後利用剪刀切割該膜，以使其適合Franz池，並將其置於池的供應器和接收器室之間，其中所述池在其接收器部分中具有PTFE磁性攪拌棒。通過利用環繞兩個部分的Parafilm將所述池封閉起來，從而確保無洩漏發生。然後倒轉所述池，立即充以20%乙醇，磷酸緩衝鹽(PBS)中2%的Brij98，並將其置於在浸沒的攪拌板上的32。C的預熱水浴中。將該體系進行平衡約30分鐘。為了確保該池無汙染，在任何劑型的施用以前，取t-O時間點。從該池的取樣臂中取0.5mL樣品，直接經由HPLC進行測定，並用0.5mL預先保持在相同溫度的接收器流體將其替換。在PET塗層的玻璃罐中製備定量氣霧劑劑型，並用定量閥(含有汲取管)巻邊扣緊。從每個罐中啟動浪費十次啟動，從而為準確施用準備好噴嘴。然後稱重該罐。對每個池的供應器室施用50次啟動，並且再稱重該罐，從而確定啟動的劑型量。製成飽和乙醇溶液，並且將lml置於Fmnz池的接收器室。在該研究中，將所有的Fmnz池保持為不封閉的。藥物穩定性研究通過逐滴添加鹽酸(HC1，1M)直至達到pH約3.5，從而酸化乙醇。通過將BMV，隨後的賦形劑和乙醇連續地稱入到每個罐中來製備所述劑型。在加入HFA前，搖動該罐16小時(表15)。將劑型儲存在25'C，並利用內部裝置在1=0和1=4周時去除樣品。在由HPLC進行測定前，通過將其提取到乙醇中，來估算每種劑型中藥物的濃度。將藥物的濃度與由均勻劑型遞送的理論濃度進行比較，從而計算劑型中的相對％。表15-用於評估定量氣霧劑劑型穩定性的劑型組成。BMV-戊酸倍他米松，IPA-異丙醇，HFA。tableseeoriginaldocumentpage37BMV相圖結構通過將藥物，和隨後的剩餘賦形劑連續稱入到10mLPET塗層的玻璃罐中，來製備劑型。加入磁性攪拌棒，並且用lOOpl的閥巻邊扣緊該劑型。添加HFA前，容許在室溫下搖動該劑型約16小時，然後在視覺溶解度評估前，搖動另外8小時。聚合物對二丙酸倍他米松釋放速率的影響通過將二丙酸倍他米松(BMDP)，賦形劑和乙醇連續稱入到10mL的PET塗層的玻璃罐中，來製備所述劑型。向每個罐中加入PTFE塗層的磁性隨動件，並用頂閥巻邊扣緊。在室溫下，在工作檯上的振蕩器上劇烈搖動12小時的同時，容許BMDP和賦形劑在乙醇中水合。其後，加入所需量的HFA，並保持該劑型搖動另外1小時(表16)。表16.為了評估聚合物類型對來自過飽和劑型的二丙酸倍他米松的釋放速率的影響而製備的劑型組成。tableseeoriginaldocumentpage38為了釋放研究，選作比較劑(對照)的商業產品是DiprosonW乳膏劑，(0.064%w/w，等價於0.05%w/w倍他米松)。通過將已知量的Brij98溶於PBS中，並隨後添加乙醇，來製備接收器流體。接收器流體的最終組成是2%Brij98,78%PBS和20%乙醇。將合成膜(具有分子量截止值12-14,000Da的再生醋酸纖維素膜)裝配在Franz池的供應器和接收器室之間。使用了分別校準的Franz池，其中每個池分別具有約2cit^和llml的平均表面積和體積。使用前，將該膜在6(TC去離子水中加熱l小時，並在裝配到Franz池上之前，用去離子水對其進行衝洗。用接收器流體填充Franz池，並利用沉入水中的由磁性攪拌板驅動的PTFE塗層的磁性隨動件連續攪拌，並保持在32"C。如所述，將所需量的劑型(定量氣霧劑或對照)施用於供應器室。施用所述劑型後，在每個取樣時間點，從取樣臂中去除接收器流體(500(^1)，並用HPLC分析。去除每種樣品後，替換了等體積的經過預熱(32°C)的接收器流體。確定的時間點是0.25,0.5，0.75,1,1.25，1.5,1.75,2,3,4和5小時。對每種劑型進行了4-5次重複。對Franz池的每個供應器腔，加入了來自每種定量氣霧劑型的總數為50次的啟動。加入的Diprosone⑧乳膏劑的重量使加入的BMDP的量與來自噴霧劑劑型50次啟動的BMDP的量相同。膜表徵通過向PET塗層的玻璃罐中添加需要量的乙醇(20%w/w)，活性的(BDP1.76。/。)和抗成核/增塑試劑(PVPK901.76%w/w)，來製備所述劑型。將磁性攪拌器插入該罐中，並且將該罐/閥巻邊扣緊。容許在室溫下過夜攪拌罐中的內容物，從而確保抗成核/增塑試劑的完全水合。其後，將HFA134a加入到(76.48。/。w/w)巻邊扣緊的罐中，並且容許混合8小時以上。