治療乾眼症的製劑和方法

2023-05-09 10:23:16 5

專利名稱：：治療乾眼症的製劑和方法
技術領域：
：概括地說，本發明是有關眼睛病症治療的製劑，並且更特別地是有關一種組合物，這種組合物包含一種眼淚代替物，或它的一種或多種成分，和治療急性的或慢性的乾眼症的一種第二試劑。本發明進一步涉及到一種材料和給藥一種組合物的方法，這種組合物包含一種眼淚代替物，或它的一種或多種成分和一種第二試劑。
背景技術：
：乾眼症是一種影響大約10_20%的人群的眼部疾病。隨著年齡的增長這種疾病影響人群的比例更大，這些病人的大部分都是女性。另外，時時刻刻在某種特定情況的環境中，例如長時間的目視工作(例如用電腦工作)，處於一種乾燥環境，使用那些導致眼睛乾燥的給藥方法，等等，幾乎每個人都經歷過過眼部剌激，或乾眼症的徵兆和/或病徵。在患有乾眼症的個體中，通常保護視角面的淚液保護層是不完整的，從而導致眼淚中一種或一種以上的成分不能充分的或者健康的產生。這能導致眼睛表面的暴露，最終加速了表面細胞的乾燥和損害。乾眼症的體徵和症狀包括但是不局限於角膜炎，結膜和角膜染色、充血、視力模糊、淚液薄膜崩裂時間減少、淚液產生量減少、淚液分泌容積、和淚液流動、增加的結膜充血、淚液膜中多餘的碎片、眼睛乾燥、眼睛有砂礫、眼睛灼傷、眼睛中有異物感、多餘的淚液、畏光、眼睛剌痛、折射損傷、眼睛敏感、和眼睛剌激。病人可能患有一種或多種這些症狀。過度的淚液反應看起來是違反直覺的，但是它是一種自然的對於由乾眼症所引起的剌激和異物感的反射性反應。一些病人可能也經歷過由於眼睛過敏和乾眼症症狀的結合引起的眼睛發癢。有許多可能的變量影響病人的乾眼症的病徵或症狀，這些病徵和症狀包括循環的激素的水平，各式各樣的自身免疫的疾病(例如肖格倫綜合症和全身性紅斑狼瘡)，包含角膜屈光矯正術或雷射視力矯正手術的眼部手術，許多給藥方法，環境條件，用眼的工作例如使用電腦，眼部疲勞，穿戴隱形眼鏡，和機械的影響例如角膜敏感，部分的眼瞼封閉，表面不規則(例如翼狀贅片)，和眼瞼不規則(例如眼瞼下垂，瞼內翻/瞼外翻，結膜黃斑)。低溼度的環境，例如，那些引起脫水的環境，能加重或致使乾眼症症狀，例如坐在帶有除霜裝置的汽車裡或生活在乾燥的氣候地帶。另外，用眼的工作能加重病狀。那些能極大地影響症狀的工作包括在眨眼速率減少的地方長時間看電視或使用電腦。市場上可買到大量的治療乾眼症的產品。然而，這些產品僅僅起到急性症狀的暫時的減輕，僅僅適合於短期使用，和/或致使眼內滴注時的眼部不適。例如，人造淚液和軟膏可以起到乾眼症的暫時的減輕，但是對阻止或逆轉任何損傷情況幫助不大。對於乾眼症更多的嚴重的例子，其中角膜是發炎的，消炎藥有時是開處方的。外用類固醇製劑(滴眼劑中)在短期用於防止發炎是安全的，但是長時間使用時能引起副作用，這些副作用包括而不限於減緩傷口癒合，白內障，和在一些案例中增加病人眼內壓升高的風險。同樣地，在它們的通用的眼藥劑型中的非類固醇的消炎藥(NSAIDs)僅作為短時間使用是獲得批准的，例如，與眼部手術後有關的發炎和疼痛，並且可能引起易感染到這種情況的病人的角膜損傷，重複劑量後的延遲傷口癒合，或眼部不適。(參見，例如，Congdonetal.，JCataractRefractSurg.2001Apr;27(4):622-31;FlachA.，TrAmOphthalSoc2001;99:205-212)。商品化的環孢菌素-A(Restasis⑧-Allergan)是第一個被批准為治療乾眼症的治療劑，並且適合於長期使用。然而，包裝說明書上列舉的主要副作用是當滴注時眼部灼傷和剌痛，並且Restasis只不過是在病人群體的僅僅17%中被證明是有效的。為了改善病人在環孢菌素治療的誘導期期間的不適，臨床醫師可以開處方外用類固醇製劑或NSAIDs(在眼睛點滴形式)連同環孢菌素-A—起使用。(參見例如，SchechterB.，JOculPharmacolTher.2006Apr;22(2):150-4)。然而，由於對角膜損傷，延遲傷口癒合和與這種劑量形式有關的不適的潛在的副作用，在它們的通用的眼藥劑型中這些藥劑只應該在環孢菌素治療的開始期間使用。因而，需要一種急性的或慢性的乾眼症治療的眼部治療方法，這種治療方法在眼睛中滴注是舒適的，並且有一個安全的劑量特別適合長期使用。本發明滿足這個需要及其他的需要。本發明的概述本發明提供了適合於急性乾眼症或慢性乾眼症疾病治療的眼藥製劑，它包含一種能發揮協同作用來減輕眼部不適和延長淚膜完整性的組合物。尤其是，當向眼睛裡滴注時，這裡描述的製劑提供了一種非類固醇消炎藥(NSAID)，這種非類固醇消炎藥(NSAID)適合於眼藥使用，能夠製成一種舒適的眼用製劑在向眼部滴入時感覺舒適。具體的講，這裡提供了一種眼藥製劑，這種眼藥製劑包含一種或多種成分的淚液代替物和一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，能夠有效增加淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(0PI)，並且減少眼部不適，從而治療和/或預防與乾眼症疾病有關的病徵和症狀。與乾眼症疾病有關的病徵和症狀包括但不局限於剌痛，發癢，灼傷，眼睛中搔癢感和/或異物感，眼睛中或周圍的粘稠的粘液，眼睛充血，因為煙和/或風增加的眼發炎，長時間段的閱讀或看電視後的眼睛疲勞，光線敏感，穿戴隱形眼鏡困難，淚膜完整性降低，和或那些隨著眨眼提高引起的目昏，過多的淚液，或其中的任何組合。這裡提供的眼藥製劑適合間歇的和/或重複長期使用，或者單獨使用，或者與其他的伴隨的治療方法一起用於慢性的乾眼症疾病的治療。本發明的眼藥製劑有效地增強了淚膜的穩定性。淚膜穩定性的一種測量方式是增加淚膜破裂時間(TFBUT)。確定淚膜破裂時間(TFBUT)臨床上有意義的增加的一種方法是增加眼部保護指數(0PI)。在一些實施方案中，本發明的眼藥製劑包含一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，這種非類固醇消炎藥選自由酮咯酸氨基丁三醇(在這裡也被稱作酮咯酸)，消炎痛，氟聯苯丙酸鈉，奈帕芬胺，溴芬酸，舒洛芬和雙氯芬酸所組成的組中。其他的合適的非類固醇消炎藥(NSAID)也可能被使用。在本發明的一種實施方案中，本發明的眼藥製劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約O.10%到大約0.32%，更優選地為大約0.15%到大約0.32%，甚至更優選地為大約O.15%到大約0.26%的酮咯酸緩血酸胺(質量/體積)(或所述的範圍內的任何特定值)。在一種特定的實施方案中，本發明的眼藥製劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約0.30%的酮咯酸緩血酸胺(質量/體積)。在另一種特定的實施方案中，本發明的眼藥製劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約O.18%的酮咯酸緩血酸胺(質量/體積)。在又一種特定的實施方案中，本發明的眼藥製劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約0.25%的酮咯酸緩血酸胺(質量/體積)。在一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約O.01%到大約0.10%，優先地大約0.03%到大約0.08%，更優先地大約0.040%到大約0.065%的消炎痛(質量/體積)。在另一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.009到大約0.024%的氟聯苯丙酸鈉(質量/體積)。在另一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01%到大約0.08%的奈帕芬胺(質量/體積)。在又一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01%到大約0.072%的溴芬酸(質量/體積)。在另一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約O.30%到大約0.8%舒洛芬(質量/體積)。在又一種實施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01到大約0.08%雙氯芬酸(質量/體積)。在一些實施方案中，發明的眼藥製劑包含一種含有一種活性成分的淚液代替物，這種活性成分可以包括而不限於多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，樹膠，纖維素衍生物，或它們的結合物。本技術中其他的已知的合適的淚液代替物組分可以被用於本發明的製劑中。本發明的眼藥製劑中供使用的合適的纖維素衍生物包括，而不限於，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羧甲基纖維素(CMC)鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，或它們的結合物。在優選的實施方案中，纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。在一種優選的實施方案中，淚液代替物，或其中的一種或多種組分的粘度，處於一個範圍，在這個範圍內優化了當減小模糊，眼瞼結塊，等等時支持淚膜的功效。優先地，淚液代替物或其中的一種或多種組分的粘度，範圍從大約30-150釐泊(cpi)波動，優先地大約30-130釐泊更優先地大約50-120釐泊甚至更優先地大約60-115釐泊(或所述的範文內的任何指定值)。在一種特定的實施方案中，淚液代替物或其中的一種或多種組分的粘度，是大約60-80釐泊，或所述的範文內的任何指定值(例如不限於70釐泊)。在一些實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約50釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止至少一種乾眼症疾病的病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明的眼藥製劑包含大約O.25%的酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物。在另一種實施方案中，本發明的眼藥製劑包含大約O.30%的酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物。在另一種實施方案中，本發明的眼藥製劑包含大約0.05%的奈帕芬胺(質量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50釐泊的粘度的其中的一種或多種組分的結合物。在又一種實旌方案中，本發明的眼藥製劑包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50釐泊的粘度的其中的一種或多種組分的結合物。