將一張濾紙固定為豎立的位置。將尺子置於與濾紙平面垂直，並且由此認為濾紙為0mm。將所述劑型置於距濾紙一個固定的距離處，且其啟動器面向所述紙。用一隻手把握劑型罐，使罐穩定於工作檯上，而另一隻手啟動投藥。噴射了預定數量次啟動後，迅速除去濾紙，將其置於工作檯上，並且在發生任何蒸發前用墨水筆描畫膜溼斑的輪廓。然後對其進行標記，並乾燥。複印該圖像，以用於測量直徑，並且單獨地保存濾紙上的原始圖像。每次測試使用新的啟動器，並且在啟動之前和之後對其進行稱重。重量的差異用於解釋從罐中啟動後粘附在啟動器上的劑型。使用三種指標來評估膜的形狀。手工以mm的增量測量了最短直徑(D和最長直徑(D力)。假設是標準的圓形，使用這兩個測量的平均值(D悄)計算面積(等式1)。formulaseeoriginaldocumentpage39等式l39人皮膚滲透通過向透明PET塗層的玻璃罐中添加需要量的乙醇，活性的和抗成核/增塑試劑，來製備所述劑型(表17)。將磁性攪拌器插入該罐中，並且將該罐/閥巻邊扣緊。容許在室溫下過夜攪拌罐中的內容物，從而確保抗成核/增塑試劑的完全水合。其後，當合適時，將HFA134a加入到巻邊扣緊的罐中，並且容許內容物混合8小時以上。表17.為皮膚滲透研究中應用而製備的劑型組成劑型%賦形劑/活性的BMVPVPK90乙醇HFAMDA0.092.6110.087.3凝膠0.720.678.7-利用標準方案從冷凍的人皮膚樣品中分離角質層。將製備的皮膚固定在過濾器支撐物上，並將其置於豎立Franz池的接收器部分上。然後利用Parafllm將供應器室固定在接收器室的頂上並緊固。將磁性flea和受溫度調節器調節的接收器流體(90:10醋酸緩衝液pH:4.5:EtOH)加入到每個Franz池中。將這些池置於37。C水浴中，並容許平衡，且幾小時後從每個池中提取空白樣品。通過倒置確定每個池的完整性，並且向Franz池的接收器腔施用適當量的劑型。在合適的時間點，用注射器(lmL)移除200pL的樣品。將樣品保持在室溫直至進行HPLC分析。在該體系中，BMV在4"C和37'C均保持穩定長達72小時。實施例12-過飽和體系的定義BMV在經過24小時時期內，穿過多孔再生纖維素膜的釋放量說明了劑型中藥物的濃度對釋放的BMV總量以及其釋放的速率均具有明確的影響(圖13)。圖13顯示1=0.25-24小時內，從所研究的全部劑型中釋放的BMV的平均累積量/單位面積(|ig/cm2)，平均值土SE(n=3-5)。發現24小時後從0.013%BMV，0.500%禾Q1.00%BMV劑型中釋放的BMV的平均累積量分別為35.11士8.94昭/cm2，165.67±57.06嗎/cm2禾卩208.99±127.47昭/cm2。發現0.013%，0.500%和1.00%BMV劑型相應的穩態速率釋放分別從18.49±2.68增加到42.20±14.52，到60.10士6.15嗎cm2(表18)。按照Fick擴散定律，化合物通過穿過簡單的膜，從一種載體傳到另一種載體的速率不與其濃度直接相關，而與該化合物從其擴散的載體中的熱力學活度直接相關。溶液中化合物的熱力學活度與其飽和程度成比例。給定溶液中化合物的最大熱力學活度是1，且這是通過用該化合物飽和所述溶液獲得的，即將最大量溶解於該溶液中。在該實例中，在乙醇中飽和時，BMV經膜擴散的速率是23.87±10.81嗎cm2，且這代表飽和時，即熱力學活度是1時，BMV的擴散速率。令人驚訝地，當利用飽和濃度的新型噴,霧劑型(1.00%BMV)向膜施用MBV時，釋放速率(顯示於圖13a中的起始梯度)比飽和乙醇溶液大2.5倍。當利用0.500%BMV和0.013%BMV施用時，起始釋放速率與乙醇相比，沒有顯著區別(p〈0.05,ANOVA)。這些結果說明，在從最初飽和的劑型施用後，BMV作為2.5x的過飽和體系存在於膜上。當將BMV配製為其總飽和濃度的10-50%時，當施用到以等於飽和乙醇溶液的速率釋放所述藥物的膜時，其產生飽和溶液。來自新型劑型的在通量上的顯著增高似乎是立即蒸發的HFA溶劑和在膜表面上產生高度過飽和劑型的助溶劑之間相互作用的結果。該作用發生在當藥物以其總飽和濃度的〉50%被包含在HFA/乙醇混合物中時。該新型劑型趨向於使其在施用前作為飽和體系儲存，以及在施用時產生高度飽和狀態的能力非常有利於局部藥物遞送。表18.含有相等濃度乙醇和共聚維酮，但不同HFA濃度和0.013%，0.500%,1.00%BMV的劑型的穩態通量的總結。對照是飽和在乙醇溶液中的BMV。tableseeoriginaldocumentpage41實施例13-過飽和定量氣霧劑中的藥物穩定性當在乙醇/HFA混合物中儲存4周時，似乎損失了顯著比例的最初包含的BMV，其原因大概是化學降解(表19)。然而，在劑型中使用酸化的乙醇作為助溶劑時，4周後從劑型中回收的BMV與研究初始時相比，沒有顯著(p0.05,ANOVA)降低。表19.利用乙醇(BMVCont)，異丙醇(BMVIPA)和酸化乙醇(BMVeth3.5)室溫儲存4周後，新型噴霧劑劑型中相對的BMV濃度的總結n=3平均值士SD。tableseeoriginaldocumentpage42實施例14-飽和水楊酸定量氣霧劑的生產圖14是不同賦形劑組成的2%水楊酸的三元相圖。水楊酸在具有共聚維酮S-630的乙醇，氫氟代烷混合物中是溶解的。該三元圖說明通過簡單地改變劑型中乙醇的水平，利用2%水楊酸和83%HFA能夠形成飽和體系(圖14)。實施例15-聚合物對丙酸倍氯米松的釋放速率的影響圖15顯示1=0.25-5小時內，從三種新型噴霧劑劑型釋放的BMDP的平均累積量/單位面積，平均值士SE(n-3-5)，其中所述噴霧劑型與商業比較劑二丙酸倍他米松相比，含有聚乙烯基吡咯烷酮(噴霧劑X，PVPK90)，共-聚維酮(噴霧劑Y)以及丙烯酸樹脂和PVP(噴霧劑Z)。無論在飽和噴霧劑劑型中使用聚乙烯基吡咯烷酮(噴霧劑X,PVPK90)，還是共-聚維酮(噴霧劑Y)，它們在5小時時期內，產生非常相似的BMDP釋放速率(圖15)。然而，噴霧劑Z(丙烯酸樹脂和PVP)在5小時後釋放的BMDP累積量顯著更低(p〈0.05,ANOVA)，其為0.949±0.176(ig/cm2。在5小時後發現釋放的BDP的累積量是0.062士0.011昭/cm2的情況下，所有測試的新型噴霧劑劑型與商業乳膏劑(二丙酸倍他米松)相比，表現出顯著更高(p〈0.05,ANOVA)的BDP釋放。實施例16-飽和過氧化苯甲醯定量氣霧劑的生產。圖16是不同賦形劑組成的過氧化苯甲醯的三元相圖。過氧化苯甲醯(BPO)在具有PVPK卯的乙醇，氫氟化垸混合物中是溶解的。該三元圖說明利用劑型中10%的乙醇，用1。/。BPO和98。/。HFA能夠形成飽和體系(圖16)。實施例17-噴霧劑距離對成膜的影響為了評估劑型和其在膜上意欲的沉積位點之間的距離對其特性的影響，在距其靶表面不同固定距離處，啟動噴霧劑劑型的單次噴射(圖17)。圖17顯示通過改變劑型距濾紙的距離對膜面積的影響。數據源自20%EtOHl:lPVPK90:BDP劑型的單次啟動，平均值士sd(n=4)。當劑型和濾紙間距離增加時，觀察到膜面積普遍減小。在噴霧劑距離增加時，膜變異性的減小啟示了最佳距離為大約>6cm。實施例18-噴霧次數對成膜的影響當啟動的次數增加時，由新型噴霧劑型產生的膜面積增加(圖18)。當啟動次數增多時，劑量的變異性也減小。圖18顯示劑型啟動次數的增加對膜面積的影響。將劑型距濾紙的距離保持恆定為4cm，並使用20%EtOH1:1PVPK90:BDP劑型，平均值士SD(n=4)。在啟動次數增加時，膜變異性的減小啟示了最佳啟動次數為2或更多實施例19-藥物經過人皮膚的滲透。與凝膠相比，利用新型噴霧劑型，5小時後滲透穿過人角質層的BDP的量顯著更多(p0.05,ANOVA)(圖19)。雖然凝膠劑型在5小時後繼續釋放，但新型劑型不繼續釋放，且接收器流體中的藥物濃度保持恆定。圖19顯示t-0.25-7小時內，與包含類似的賦形劑凝膠(BMV凝膠)相比，從新型噴霧劑型(MDA)滲透穿過角質層的BMV平均累積量/單位面積，平均值iSE(n=6-8)，不同之處在於所述新型噴霧劑型包含氫氟代烷推進劑。來自凝膠和噴霧劑劑型的BMV擴散間的區別說明新型噴霧劑劑型中包含HFA是容許向皮膚中增強滲透活性試劑的基礎。tableseeoriginaldocumentpage45表21.計劃用於穩定性研究的BMVMedSpray劑型的組成tableseeoriginaldocumentpage46表22.用於穩定性研究的噴霧劑劑型組成tableseeoriginaldocumentpage46表23.用於釋放研究的BDP噴霧劑劑型tableseeoriginaldocumentpage47參考文獻Hadgmft,J.，2004.皮膚深處(Skindeep).