在其他的實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約60釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止乾眼症疾病的至少一種病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.05%奈帕芬胺(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在其他的實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約70釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止乾眼症疾病的至少一種病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在還是其他的實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約90釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止乾眼症疾病的至少一種病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約100釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止乾眼症疾病的至少一種病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含具有大約130釐泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結合物的眼藥製劑，它對治療和/或防止乾眼症疾病的至少一種病徵和/或症狀是有用的。在一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約O.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在另一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.05%奈帕芬胺(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。在又一種實施方案中，本發明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130釐泊的粘度的一種或多種組分的結合物的眼藥製劑。本發明的眼藥製劑的粘度是根據本發明所述領域普通技術人員已知的標準方法來測定的.在一種特定的實施方案中，粘度是在201:+/-11:和使用標準粘度計設備或它的等效物(例如，帶具有大約22.50+/-大約10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型，或帶具有大約26+/-大約10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的轉軸的Brookfield錐板式粘度計LVDV-E型)大約22.50，+/-大約10(1/秒)的剪切速率條件下測定的。這裡也描述了改善，減輕，治療，預防，或相反減少眼部不適的方法，和增加淚膜破裂時間和/或眼部保護指數((如這裡進一步所描述的)的方法，通過本發明的製劑的給藥來治療和防止與乾眼症和/或眼剌激有關的病徵和症狀。在一種實施方案中，治療乾眼症和/或眼剌激的方法包含如下步驟(a)確定患者的淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(OPI)，和/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第一次測量值；(b)本發明的眼藥製劑給藥給患者；(c)確定患者的淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(OPI)和9/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第二次測量值；在這裡淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第二次測量值同第一次測量值相比增加了表明本眼藥製劑對治療患者是有效的。—種輔助特徵是的一種舒適的眼藥產品中非類固醇消炎藥(NSAID)的使用，這裡所說的製劑包含適合於眼藥使用的一種低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分。也描述了包含一種適合於眼藥使用的低劑量數量的非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分的向眼睛裡滴注時舒適的眼藥製劑，在這裡淚液代替物組分是從由羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)鈉，或它們的結合物中選出來的。進一步地，描述了為了運送，貯存或使用本製劑，以及該方法的實踐的試劑盒。根據下列詳細說明和權利要求書本發明的其他的描述和優點將變得更明顯。圖表的詳細描述圖l描述了Acular⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質量/體積)，這裡也被稱作"安賀拉"或"酮咯酸")和Refresh⑧人造淚液在減少暴露在限制的有害環境(CAE)空間病人眼部不適的功效的比較。圖2描述了同單獨人造淚液相比，Acular⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質量/體積))和基於羥丙基甲基纖維素的人造淚液(l:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最後濃度為0.25%(質量/體積))的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖3描述了同單獨人造淚液相比，AcularLS⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.4%(質量/體積))和一種具有大約50釐泊的粘度的人造淚液(1:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最後濃度為0.2%(質量/體積))的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖4描述了同單獨人造淚液相比，Nevanac②(奈帕芬胺O.1%(質量/體積))和具有大約50釐泊的粘度的一種人造淚液(l:1稀釋，奈帕芬胺最後濃度為0.05%(質量/體積))的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖5描述了同單獨人造淚液相比，xibron^(溴芬酸0.09%(質量/體積))和一種具有大約50釐泊的粘度的人造淚液(1:1稀釋，溴芬酸最後濃度為0.045%(質量/體積))的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖6描述了同單獨人造淚液相比，Voltaren⑧(雙氯芬酸O.1%(質量/體積))和一種具有大約50釐泊的粘度的人造淚液(i:i稀釋，雙氯芬酸最後濃度為(質量/體積))的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖7描述了同單獨人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質量/體積)和一種具有大約70釐泊的粘度的人造淚液的眼藥製劑在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖8描述了同單獨人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.125%(質量/體積)和一種具有大約70釐泊的粘度的人造淚液的眼藥製劑在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖9描述了同單獨人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.06%(質量/體積)和一種具有大約70釐泊的粘度的人造淚液的眼藥製劑在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖IO描述了三種不同的眼藥製劑的功效的比較；I)酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質量/體積)和一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥甲基丙基纖維素的人造淚液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質量/體積)和一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥甲基丙基纖維素的人造淚液(D-2所描述的)；和0.5%酮咯酸(Acular)與具有大約80釐泊的粘度的一種基於羧甲基纖維素的人造淚液1:l稀釋(酮咯酸的最後濃度為0.25%(質量/體積)，如Liquigel所描述的);在增加淚膜破裂時間(TFBUT)上，隨著劑量的變化使用程序來測量60分鐘以上的淚膜破裂時間(TFBUT)。圖ll描述了三種不同的眼藥製劑的功效的比較；l)酮咯酸0.25%(質量/體積)和一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥甲基丙基纖維素的人造淚液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸0.25%(質量/體積)和一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥甲基丙基纖維素的人造淚液(D-2所描述的)；和o.5%酮咯酸(Acular)與具有大約80釐泊的粘度的一種基於羧甲基纖維素的人造淚液l:l稀釋(酮咯酸的最後濃度為0.25%(質量/體積)，如Liquigel所描述的)；隨著劑量的變化不斷增加的眼部保護指數(OPI)。圖12描述了單獨同Systane⑧人造淚液(如SYSTANE所描述的)相比，一種Nsv纖c⑧(卿afenaco.1%(質量/體積))和Systane②人造淚液溶液(l:l稀釋，奈帕芬胺最後濃度為0.1%(質量/體積))(如NEVANAC所描述的)結合的製劑在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖13描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77釐泊(描述為70'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時間(TFBUT)的功效。圖14描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77釐泊(描述為70'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上眼部保護指數(OPI)的功效。圖15描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77釐泊(描述為70'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在60分鐘以上眼瞼結塊的功效。圖16描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77釐泊(描述為70'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在60分鐘以上模糊的功效。圖17描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77釐泊(描述為70'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖18描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時間(TFBUT)的功效。