歐洲製藥學和生物製藥學雜誌(EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics),58，291-299.Moser,K.,Kriwet，K.,Froehlich，C,Kalia，Y.N.,Guy,R.H.,2001a.過飽和皮膚滲透和親脂性藥物滲透的增強(Supersatumtion:Enhancementofskinpenetrationandpermeationofalipophilicdrug).審隨學研究(Pharm.Res.)，18,1006-1011.Moser,K.，Kriwet，K.,Froehlich,C,Naik,A.,Kalia,Y.N.，Guy,R.H.，2001b.利用過飽和體系引起的高度親脂性藥物的滲透增強(Permeationenhancementofahighlylipophilicdrugusingsupersaturatedsystems).製藥科學雜誌(J.Pharm,Sci),90,607-616.Moser,K.，Kriwet,K.，Kalia，Y.N.，Guy,R.H.，2001c.用於皮膚遞送的親脂性藥物過飽和溶液的穩定性(Stabilizationofsupersaturatedsolutionsofalipophilicdrugfordermaldelivery).國際製藥學雜誌(Int.J.Pharm.),224,169-176.Ranade,V.V,,1995.藥物遞送體系(DrugDeliverySystems).CRC出版社(CRCPress)，紐約(NewYork),第177-208頁.Thomas,B.J.,Finnin,B.C.,2004.透皮革命(Thetransdermalrevolution).當今藥物發現(DrugDiscoveryToday),9,697-703.Ting,W.W.,Vest,CD.,Sontheimer,R.D.,2004.增強局部治療法跨越角質層的滲透性的傳統和新型藥徵綜述(Reviewoftraditionalandnovelmodalitiesthatenhancethepermeabilityoflocaltherapeuticsacrossthe5Vraf臓C。認謂)國際皮膚病學雜誌(Int.J.Dermatol.)，43,538-547.Vervaet，C,Byron,P.R.,1999.HFA劑型中藥物-表面活性劑-推進劑相互作用(Drug畫surfactant隱propellantinteractionsinHFA-formulations).國際製藥學雜誌(Int.J.Pharm.)，186,13-30.Yong-HongLiao.用於氣道遞送的蛋白質穩定化和劑型的研究(StudiesontheStabilisationandFormulationofProteinsforAirwayDelivery).2002.權利要求1.一種能夠在局部給藥時形成膜的藥物劑型，所述劑型包含藥物製劑、用於其的溶劑、成膜劑、和推進劑，其中在使用條件下，所述劑型是單相的，且所述藥物以基本飽和量存在於其中。2.按照權利要求l的劑型，其中所述藥物以至少80%的飽和度存在。3.按照權利要求2的劑型，其中所述藥物以至少90%的飽和度存在。4.按照權利要求3的劑型，其中所述藥物以至少95%的飽和度存在。5.按照權利要求4的劑型，其中所述藥物以100%或接近100%的飽和度存在。6.按照以上權利要求中任一項的劑型，所述劑型包含抗成核劑。7.按照權利要求6的劑型，其中所述抗成核劑選自由下列各項組成的組PVA、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙二醇酯、聚丙烯酸，及其衍生物。8.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述藥物選自由下列各項組成的組局部止癢藥；局部麻醉劑；抗組胺劑；皮質類固醇；銀屑病用局部製劑；痤瘡用局部製劑；痤瘡用局部抗菌劑；皮膚病藥物；痤瘠用局部類維生素A和相關製劑；其它痤瘡用局部製劑；局部抗菌劑；局部抗真菌劑；抗病毒製劑；用於輕微切傷和擦傷的製劑；局部循環製劑；類肝素止汗劑；非類固醇消炎藥；光化性角化病治療；辣椒鹼；及其組合。9.