圖18描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時間(TFBUT)的功效。圖19描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上眼部保護指數(OPI)的功效。圖20描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上眼瞼結塊的功效。圖21描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上模糊的功效。圖22描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92釐泊(描述為90'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖23描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135釐泊(描述為120'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時間(TFBUT)的功效。圖24描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135釐泊(描述為120'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上眼部保護指數(OPI)的功效。圖25描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135釐泊(描述為120'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上眼瞼結塊的功效。圖26描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135釐泊(描述為120'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在增加60分鐘以上模糊的功效。圖27描述了0.25%(質量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135釐泊(描述為120'scp)的粘度的一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結合物在減少暴露於限制的有害環境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。本發明的詳細說明為了方便起見，在對本發明進行進一步地描述之前，在這裡收集並整理了本發明說明書、實施例和所附的權利要求書中使用的某些術語。這些定義應該根據公開文獻的定義以及本發明所屬領域普通技術人員的常規定義進行理解。這裡所使用的術語"急性的"表示一種發病快的狀態，並且症狀嚴重但是持續時間短。這裡所使用的術語"止痛劑"表示一種適合於長期使用的處理間歇的和/或慢性的身體不適的化合物/製劑。這裡所使用的術語"麻醉劑"或"麻醉"表示一種適合於短期，暫時的使用的處理急性的身體的疼痛的化合物/製劑，當對這種化合物/製劑給藥給身體部位/器官它具有使身體部位/器官內產生麻木的或減少敏感的效果(例如，減少眼睛角膜的敏感性)。這裡所使用的術語"含水的"一般地表示一種含水的組合物，在這裡載體的範圍按水的重量計算>50%，更優先地>75%和特別地290%。在這裡定義的術語"慢性的"指的是一種持久的，持續的情況，或一種頻繁的重複出現的特徵，優先地大於3個月，更優先地大於6個月，更優先地大於12個月，並且甚至更優先地大於24個月持續復發的狀態。這裡所使用的術語"舒適的"指的是和疼痛，灼傷，剌痛，發癢，剌激，或與身體不適有關的其他的症狀的身體的感受相對比一種身體保持良好狀態或痛苦緩解的感覺。這裡所使用的術語"舒適的眼藥製劑"指的是一種眼藥製劑，它使得身體從與乾眼症疾病和/或眼部不適的症狀有關的痛苦得到緩解，並且在往眼睛裡滴注時僅僅引起一種可接受的程度的小於那些市場上可見的通用的濃縮物帶來的疼痛，灼傷，剌痛，發癢，剌激，或其他的與眼部不適有關的症狀。這裡所使用的術語"乾眼症"包括但是不局限於下述症狀自發的，先天淚缺乏，乾眼病，淚腺剝蝕，和感覺神經損傷；膠原血管疾病，包括類風溼性關節炎，眶壞死性肉芽腫病，和全身性紅斑狼瘡；肖格倫綜合症和與肖格倫綜合症有關的自身免疫疾病；由瞼炎或紅斑痤瘡所引起的脂質淚液層的畸形；由維生素A缺乏症所引起的粘蛋白淚液層的畸形；沙眼，白喉的角膜結膜炎；黏膜皮膚的病症；衰老；絕經期；和糖尿病。這裡所定義的乾眼症病徵和/或症狀也可能經過其他的環境引起，這些環境包括而不限於下述延長用眼的工作時間；在電腦上工作；處於一種乾燥環境；眼部剌激；隱形眼鏡，雷射視力矯正手術及其他折射手術；疲勞；和藥物例如異維甲酸，鎮靜劑，利尿劑，三環抗憂鬱藥，抗高血壓藥，口服避孕藥，抗組胺劑，鼻減充血劑，P_受體阻滯劑，吩噻嗪，阿託品，和減輕疼痛的麻醉劑例如嗎啡。詞組"有效量"是本領域承認的術語，指的是藥劑的量，當它併入本發明的藥物組合物中以合理的好處/風險比適用於任何醫學處理中產生一些預期效果。在某些實施方案中，本術語指的是那些必需的或足夠的量去消除，減少或維持(例如，預防它的傳播)一種乾眼症和/或眼剌激的病徵和/或症狀，或預防或治療乾眼症和/或眼剌激。這個有效量可以依靠作為正在處理的疾病或狀態，特定的組合物給藥，或疾病或狀態的嚴重性這些因素而變化。本領域普通技術人員可以有經驗地確定一個特定的藥劑的有效量而不需要過多的實驗。如這裡所使用的，術語"非類固醇消炎藥(NSAID)"的意思是一種眼科可接受的非類固醇的消炎藥或它的一種藥學上可接受的鹽。術語"低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)"意思是眼科可接受的非類固醇的消炎藥或它的藥學上可接受的鹽的量，這樣減少了眼部不適而沒有產生麻醉，並且這將可能使減少與通用的FDA批准的為了治療急性的眼部發炎和疼痛，包括而不限於，角膜損傷，延遲傷口癒合，以及眼部不適而在市場上銷售的NSADDs的製劑有關的副作用成為期待。對採用本文方法治療的"病人"，"患者"，或"宿主"指的是任何一個人或非人類的13動物，例如靈長類，哺乳動物和脊椎動物。詞組"藥學上可接受的"是本
技術領域：
承認的並且指的是組合物，聚合物及其他原料和/或它們的鹽和/或劑型，它們在在健全的醫療判斷範圍內適用於和人類和動物的組織接觸而沒有過多的毒性，剌激，過敏反應，或其他的問題或併發症，相當於一個合理的好處/風險比。詞組"藥學上可接受的載體"是本領域技術人員承認的，並且指的是，例如，藥學上可接受的原料，組合物或溶劑，例如液體或固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或用膠囊包的原料，涉及從一個器官，或身體的一部分傳送或運輸任何補充物或組合物，或它們的組份到另一個器官，或身體的一部分，或輸送藥劑到眼睛的表面。每一個載體必須在適合組合物的其他的成分而不是對病人有害的意義上是"可接受的"。可以充當藥學上可接受的載體的原料的一些實施例包括(l)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素，和它的衍生物，例如羧甲基纖維素鈉鹽，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃芪膠粉末；(5)麥芽；(6)白明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油類，例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水;(17)等滲鹽水;(18)R型溶液;(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩衝液;(21)樹膠例如HP-瓜爾膠；(22)聚合物；和(23)應用於藥學的製劑中其他的無毒的相容的物質。術語"藥學上可接受的鹽"是本
技術領域：
承認的，並且指的是本發明的相對來說無毒的，無機的和有機酸添加鹽或它們的任何組分，包括而不限於，治療劑，賦形劑，其他的原料等等。藥學上可接受的鹽的實例包括那些無機酸的衍生物，例如鹽酸和硫酸，和那些有機酸的衍生物，例如乙基磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，等等。用於構成鹽的合適的無機鹼的實例包括氫氧化物，碳酸鹽，和碳酸氫銨，鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，鋁，鋅等等。鹽也可以由合適的有機鹼構成，包括那些足夠無毒的和穩固的來構成這些鹽。作為例證說明，這些有機鹼的種類可以包括單，二，和三烷基胺，例如甲胺，二甲胺，和三乙胺；單，二或三羥基烷基胺例如單，二，和三乙醇胺；胺基酸，例如精氨酸和賴氨酸；胍；氮-甲基葡萄糖；氮_甲基葡萄糖胺；L_穀氨醯胺；氮_甲基哌嗪；對氧氮己環；2-乙二胺；氮-苯甲基苯乙胺；(三羥基甲基)乙胺；氨基丁三醇，等等。參見，例如，J.Pharm.Sci.，66:1-19(1977)。術語"防止"，當用於與如乾眼症和/或眼剌激德有關的狀態時，是本
技術領域：
所承認的，並且指的是組合物的給藥減少了那些不能承受這些組合物的患者中醫學的狀態的病徵和/或症狀的頻率或延緩了這些組合物的患者中醫學的狀態的病徵和/或症狀的攻擊。這裡所使用的術語"淚液代替物"和"人造淚液"可以相互替換使用，並且各自指的是一種或多種分子或組合物，它們能潤滑，"溼潤"，與自生的淚液幾乎是一致的，在自然的淚液堵塞時給予幫助，或相反通過眼部給藥使得乾眼症病徵和/或症狀和狀態暫時的緩解，這些分子或組合物包括而不限於聚合物(例如，纖維素的聚合物)，眼部表面保護劑，鎮痛劑，或基於FDA記錄的用於淚液替代物的其他組分。術語"淚液代替物組分"指的是它們的一種或多種組分。術語"治療"是本
技術領域：