按照以上權利要求中任一項的劑型，所述劑型用於施用於身體表面，所述身體表面選自皮膚，指甲，傷口，口部黏膜，陰道，直腸，肛門，鼻，和牙齒。10.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述成膜劑選自由下列各項組成的組聚乙烯基吡咯垸酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯共聚物、聚(醋酸乙烯酯)、纖維素基的聚合物和纖維素基的共聚物。11.按照權利要求10的劑型，其中所述成膜成分是PVP。12.按照權利要求10的劑型，其中所述成膜成分是PVA。13.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述成膜劑是這樣的以便所述劑型能夠在皮膚上形成水凝膠。14.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述成膜劑以0.1-40%w/w的量存在，含端點。15.按照權利要求14的劑型，，其中所述成膜劑以0.1-10%w/w的量存在，含端點。16.按照權利要求14的劑型，，其中所述成膜劑以0.1-4%w/w的量存在，含端點。17.按照以上權利要求中任一項的劑型，所述劑型包含增塑劑。18.按照權利要求17的劑型，其中所述增塑劑選自由下列各項組成的組水、甘油、聚乙二醇、油酸、檸檬酸、磷酸酯、脂肪酸酯、二醇衍生物、烴和烴衍生物、己二酸/丁二醇聚酯、環氧化大豆油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸酯、蓖麻油、三醋精、氯化石蠟，及其混合物。19.按照權利要求17或18的劑型，其中所述增塑劑以0.1-40%w/w的量存在，含端點。20.按照權利要求17或18的劑型，其中所述增塑劑以0.1-10%w/w的量存在，含端點。21.按照權利要求17或18的劑型，其中所述增塑劑以0.1-4%w/w的量存在，含端點。22.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述推進劑是一種或多種氫氟代垸。23.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述溶劑選自由下列各項組成的組水、環甲基矽氧垸(cyclomethicone)、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸異丙烯酯、乙醇、二甲基亞碸、甘油、異丙醇、豆蔻酸異丙酯、油酸，及其混合物。24.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述溶劑以高達40%的量存在。25.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中所述溶劑選自由乙醇和異丙醇組成的組。26.按照權利要求25的劑型，其中所述溶劑是不超過15Mw/w的量的乙醇。27.按照權利要求25的劑型，其中所述乙醇的量不超過10%w/w。28.按照權利要求23的劑型，其中所述溶劑包括高達2.5Mw/w的量的苯甲醇。29.按照以上權利要求中任一項的劑型，所述劑型具有被調節至用於增強所述藥物穩定性的pH。30.按照以上權利要求中任一項的劑型，所述劑型包含選自由下列各項組成的組的增塑劑聚乙二醇、丙烯酸樹脂、聚乙烯基吡咯烷酮，及其組合。31.按照權利要求30的劑型，所述劑型包含1-5%w/w的聚乙二醇，含端點032.按照以上權利要求中任一項的劑型，其中選擇所述成膜成分的屬性和濃度，以使在沒有推進劑的情況下並且在一部分溶劑蒸發後基本上形成膜。33.—種氣霧劑分配器，所述氣霧劑分配器包括按照以上權利要求中任一項的劑型的儲罐。34.—種用於治療病症的方法，所述方法利用適合於所述病症治療的藥物，所述方法包括通過向所述患者的局部表面施用權利要求1-32的任一項的劑型而向需要其的患者施用有效量的所述藥物。全文摘要公開了溶劑和推進劑混合物中的飽和單相藥物溶液，與成膜劑一起，在局部施用時，表現出比由Fick定律所預測的更大的透皮擴散通量。文檔編號A61K47/24GK101304730SQ200680042292公開日2008年11月12日申請日期2006年9月14日優先權日2005年9月14日發明者斯圖爾特·艾倫·約內斯,馬克·巴裡·布朗申請人:美地醫藥有限公司