承認的術語，它指的是減弱或改善至少任何狀態或疾病的一種病徵和/或症狀。1藥用組合物本發明描述了新的包含一種有效量的非類固醇消炎藥(NSAID)和含有一種藥學上可接受的載體的一種或多種淚液代替物組分的藥用組合物。這裡的非類固醇消炎藥(NSAID)組分起到了緩解或防止眼部不適的作用，並且這裡的一種或多種淚液代替物組分通過增強淚膜(如通過增加淚膜破裂時間是明顯的)起到了眼部表面保護作用。一種有效量的製劑可以用來治療和/或防止與乾眼症和/或一般的眼剌激有關的病徵和症狀，並且如果包含一種用於那些病症的藥它還可以用來治療另一種眼睛病症。當向眼睛裡滴注時這些製劑提供了一種舒適的眼藥製劑並且比沒有結合非類固醇消炎藥(NSAID)藥劑的製劑具有增強的作用功效和持續時間。優先地，存在於本發明的製劑中的非類固醇消炎藥(NSAID)的有效量足以減弱與慢性的乾眼症和/或眼部剌激有關的不適，但是低於它們將引起一種麻醉作用的水平。用來治療乾眼症的病徵和症狀，這在一個包含這兩種單獨的成分的產品中從來沒有達到這樣的預期。淚液代替物組分增強了淚膜的完整性從而起到了保護眼部表面的作用(例如，通過增加淚膜破裂時間和/或眼部保護指數)。非類固醇消炎藥(NSAID)減弱了與乾眼症有關的眼部不適。同樣地，本發明的組合物當向眼睛裡滴注時是舒適的，並且可以用來緩解急性的或慢性的乾眼症疾病，並且特別適合於間歇的和長期使用。非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度處於一個足夠減弱不適而又沒有產生麻醉作用的水平。與淚液代替物組分結合的非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度也處於一個水平，在這個水平上與通用的FDA批准的市場上銷售用於治療急性眼部發炎和疼痛，包括而不限於，角膜損傷，延緩傷口癒合，和眼部不適的非類固醇消炎藥(NSAID)的製劑有關副作用減弱成為期待。同樣地，這裡所描述的舒適的眼藥製劑將治療乾眼症的病徵和症狀，在使用這種製劑用於治療和/或防止與乾眼症和/或眼部不適有關病徵和症狀時增加病人的順從度。適用於本發明的組合物中典型的非類固醇消炎藥(NSAID)包括，而不局限於，那些抑制環氧化酶(COX)-1和/或-2的藥劑，它們包括但不局限於丙酸例如萘普生，氟聯苯丙酸，苯嗯丙酸，布洛芬，酮洛芬，苯氧基氫化阿託酸；酮咯酸氨基丁三醇(和如Waterbury1984年6月12日授權的美國專利No.4，454，151中所描述的其他的化合物，該專利的有關部分通過引證在此全部併入本文)；乙酸衍生物例如舒林酸，消炎痛，和依託度酸；苯乙酸例如雙氯芬酸(和如Nagyl990年10月2日授權的美國專利第4，960，799號中所描述的其他的化合物，該專利的有關部分通過引證在此全部併入本文)，溴芬酸和舒洛芬；苯乙酸前體藥物例如奈帕芬胺，和氨基苯醯基苯乙酸；水楊酸，例如乙醯水楊酸，水楊醯水楊酸，二氟苯水楊酸，三水楊酸膽鹼鎂(CMT);對氨基苯酚衍生物例如醋氨酚；萘丁美酮例如萘普酮；烯醇酸衍生物例如吡羅昔康和美洛昔康；滅酸類例如甲滅酸，甲氯滅酸和氟滅酸；吡咯乙酸例如甲苯醯吡咯乙酸和吡唑啉酮例如苯基保泰松；C0X-2選擇性抑制劑例如塞來考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，艾託考昔，和luaricoxib;包括所有的酯和它們的藥學上可接受的鹽。本發明的組合物包含一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，這個劑量在重複，長期給藥時有效的減輕急性的或慢性的角膜不適而沒有引起角膜麻醉或損害。麻醉能使用本
技術領域：
已知的方法在眼中測量的，例如Cochet-Bonnet試驗，或其他類型的觸覺測量15器。這裡所使用的"低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)"指的是比通用的FDA批准的市場上銷售用於治療急性的眼部發炎，例如，與眼部手術後的發炎有關的，眼藥用非類固醇消炎藥(NSAID)製劑更低的一種劑量。例如，通用的市場上銷售用於治療急性的眼部發炎和疼痛的眼藥用非類固醇消炎藥(NSAID)製劑的劑量如下酮咯酸氨基丁三醇0.5%(Acular),酮咯酸氨基丁三醇0.4%(AcularLS)，雙氯芬酸0.1%(Voltaren)，溴芬酸09%(Xibrom⑧)，奈帕芬胺0.1%(Nevanac)，氟聯苯丙酸0.03%(Ocufei^)，和舒洛芬1%。優先地，本發明的藥用組合物中低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)是市場上銷售用於治療急性的眼部發炎的眼藥非類固醇消炎藥(NSAID)製劑的劑量的大約10-80%，更優先地大約30-80%，甚至更優先地大約40-65%。本發明的藥用眼藥製劑一般包含一種有效的低劑量，例如，活性成分的0.001%到1%質量/體積，優先地大約0.003%到0.8%質量/體積(例如，非類固醇消炎藥(NSAID))，適合於短期和長期用於治療急性的或慢性的狀態。活性成分的劑量隨著特定的製劑和針對疾病狀態的計劃而改變。例如，酮咯酸氨基丁三醇的有效量(在這裡也稱作酮咯酸)範圍變動從大約0.04%到大約0.32%質量/體積，優先地大約0.10%到大約0.32%質量/體積，更優先地大約0.15%到大約0.32%質量/體積甚至更優先地大約0.15%到大約0.26%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)。在一個特定的實施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約0.30%質量/體積。在另一個特定的實施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約O.18%質量/體積。在另一個特定的實施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約0.25%質量/體積。氟聯苯丙酸的有效量範圍變動從大約0.003%到大約質量/體積，優先地大約0.009%到大約0.024%質量/體積，更優先地大約0.012%到大約0.0195%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)；奈帕芬胺的有效量範圍變動從大約0.01%到大約0.08%質量/體積，優先地大約0.03%到大約0.08%質量/體積，更優先地大約0.04%到大約0.065%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)；舒洛芬的有效量的有效量範圍變動從大約0.30%到大約0.8%質量/體積，更優先地大約0.4%到大約0.65%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)；溴芬酸的有效量的有效量範圍變動從大約0.01%到大約0.072%質量/體積，優先地大約0.027%到大約0.072%質量/體積，更優先地大約0.036%到大約0.059%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)；雙氯芬酸的有效量的有效量範圍變動從大約0.01%到大約0.08%質量/體積，優先地大約0.03%到大約0.08%質量/體積，更優先地大約0.04%大約0.065%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)；消炎痛的有效量的有效量範圍變動從大約0.01%到大約0.1%質量/體積，優先地大約0.03%到大約0.08%質量/體積，更優先地大約0.04%到大約0.065%質量/體積(或所述的範圍內的任何指定值)。淚液代替物的種類在本
技術領域：
是已知的並且包括，但是不局限於多元醇例如，甘油，甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酸酯80，丙二醇，和乙二醇，聚乙烯醇，聚烯吡酮，和聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(亦稱羥丙甲纖維素)，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，和甲基纖維素；右旋糖酐例如右旋糖酐70;水溶性蛋白例如白明膠；卡波姆例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940和卡波姆974P;和樹膠例如HP-瓜爾膠，或它們的結合物。包含這些組分的許多淚液代替物在市場上是可以買到的，這些淚膜替代物包括但是不局限於纖維素酯例如BionTears,瀟萊威，GenTeal,OccuCoat,Refresh,Teargenn，TearsNaturale,TearsNaturale,TearsNaturaleFree,和Thera.Tears;和聚乙烯醇例如AkwaTears,HypoTears,MoistureEyes,MurineLubricating,Systane潤滑滴眼劑，和Visine丁63^@。淚液代替物也可以由石蠟油組成，例如市場上可買到的Lacri-Lube⑧軟膏。用作淚液代替物的其他的市場上可買到的軟膏包括LubrifreshPM,MoistureEyesPM⑧禾口RefreshPM。在一個優選的方案中，淚液代替物或它們的一種或多種組分是水溶液，這個水溶液具有一定的粘度範圍，當減小模糊，眼瞼結塊等等的時候在這個粘度範圍裡它優化了支持淚膜的功效。優先地，淚液代替物或它們的一種或多種組分的粘度範圍變動從30-150釐泊(cpi)，優先地30-130釐泊，更優先地50-120釐泊，甚至更優先地60-115釐泊(所述範圍內的任何指定值)。在一個特定的實施方案中，淚液代替物或它們的一種或多種組分的粘度，是大約60-80釐泊，或所述範圍內的任何指定值(例如而不限於，70釐泊)。本發明的眼藥製劑的粘度可以根據本
技術領域：
已知的標準方法來測定，例如使用一個粘度計或流變儀。本
技術領域：
普通技術人員承認那些因素例如溫度和剪切速率可以影響粘度測量。在一種特定的實施方案中，粘度是在2(TC+/-11:和使用標準粘度計設備或它的等效物(例如，帶具有大約22.50+/-大約10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型，或帶具有大約26+/-大約10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的轉軸的Brookfield錐板式粘度計LVDV-E型)大約22.50，+/-大約10(l/秒)的剪切速率條件下測定的。在一些實施方案中，本淚液代替物，或它們的一種或多種組分是帶有一種合適的鹽(例如，磷酸鹽)的pH5.0到9.0，優先地pH5.5到8.5，更優先地pH6到8(或所述範圍的任何指定值)的緩衝液。在一些實施方案中，本淚液代替物進一步地包含一種或多種成分，包括而不限於，甘油，丙烯甘油，甘氨酸，硼酸鈉，鎂氯化物和鋅氯化物。本發明的一個優選的實施方案中，本淚液代替物包含羥丙基甲基纖維素。例如，而不限於，一種包含羥丙基甲基纖維素的淚液代替物是GenTea產潤滑滴眼劑GenTea1②(視康-諾華)是一種包含3毫克/克羥丙基甲基纖維素並用高硼酸鈉保存的無菌的潤滑劑滴眼劑。一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液的其他的實例也被提供了。在另一個優選的實施方案中，本淚液代替物包含羧甲基纖維素鈉。例如，而不限於，包含羧甲基纖維素鈉的淚液代替物是116&6811@淚液。116^^811@淚液是一種類似於正常淚液的潤滑製劑，它包含一種輕度非致敏的防腐劑，穩定的氯氧化合物(PuriteTM)，當使用的時候最終變成自然淚液的組分。在某些實施方案中，一種或多種淚液代替物組分充當作藥用載體。在某些實施方案中，本發明的藥用組合物可以包含至少兩種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分的結合物。在其他的實施方案中，本發明的外用製劑可以包含一種或多種抗過敏的藥劑和一種或多種淚液代替物組分的結合物。上面描述的本發明的藥用組合物可以另外包含其他的活性成分，包括但不限於，血管收縮劑，抗過敏藥劑，抗感染藥，類固醇，麻醉劑，抗發炎藥，止痛劑，乾眼症藥劑(例如促分泌素，黏膜，聚合物，脂質，抗氧化劑)，等等，或連同帶有包含其他的活性成分，包括但不限於，血管收縮劑，抗過敏藥劑，抗感染藥，類固醇，麻醉劑，抗發炎藥，止痛劑，乾眼症藥劑(例如促分泌素，黏膜，聚合物，脂質，抗氧化劑)，等等的藥用組合物一起給藥。例如本發明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以與另一種藥用組合物結合使用，這種藥物組合物例如是像Restasis"1(環孢黴素眼藥乳劑，O.05%)的處方藥物。它也可以與其他的藥用組合物同時或者依次使用。例如，本發明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以在另一種給藥的藥物在患者體內有效之前的起步時期給患者給藥。在某些實施方案中，本發明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以以他們充當像Restasis的處方藥物的替換的方式來使用。本藥用組合物的非類固醇消炎藥(NSAID)及其他活性成分可以是以一種藥學上可接受的鹽的形式。優選地，根據本發明的藥用組合物將被製成溶液，懸浮液，軟膏，凝膠劑，持續釋放製劑，及其他劑型用於外用製劑給藥或用於持續釋放傳遞。一般優選的水溶液，基於配製容易，而且這種組合物容易依靠滴注一到二滴本溶液到感染的眼睛中給藥給病人。然而，本組合物也可能是懸浮液，粘的或半粘的凝膠劑，或其他的類型的固體或半固體組合物，或那些適合於持續釋放的類型。任何一種載體都可以用於本發明的製劑，它包括水，水的混合物和易與水混合的溶劑，例如C「到(:7_鏈烷醇，包含0.5到5%無毒的水溶性聚合物的植物油或礦物油，天然產品，例如白明膠，藻朊酸鹽，果膠，黃芪膠，剌梧桐樹膠，黃原膠，角叉菜膠，瓊脂和剌槐，澱粉衍生物，例如澱粉醋酸鹽和羥丙基澱粉，以及其他的合成製品，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚環氧乙烷，優先地交聯的聚丙烯酸，例如中性的聚羧乙烯，或那些聚合物的混合物。一般地，載體的濃度是活性成分的濃度的1到100000倍。那些可以包括進本製劑的輔助的成分包括滲透壓增強劑，防腐劑，增溶劑，穩定劑，無毒的賦形劑，鎮痛劑，多價螯合劑，pH調節劑，輔助溶劑和粘度構建劑。對於pH的調節，優先地調節到生理學的pH，緩衝劑可能特別有用。提供的溶液的pH應該維持在4.0到8.0範圍內，更優選地大約4.0到6.0，更優選地大約6.5到7.8。合適的緩衝劑可以加入，例如硼酸，硼酸鈉，檸檬酸鉀，檸檬酸，碳酸氫鈉，緩血酸胺，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)和各種各樣的混合磷酸鹽緩衝劑(包括N^HP04，NaH2P04和KH2P04的結合物)和它們的混合物。一般地，緩衝劑的使用量範圍為其重量的百分之O.05到2.5，並且優先地，百分之O.05到1.5。如果需要滲透壓通過滲透壓增強劑來調節。這種藥劑可以，例如具有離子的和/或非離子的型式。離子的滲透壓增強劑的實例是鹼金屬或稀土金屬滷化物，例如，CaCl2、KBr、KC1、LiCl、Nal、NaBr或NaCl、Na2S04或硼酸。非離子的滲透壓增強劑是，例如，尿素，甘油，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。本發明的水溶液一般用滲透壓劑調節到正常的淚液流體的近似的滲透壓力，這個滲透壓力相當於0.9%氯化鈉溶液或者2.5%甘油溶液。大約225到400m0sm/kg的滲透壓度是優選的，更優先地280到320m0sm。在某些實施方案中，本發明的製劑另外包含一種防腐劑。一般地防腐劑可以從一種季銨30化合物例如苯甲烷氨基氯，苯佐氯胺等等中挑選出來。苯甲烷氨基氯更恰當的描述為N-苯甲基-N-(C8-(^烷基)-N，N二甲胺氯化物。不同於季銨鹽的防腐劑的實例是硫代水楊酸的烷基-汞鹽，例如，乙基汞硫代水楊酸鈉，硝酸苯汞，醋酸苯汞或苯汞基硼酸鹽，高硼酸鈉，亞氯酸鈉，對羥苯甲酸，例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，醇，例如，氯代丁醇，苯甲醇或苯乙醇，胍基衍生物，例如，雙氯苯雙胍己烷或己基酯雙胍，高硼酸鈉，Germal11@或2，4_己二烯酸。優選的防腐劑是季銨化合物，尤其是苯甲烷氨基氯或它的衍生物例如Polyquad(參見美國專利第4，407，791號)，烷基-滎鹽和對羥基苯甲酸酯類。在合適的地方，足夠量的防腐劑加入到眼藥組合物來確保在使用期間免受細菌和真菌的再度汙染。在其他的實施方案中，這個發明的製劑不包括防腐劑。這種製劑對有乾眼症的病人，穿戴隱形眼鏡的病人，或那些使用個別的外用眼藥水的病人和/或那些在限制暴露在防腐劑可能更合意的地方早已損害的眼部表面(例如，乾眼症)的病人將是有用的。本發明的製劑可以另外需要一種增溶劑的存在，尤其是如果活性的或非活性的成分傾向於形成懸浮液或乳濁液。適合上述有關的組合物的增溶劑舉例來說是從由下述物質組成的集合中挑選出來的四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯類，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚，環糊精(例如a_，P-或Y-環糊精，例如烷基化物，羥基烷基化物，羧基烷基化物或烷氧甲醯基-烷基化物衍生物，或單或二糖基-a-，P-或Y-環糊精，單或二麥芽糖-a-，P-或Y-環糊精或panosyl-環糊精)，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80或那些化合物的混合物。一種特別優選的增溶劑的指定的實例是蓖麻油和環氧乙烷的反應產物，例如民用產品克列莫佛EI^或克列莫佛RH4(^。蓖麻油和環氧乙烷的反應產物已被證明是特別好的增溶劑，眼睛能非常好的忍受它。另一個優選的增溶劑從四丁酚醛和從一種環糊精中挑選出來的。其使用的濃度主要依賴於活性成分的濃度。加入量一般足以溶解活性成分。舉例來說，增溶劑的濃度是活性成分的濃度的0.1到5000倍。本製劑可以進一步地包含無毒的賦形劑，例如，乳化劑，溼潤劑或填充劑，例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600、或聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇10000。賦形劑的加入量和類型與特定的要求相一致並且一般按重量計算範圍在大約0.0001到大約90%。其他的化合物也可以加入到本發明的製劑中來增加載體的粘度。粘度增強藥劑的實例包括，但是不局限於多糖，例如透明質酸和它的鹽，硫酸軟骨素和它的鹽，右旋糖酐，纖維素族的各種各樣的聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。2.包裝本發明的製劑可以作為單次劑量產品或多次劑量產品來包裝。單次劑量產品在打開包裝之前是無菌的並且包裝中的組合物以一個或幾個敷貼的形式用到病人的一個或一對眼睛中。使用抗菌的防腐劑來維持組合物打開包裝後的無菌性一般是沒有必要的。本製劑，如果一種軟膏製劑，可以酌情包裝成一種軟膏，這是本
技術領域：
一個普通技術人員所已知的。多次劑量產品在打開包裝之前也是無菌的。然而，因為組合物的容器可能在容器中的組合物使用完之前多次打開，多次劑量產品必須有足夠的抗菌力以保證組合物在容器重複打開和手觸摸後不會被微生物汙染。這個目的要求的抗菌力水平是本
技術領域：
普通技術人員所熟知的，並且在官方的出版物中已明確說明，例如美國藥典("USP")及經過食品和藥物管理局的其他出版物，和其他國家相應的出版物。那些出版物中提供了阻止微生物19汙染眼用的藥劑產品的保存規範的詳細說明和具體的製劑的防腐劑功效的評價程序。在美國，防腐劑功效標準一般指的是"USPPET"要求。(簡稱"PET"代表"防腐效率試驗"。)單次劑量包裝方案的使用排除組合物中抗微生物的防腐劑存在的必要，這從醫學的角度來看是有顯著地優勢的，因為利用傳統的抗微生物劑來保存眼用的組合物(例如，苯甲烷氨基氯)可能引起眼部剌激，尤其是遭受乾眼症或存在眼部剌激之前的病人，或使用多次保存的產品的病人。然而，現在可以獲得的單次劑量包裝方案，例如通過通常所說的"成形，裝填和封口"的過程製得的小體積塑料小瓶，對於廠商和消費者有幾個不利情況。單次劑量包裝系統最重要的不利情況是需要多得多大量包裝原料，這既浪費又昂貴，並且對於消費者來說也不方便。同時，存在這樣的風險，就是消費者在他們按照指示用藥一到兩滴到眼睛中後不會丟棄單次劑量容器，反而將打開的容器和裡面剩餘的所有組合物留下來給以後使用。單次劑量產品的這種不適當的使用產生了微生物汙染單次劑量產品的風險以及如果汙染組合物被用於眼睛中一種眼部傳染的相關聯的風險。同時這個發明的製劑優選地作為"隨時可使用的"水溶液來配製，在這個發明的範圍內替換製劑是預期的。因此，例如，活性成分，表面活性劑，鹽，螯合劑，或眼用溶液的其他的組分，或它們的混合物，能被凍幹或者相反提供準備溶解於水(例如，去離子水，或蒸餾水)的乾粉或藥片。3.使用方法本發明描述了包含上面所描述的新的製劑的使用的治療和/或防止與乾眼症和/或眼剌激有關的病徵和症狀患者的方法。例如，治療和/或防止乾眼症和/或眼剌激的方法可以包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種製劑，它包含有效量的藥學上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時提供了增加患者的淚膜的淚膜破裂時間(TFBUT)的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種製劑，它包含有效量的藥學上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時提供了增加患者的眼睛的眼部保護指數(0PI)的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種製劑，它包含有效量的藥學上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時提供了改善，治療，緩解，抑制，防止，或者相反減少患者的眼部不適的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種製劑，它包含有效量的藥學上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。另外提供了減少與給藥非類固醇消炎藥(NSAID)到眼睛，包括給藥到患者的眼睛表面有關的給藥副作用的方法包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種製劑，它包含有效量的藥學上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。與給藥非類固醇消炎藥(NSAID)到眼睛有關副作用的實例包括但是不局限於角膜損傷，延緩傷口癒合，和眼部不適。本製劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的有效量取決於藥劑的吸收，失效，和排出率以及化合物從製劑中的傳遞速度，並且分別適合於短暫或長期用於治療急性的或慢性的身體狀況。它可以進一步理解為對於任何特定的患者，具體給藥方案應該隨時間根據個人需要和對病人給藥或本組合物的監督給藥來調整。一般地，使用本
技術領域：
普通技術人員所20知的方法來確定劑量。本發明的任何化合物的劑量取決於病人的症狀年齡及其他生理特徵，要治療或防止的病症的性質和嚴重性，希望的舒適程度，給藥途徑，和添加物的形式的變化而變化。本文的任何製劑可以以單次劑量或者以多次分開的劑量形式來給藥。採用本
技術領域：
普通技術人員所知的或在這裡所講的方法可以很容易確定本發明的製劑的劑量。對於本發明的任何特定的製劑可能需要確定製劑的有效劑量和定時給藥的任何可能的影響。這可以通過這裡所描述的常規試驗來完成。任何製劑和治療或防止的方法的效果可以通過本製劑給藥然後測量如這裡所描述的與非類固醇消炎藥(NSAID)組合物的功效有關的及與病人的舒適程度有關的一種或多種指數，並且比較治療前後這種指數的值或比較使用不同製劑在治療前後這些指數的值來評定給藥的效果的方法來評定。那些產生最有效地治療病人的任何特定的製劑給藥的精確時間和劑量取決於特定的化合物的活性，藥物動力學，和生物利用率，病人的生理情況(包括年齡，性別，疾病類型和階段，綜合的物理條件，對一給的藥物的劑量和類型敏感)，給藥途徑，等等。這裡提出的可以用來優化治療的指導方針，例如確定最佳的給藥時間和/或劑量，要求不超出由監測患者和調節劑量和/或時間組成的常規實驗範圍。幾個非類固醇消炎藥(NSAID)結合使用配製到本發明的組合物中對於任何單一組分需要的劑量可能減少因為不同的組分有效果的起始和持續時間可能是疊加的。在這種結合治療中，不同的非類固醇消炎藥(NSAID)可以一起或分別，以及同時地或在白天的不同時期輸送。治療和防止與乾眼症疾病和/或眼部剌激有關的病徵和症狀的本發明的製劑和組合物的功效可以通過測量淚膜破裂時間的變化，眼部保護指數的變化，和眼部舒適的水平來評定。本發明的製劑和組合物給藥後患者的淚膜破裂時間和/或眼部保護指數比給藥前增加了，表明那些製劑在治療和防止與乾眼症疾病和/或眼部剌激有關的病徵和症狀時是有效的。本發明的眼用製劑有效地增強了淚膜穩定性。淚膜穩定性一種測量方法為往眼睛裡滴注眼用製劑後測量的淚膜破裂時間(TFBUT)同往眼睛裡滴注眼用製劑前測量的淚膜破裂時間相比增加了(也就是，以TFBUT為基準)。例如，而不限於，往眼睛裡滴注眼用製劑後測量的淚膜破裂時間(TFBUT)同往眼睛裡滴注眼用製劑前測量的淚膜破裂時間相比淚膜破裂時間(TFBUT)增大了大約2倍，大約3倍，大約4倍，大約5倍，或大約6倍或更多(也就是，以TFBUT為基準)。確定淚膜破裂時間(TFBUT)臨床上有意義的增大的一種方法為往眼睛裡滴注眼用製劑後測量的眼部保護指數(0PI)同往眼睛裡滴注眼用製劑前測量的眼部保護指數相比增加了(也就是，以OPI為基準)。例如，而不限於，往眼睛裡滴注眼用製劑後測量的眼部保護指數(0PI)同往眼睛裡滴注眼用製劑前測量的淚膜破裂時間相比眼部保護指數(0PI)增大了大約2倍，大約3倍，大約4倍，大約5倍，或大約6倍或更多(也就是，以0PI為基準)。眼部剌激/不適有效地減少了，在這裡往病人眼中滴注本眼用製劑眼部後測量的眼部不適同往病人眼中滴注本眼用製劑眼部前測量的眼部不適相比較眼部不適的病人評價是較少的。可以使用各種方法來測量淚膜破裂時間(TFBUT)，包括而不限於往眼睛中滴注熒21光素鈉後照射眼睛的做法，或它的等效的方法。本發明的製劑和組合物給藥後患者眼部舒適增加或眼部不適減小同給藥前眼部舒適的水平相比，表明治療和防止與乾眼症疾病和/或眼部剌激有關的病徵和症狀是有效的。眼部舒適水平可以通過各種方法來評價，包括而不限於主觀等級(例如，而不限於，那些標準化主觀等級確定眼部不適為輕度的，適度的，嚴重的，或0，1，2，3，4，等等，或其他的合適的等級)，反射性的反應(例如，畏縮-反射)，和生理反應，包括而不限於心率，血壓以及排汁水平的變化。4試劑盒在又一個實施方案中，本發明提供了這裡所描述的製劑的包裝和/或貯存和/或使用的試劑盒，和這裡所描述的方法練習的試劑盒。因此，例如，試劑盒可能包含一種或多種容器，這種容器包含本發明的一種或多種眼用溶液，軟膏，凝膠劑，持續釋放的製劑或裝置，懸浮液或製劑，藥片，或膠囊劑。本試劑盒能設計成能使運送，使用和貯存更容易。本試劑盒可以選擇性地包括包含這裡提供的製劑的使用方法說明書(也就是，草案)的指導材料。同時本指導材料一般地包含撰寫或印刷的材料，這些材料不局限於上述情況。用戶通過本發明能夠存儲這些說明書和與它們通訊的任何媒介達到預期結果。這些媒介包括，但不局限於電子存儲媒介(例如，磁碟，磁帶，盒式磁帶，晶片)，光學介質(例如光碟只讀存儲器)，等等。這些媒介可以包括那些提供了這些指導材料的網際網路的網站地址。這裡提到的所有出版物和專利通過引證在此全部併入本文，就如同每個出版物和專利分別專門被指出通過引證在此全部併入本文。如果出現矛盾，以本申請，包括其中的定義為準。實施例本申請在這裡進行了總體描述，通過參照下面的實施例，本發明將更容易被理解，下面的實施例僅僅起到說明本發明實施方案的某些方面的目的，並不應以任何方式被看作是對本發明的限制。實施例l:帶有某於羧甲某纖維素(CMC)的人造淚液的Acular⑧製劑(酮咯酸M基丁三醇0.5%眼用溶液)下列研究比較了結合了基於CMC的人造淚液(Refresh)(1:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最後濃度為O.25%(質量/體積))的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質量/體積)眼用溶液(Acular)和單獨的1166^5&@在減少眼部不適中的功效。一種叫做限制的有害環境空間的特別開發的盒子用於評價由剌激所引起的眼部不適的模型。CAE是溼度控制在一個低的水平，並且溫度，風向，光源和用眼的工作全部都是可以控制的的環境空間。進入CAE的病人隨著時間的過去眼部不適會進一步擴大。這個模型給出了那些能對治療乾眼症和/或眼部剌激的藥劑精確的評價。基本的眼部測試可以由一個眼科醫師在十八個項目上進行。然後患者進入CAE並且逗留60分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一個眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，往眼睛裡滴入1-2滴結合了0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)/116&6311@製劑的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(wt/vo1)眼用溶液或安慰劑(單獨的1^66^311@人造淚液)。患者在滴入點滴後立刻採用0-9的舒適等級來記錄點滴的舒適性和眼部不適的評價並且在CAE中保持90分鐘以上。在首次暴露在CAE中的兩次連續測定時達到至少為3的分數時分別給每隻眼睛給一定劑量的藥並評價。在CAE中暴露90分鐘以上後由眼科醫師進行出射眼部測試。當患者暴露在CAE中給一定劑量的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質量/體積)眼用溶液(N=8個眼睛)之後顯示，與安慰劑(N=7個眼睛)相比較它的眼部不適分數減少了。在給一定劑量的藥之後暴露在CAE中的前15分鐘這種減少時明顯的。當患者暴露在CAE中給一定劑量的結合製劑(N=5)的酮咯酸0.25%(質量/體積)/^6^511@之後也顯示，與安慰劑(N=5)相比較它的眼部不適分數減少了。當患者在滴注結合的酮咯酸0.25%/!^6&6811@製劑治療之後40分鐘這種減少是明顯的。同時結合的酮咯酸O.25%/Refresh⑧製劑的效果小於結合的酮咯酸0.5%/^&65}1@製劑，仍然有證據證實結合的酮咯酸0.25%(質量/體積)/Refresl^製劑減少了不適。往眼睛裡滴注安慰劑和結合的酮咯酸O.25%(質量/體積)/Refresh⑧製劑治療眼睛之後立刻感到的舒適度優於酮咯酸0.5%(質量/體積)眼用溶液治療眼睛之後立刻感到的舒適度。結合的酮咯酸0.25%(質量/體積)/尺6&^11@製劑的舒適度和安慰劑點滴的舒適度是沒有差異的。因此，由小於現用的Acula,(0.5%(質量/體積)酮咯酸眼用溶液)得濃度組成的點滴放入眼睛中不動在治療由於剌激引起的眼部不適將更舒適。可以預期進一步地劑量範圍試驗能確定高於0.25%但小於0.5%的濃度比0.5%的濃度更舒適但比0.25%的濃度更有效。本發明也包含有這些特徵的其他濃度。本數據(圖表1)顯示可以確定一種外用的非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度，它能減少眼部不適。實施例2:帶有某於M丙某甲某纖維素的人造淚液的Acular⑧(酮咯酸M某丁三醇0.5%(質量/體積)眼用溶液)製劑下列研究比較一種基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液與Acular和基於的羥丙基甲基纖維素(HPMC)人造淚液(1:1稀釋，酮咯酸最後濃度0.25%(質量/體積))的結合製劑在減少眼部不適中的功效。基本的眼部測試是由醫師在八個項目上進行的患者進入CAE(如實施例1所描述的)中並且逗留90分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一個眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，往一隻眼睛裡滴入1-2滴基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液並且往另一隻眼睛裡滴入1-2滴結合的Acular⑧/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑。患者在滴入點滴後立刻採用0-9的舒適等級(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來記錄點滴的舒適性並且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對眼部不適的評價。在首次暴露在CAE中的兩次連續測定時達到至少為3的分數時分別給每隻眼睛給一定劑量的藥並評價。在CAE中暴露60分鐘以上後由眼科醫師進行出射眼部測試。圖2描述了這些研究的結果。結合的Acula,/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑(酮咯酸最後濃度0.25%(質量/體積))有效地改善了在CAE期間引起的眼部不適。一般地當滴注與酮咯酸的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液減少了眼部剌痛。實施例3:淚臘破裂時間的評估(TFBUT)"淚膜破裂時間"或"TFBUT"試驗，表示乾眼症的嚴重程度的一種指數，可用於度量維持淚膜的溶液的功效。它與患者可以感受到的眼部不適的程度有關。在涉及數以百計的患者的研究中，超過70%報告了淚膜破裂時間在l秒以內的眼部不適。平均起來，正常眼睛中淚膜破裂時間在7.l秒內。與此對比，"乾眼症"中淚膜平均在3.2秒內破裂。因此，能夠增加淚膜破裂時間(TFBUT)的藥劑可被用於治療和防止乾眼症。例如，淚膜破裂時間(TFBUT)可以採用下列方式評價。先往病人的眼睛中滴入2%螢光素鈉。在滴入螢光素後，將病人頭部放在一個狹縫燈中，觀察者在鈷藍色照明下察看患者的眼睛。指示病人眨眼三次並且在第三次眨眼之後保持眼睛睜開到正常大小。從第三次眨眼後當眼睛睜開時開始秒表計時，當觀察者確定淚膜破裂區域開始展開時停止計時。淚膜破裂區域通過黑色空隙率來識別否則淚膜是連合的。在測試過程中給眼睛錄像。實施例1和實施例2中所描述的眼用溶液在乾眼症病人中淚膜破裂時間(TFBUT)上的功效可以按照下述方式測試。首先，給每一個病人建立淚膜破裂時間(TFBUT)的基準。然後向每一個病人的每一隻眼睛中滴入一或兩滴本眼用製劑並在滴入眼用製劑後5，10，15，30，45和60分鐘時測定淚膜破裂時間(TFBUT)。淚膜破裂時間(TFBUT)可以用來推導出眼部保護指數(OPI)NallyL，OuslerGW，AbelsonMB.25個乾眼症病人中眼部不適和淚膜破裂時間對比。IOVS200041;4(ARV0Abstract):1436.)，它可以通過按兩次眨眼之間的時間等分淚膜破裂時間(TFBUT)(眨眼間隔，或"IBI")。1或者大於1的眼部保護指數(OPI)表明帶有最小化的乾眼症病徵或症狀的淚膜保護的眼部表面。小於1的眼部保護指數(OPI)(簡而言之，淚膜破裂時間(TFBUT)小於IBI)表明帶有加重的乾眼症病徵或症狀的沒有防護的眼部表面。實施例4:包含帶有某於M丙某甲某纖維素(HPMC)人造淚液的各種各樣的非類固醇消炎藥(NSAID)的製劑下列研究比較了基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液與各式各樣的l:1淚液非類固醇消炎藥(NSAID)結合製劑的功效。下列市場上可買到的眼用非類固醇消炎藥(NSAID)是用基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液l:l稀釋的酮咯酸氨基丁三醇0.4%(質量/體積)(Acular-LS)，酮咯酸氨基丁三醇的有效濃度為0.2%(質量/體積)；雙氯芬酸0.l%(質量/體積)(Voltaren)，雙氯芬酸有效濃度為o.os%(質量/體積)；溴芬酸o.og%(質量/體積)(Xibrom)，溴芬酸的有效濃度為o.04S%(質量/體積)；和奈帕芬胺0.1%(質量/體積)(Nevanac)，奈帕芬胺的有效濃度為0.05%(質量/體積)。用於這些研究的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.8%氯化鈉，0.7%HPMCK4M組成，其pH為7.4±0.1並且粘度為50釐泊(cpi)。製劑的粘度是在20。C+/-1°C使用帶有CP40轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測定的。如實施例1中所描述的CAE環境空間用於評價由剌激引起的眼部不適的模型。患者進入CAE中並且停留30分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一隻眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，以一種隨機的方式往一隻眼睛裡滴入1-2滴基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液並且往另一隻眼睛裡滴入1-2滴結合的非類固醇消炎藥(NSAID)/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑。患者在滴入點滴後立刻採用0-9的舒適等級(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來記錄點滴的舒適性並且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對眼部不適的評價。圖3-6描述了這些研究的結果。可以看出四個結合的非類固醇消炎藥(NSAID)/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑中的三個減少了在CAE中激起的眼部不適(參見圖3-5)。結合的AcularLS/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑(酮咯酸最後濃度為0.2%(質量/體積))與在給定濃度的其他的非類固醇消炎藥(NSAID)相比最大的減少了眼部不適的程度。同時在試驗濃度下的結合的Voltaren/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑，不比單獨的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑更有效果(參見圖6)，但本製劑對於減少眼部不適仍然有效果。將設計更多的研究來試驗Voltaren與各種各樣的人造淚液(包括而不限於基於CMC和HMPC的人造淚液)結合的濃度範圍，粘度範圍，從而確定合適的製劑，其中Voltaren與淚液代替物的結合物對減少暴露於CAE激起的患者的眼部不適。實施例5:帶有某於羥丙某甲某纖維素(HPMC)的人造淚液的0.25%,0.125%,和0.06%酮咯酸的製劑下列研究比較帶有羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液組分的製劑中各種各樣的濃度的酮咯酸氨基丁三醇的功效。用於這些研究的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.8%氯化鈉，0.72%HPMCK4M組成，其pH為7.4±0.l並且粘度為70釐泊(cpi)。製劑的粘度是在20°C+/_11:使用帶有CP40轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測定的。基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液溶液中酮咯酸氨基丁三醇配製的最後濃度為0.25%，0.125%，和0.06%，如下表所示:tableseeoriginaldocumentpage25注意上述表格所描述的那些製劑，所有的百分比都是百分之重量每體積。如實施例1中所描述的CAE環境空間用於評價由剌激引起的眼部不適的模型。患者進入CAE中並且停留30分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一隻眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，以一種隨機的方式往一隻眼睛裡滴入1-2滴基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液並且往另一隻眼睛裡滴入l-2滴結合的酮咯酸/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑。患者在滴入點滴後立刻採用0-9的舒適等級(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來記錄點滴的舒適性並且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對眼部不適的評價。圖7-9描述了這些研究的結果。可以看出結合的酮咯酸0.25%/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑在減少眼部不適中是有效的而結合的酮咯酸(質量/體積)/基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液製劑卻不是。同時不考慮任何理論的約束，這些結果顯示了酮咯酸0.125%(質量/體積)和酮咯酸0.25%(質量/體積)之間的一個點的藥理學的活性的損失。實施例6:使用各種各樣的非類固醇消炎藥(NSAID)/人誥淚液製劑試驗TFBUT:下列研究評價了帶有酮咯酸的人造淚液組分的三種製劑在增加淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(0PI)上的功效。製劑的粘度是在2(TC+/-1°0使用帶有CP40轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測定的。本淚液組分的兩種是基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如下表以及圖10和11中所描述的製劑C-2和D-2)，並且一種是基於CMC(如下表以及圖10和11中所描述的Liquigel)。下表中給出了用於這些研究的製劑。C畫2D-2Iiquigeli氯化鈉0.8%X七水合磷酸二氫鈉0.34%磷酸氫二鉀0.17%甘油1.8%六水合氯化《美HPMCK4M0.7%0.7%酮咯酸氨基丁三醇0.25%0.25%0.25%(用Acula,-0.5。/。酮咯酸按l:1的比例稀釋)甘油0.0075%26氫氧化鈉/氯化氫pH7.4士0.1pH7.4士0.1羥曱基纖維素鈉1.0硼酸X氯化鈣X氯化鉀X硼酸鈉X1111^@(定的氯氧化合物)X純化水q.s.100q.s.層X中DR是眼科藥物，2007年35版"X"表示未知百分含量的沒有活性的成分"不清楚有61120如上面實施例3所描述的，往每一隻眼睛中滴入本製劑1-2滴並且評價淚膜破裂時間(TFBUT)以及眨眼速率來計算眼部保護指數(0PI)。在基本的條件下，定劑量給藥後5，10，15，20，30，45，60分鐘後評價淚膜破裂時間(TFBUT)。每種製劑在淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(OPI)上的比較分別地如圖10和圖11所示。實施例7:帶有某於聚乙二醇400/丙二醇/朋-瓜爾膠的人誥淚液(Svstane)的非類固醇消炎藥(NSAID)的製劑下列研究比較了結合了包含鎮痛劑聚乙二醇400和帶有HP-瓜爾膠的丙二醇的人造淚液溶液的非類固醇消炎藥(NSAID)(Systane)和單獨的人造淚液溶液的在減少眼部不適中的功效。用於這些研究的非類固醇消炎藥(NSAID)是.Nevanac⑧。Systane是用非類固醇消炎藥(NSAID)Nevanac(奈帕芬胺0.1%(質量/體積))按1:1比例配製從而產生的奈帕芬胺有效濃度為0.5%(質量/體積)。如實施例1中所描述的CAE環境空間用於評價由剌激引起的眼部不適的模型。患者進入CAE中並且停留30分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一隻眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，以一種隨機的方式往一隻眼睛裡滴入1-2滴人造淚液並且往另一隻眼睛裡滴入1-2滴結合的非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液製劑。患者在滴入點滴後立刻採用0-9的舒適等級(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來記錄點滴的舒適性並且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對眼部不適的評價。圖12描述了這些研究的結果。可以看出四個結合的奈帕芬胺/人造淚液製劑減少了在CAE中激起的眼部不適。實施例8:帶有可變化的粘度的某於羥丙某甲某纖維素(HPMC)的人誥淚液的0.25%酮咯酸製劑27下列研究評價了帶有O.25%(質量/體積)酮咯酸的粘度變化範圍大約70-120釐泊的人造淚液組分的三種製劑在增加淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(眼部保護指數(OPI))上的功效。也評價了點滴舒適度，眼瞼結塊和模糊。製劑的粘度是在201:+/-11:使用帶有CP40轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測定的。用於這些研究的三種製劑如下表所列製劑A-77釐泊製劑B-90釐泊製劑C-134釐泊0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.75%HPMC0.8%HPMC0.85%HPMC氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氯化鈉O.8%氯化鈉O.8%氯化鈉O.8%如上面實施例3所描述的，往每一隻眼睛中滴入本製劑1-2滴並且評價淚膜破裂時間(TFBUT)以及眨眼速率來計算眼部保護指數(0PI)。在基本的條件下，定劑量給藥後5，10，15，20，30，45，60分鐘後評價淚膜破裂時間(TFBUT)。每種製劑在淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(OPI)上的比較分別地如圖13，18和23以及圖14，19和24所示。另外，眼瞼結塊和模糊的存在或不存在是通過給每個患者患者在定劑量給藥後1，5，10，15，20，30，45，60分鐘基於一種主觀的分數來評價的，這裡1=存在，0=不存在。每一種製劑在眼瞼結塊和模糊上的比較分別如圖15，20和25以及圖16，21和26所示。如實施例1中所描述的CAE環境空間用於評價由剌激引起的眼部不適的模型。患者進入CAE中並且停留30分鐘。每5分鐘對患者每個眼睛的眼部不適採用標準的0-4眼部不適等級來評價，並由研究人員來記錄。當一隻眼睛在兩個連續的評價中清楚顯示至少高於3的分數時，以一種隨機的方式往一隻眼睛裡滴入1-2滴人造淚液並且往另一隻眼睛裡滴入1-2滴結合的非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液製劑。患者在滴入點滴後立刻採用0-10的舒適等級(0=極度舒適和10=極度不舒適)的來記錄點滴的舒適性並且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對眼部不適的評價。每一種製劑的舒適度的比較如圖17，22和27所示。如圖13-27所示，三種製劑中的每一種在眼中都是舒適的，在增加淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(OPI)和減少眼瞼結塊或模糊上都是有效的，粘度為77釐泊的製劑在持續超過60分鐘的階段能產生最高的淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(OPI)的增加量。實施例9:帶有某於HMPC的人誥淚液的0.18%.0.25%和030%酮咯酸(質量/船隻)國齊ll下列研究比較了帶有羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚膜組分的製劑中酮咯酸氨基丁三醇的三種濃度(0.18%，0.25%和0.30%酮咯酸(質量/體積))在增加淚膜破裂時間(TFBUT)和眼部保護指數(0PI)上的功效。也評價了點滴舒適性，眼瞼結塊和模糊。用於這些研究的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.88%羥丙基甲基纖維素(HPMC)，0.015%乙二胺四乙酸二鈉，和0.8%氯化鈉組成，它的粘度大約為100釐泊。製劑的粘度是在20°C+/_11:使用帶有CP40轉軸的Brookfield錐板式粘度計VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測定的。如上述的實施例3所描述的，評價了淚膜破裂時間(TFBUT)，以及眨眼速率來計算眼部保護指數(0PI)。淚膜破裂時間(TFBUT)是在基本的，和定劑量給藥後5，10，15，20，30，4560分鐘的條件下評價的。眼瞼結塊和模糊的存在或不存在是通過患者在定劑量給藥後1，5，10，15，20，30，45，60分鐘基於一種主觀的分數來評價的，這裡1=存在，0=不存在。如實施例l所描述的CAE環境空間用於評價由剌激引起的眼部不適的模型。患者進入CAE並停留30分鐘。每隔5分鐘每一隻眼睛的眼部不適由患者基於標準化的04眼部不適等級(0=沒有不適，4=最不舒適)來評價，並且由研究人員記錄。當在兩次連續的評價中一隻眼睛的分數顯然大於或等於3，以一種隨機的方式往一隻眼睛中滴入1-2滴本人造淚液，並且往另一隻眼睛中滴入1-2滴非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液製劑。在滴入點滴之後患者按照0-10舒適等級(0=極度舒適和10=極度不舒適)立刻記錄點滴的舒適度與每五分鐘對眼部不適的評價，並且停留在CAE中60分鐘以上。參考文獻這裡提到的所有出版物和專利通過引證在此全部併入本文，就如同每個出版物和專利分別專門被指出通過引證在此全部併入本文。如果出現矛盾，以本申請，包括其中的定義為準。等價物本領域普通技術人員可以理解，或者僅僅通過常規實驗可以確定任意與這裡描述的發明的具體實施方式相等的等價物。儘管上述說明書已經討論了本發明具體實施方式，但這只是說明性的，並不是限制性的。通過閱讀本說明書，本發明的一些變體對本領域普通技術人員來講是顯而易見的。本發明要求保護的範圍參照權利要求書確定，包括全部等價物、說明書及其變體的範圍。這些等價物也包括在下述權利要求書中。29權利要求一種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種淚液代替物組分；和2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組裡挑選出來的低劑量的NSAID，這裡的組合物能有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數，同時減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。2.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種淚液代替物組分；並且2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組裡挑選出來的低劑量的NSAID，這裡的結合物對減少眼部表面不適而沒有產生麻醉作用是有效的。3.根據權利要求1的眼用製劑，包含大約0.15%到大約0.32%的酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)。4.根據權利要求1的眼用製劑，包含大約0.01%到大約0.08%的奈帕芬胺(質量/體積)。5.根據權利要求1的眼用製劑，包含大約0.01%到大約0.072%的溴芬酸(質量/體積)。6.根據權利要求1的眼用製劑，其中的淚液代替物組分粘度範圍為大約60-115釐泊。7.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)具有粘度範圍大約60-115釐泊的一種淚液代替物組分，其中粘度是在20°C+/-rc和剪切速率22.50+/-10(1/秒)條件下測定的；2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組裡挑選出來的低劑量的NSAID，這裡的組合物能夠增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。8.根據權利要求l的眼用製劑，其中的淚液代替物組分包含從由多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，樹膠，和纖維素衍生物組成的組裡挑選出來的一種成分。9.根據權利要求8的眼用製劑，其中的纖維素衍生物是從由羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素和一種或多種它們的結合物組成的組裡挑選出來的。10.根據權利要求9的眼用製劑，其中的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。11.根據權利要求9的眼用製劑，其中的纖維素衍生物是羧甲基纖維素鈉(CMC)。12.根據權利要求9的眼用製劑，其中的纖維素衍生物是CMC和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的一種結合物。13.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.2%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。14.一種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.05%奈帕芬胺(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。15.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約50釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.045%溴芬酸(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。16.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約60-80釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。17.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約60-80釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。18.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約60-80釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。19.一種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約90釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。20.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約100釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.18%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。21.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約IOO釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。22.—種眼用製劑，包含下列物質的組合物1)一種具有大約100釐泊的粘度的基於羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，並且2)0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質量/體積)，這裡的結合物能夠有效增加淚膜破裂時間和眼部保護指數並且減少眼部不適，從而治療或防止乾眼症的至少一種病徵或症狀。23.根據前述任意一項權利要求的眼用製劑，在這裡所述製劑進一步地包含乙二胺四乙酸二鈉和氯化鈉。24.根據權利要求23的眼用製劑，其中的乙二胺四乙酸二鈉濃度為0.015%質量/體積並且氯化鈉濃度為0.8%質量/體積。25.根據權利要求6或13-22的眼用製劑，粘度是在20°C+/_61:和剪切速率22.50(1/秒)條件下測定的；26.有乾眼症和/或眼剌激的患者的治療和評價治療的一種方法，包含(a)確定患者的淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(0PI)，和/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第一次測量值；(b)本發明的眼藥製劑給藥給患者；(c)確定患者的淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第二次測量值；在這裡淚膜破裂時間(TFBUT)和/或眼部保護指數(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時間和/或眼部不適的第二次測量值同第一次測量值相比增加了表明本眼藥製劑對治療患者是有效的。全文摘要本發明提供了治療和/或預防與乾眼症和/或眼睛刺激有關的體徵和症狀的組合物，和它的使用方法。這種組合物是以新穎的眼用製劑來提供的，這種製劑在往眼睛裡滴注之後感覺舒適。文檔編號A61K47/32GK101754748SQ200880100031公開日2010年6月23日申請日期2008年5月23日優先權日2007年5月24日發明者G·W·歐斯勒三世,M·B·艾貝爾森,M·J·查平申請人:阿西克斯醫療公司