3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮衍生物及其用途的製作方法

2023-05-17 06:49:41 2

專利名稱：3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有以下化學結構的化合物
其中 R1是氫、滷素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、-(CH2)nR12或-C(O)NR13R14； R2是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、氰基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)R9、芳基、雜芳基、-S(O)2NR10R11或-SO2R15； R3是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、芳基、雜芳基、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11或-SO2R15； R4是氫、滷素、烷基、羥基、烷氧基或-NR10R11； R5是氫、烷基或-C(O)R16； R6、R7和R8是氫或烷基； R9是氫、羥基、烷氧基或芳氧基； R12是羥基、-C(O)R9、-NR10R11或-C(O)NR10R11； R13和R14獨立地選自氫、烷基或芳基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成雜環基； R15是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11； Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基； n是1、2、3或4。
上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1、R2、R3和R4優選氫、羥基、烷氧基、-NR10R11、滷素或烷基； R5優選氫或烷基； R6、R7和R8優選氫或烷基； Z優選-NR10R11； R10和R11優選氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
上述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1、R3和R4最優選氫； R2最優選氫，滷素或烷基； R5最優選甲基； R6、R7和R8最優選氫； Z最優選-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
本發明化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
一種式(II)的中間體
其中 R5是氫、烷基或-C(O)R16，優選甲基； R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11； R6、R7和R8是氫或烷基，優選氫； Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11，優選-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
在此可互換使用的術語「2-二氫吲哚酮」、「2-羥基吲哚」和「2-氧代吲哚」指的是具有以下化學結構的分子。

「吡咯並環己亞基」指的是具有以下化學結構的分子。

「3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮」指的是具有在式(I)中顯示的通式結構的化合物。
「吡咯並環己酮」指的是具有在式(II)中顯示的通式結構的化合物。
「藥學上可接受的鹽」表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括 (1)與酸成鹽，通過母體化合物的游離鹼與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如(但不限於)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，優選鹽酸或(L)蘋果酸 (2)存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機鹼配位化合所生成的鹽，金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
1.化學 A.一般結構特徵 本發明的一個方面涉及具有以下化學結構的化合物
其中 R1是氫、滷素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、-(CH2)nR12或-C(O)NR13R14； R2是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、氰基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)R9、芳基、雜芳基、-S(O)2NR10R11或-SO2R15； R3是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、芳基、雜芳基、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11或-SO2R15； R4是氫、滷素、烷基、羥基、烷氧基或-NR10R11； R5是氫、烷基或-C(O)R16； R6、R7和R8是氫或烷基； R9是氫、羥基、烷氧基或芳氧基； R12是羥基、-C(O)R9、-NR10R11或-C(O)NR10R11； R13和R14獨立地選自氫、烷基或芳基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成雜環基； R15是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11； Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
n是1、2、3或4。
除非另外說明，在說明書和權利要求中使用的以下術語具有下面討論的含義 「烷基」表示1-20個碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(本申請書中提到的數字範圍，例如「1-20」，是指該基團，此時為烷基，可以含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括20個碳原子)。含1-4個碳原子的烷基稱為低級烷基。當低級烷基沒有取代基時，稱其為未取代的低級烷基。更優選的是，烷基是有1-10個碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基為有1-4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。當是取代的烷基時，該取代基優選是一或多個，更優選1-3個，最優選1或2個取代基，它們獨立地優選自以下的基團滷素、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜脂環基、-C(O)R9，-NR10R11和-C(O)NR13R14，其中R9、R10、R11、R13和R14定義同上。
「環烷基」表示全部為碳的單環或稠合的環(「稠合」環意味著系統中的每個環與系統中的其它環共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環不具有完全連接的π電子系統，環烷基的實例(不局限於)為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、金剛烷、環己二烯、環庚烷和環庚三烯。環烷基可為取代的和未取代的。當被取代時，取代基優選為一個或多個各自選自以下的基團，包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、滷素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基，C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、氨基和-NR10R11，其中R10和R11定義同上。
「芳基」表示1至12個碳原子的全碳單環或稠合多環基團，具有完全共軛的π電子系統。芳基的非限制性實例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優選為一個或多個，更優選為一個、兩個或三個，進而更優選為一個或兩個，獨立地選自由低級烷基、三滷烷基、滷素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、醯基、硫代醯基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、N-磺醯氨基、S-磺醯氨基、R10S(O)-、R10S(O)2-、-C(O)OR10、R10C(O)O-和-NR10R11組成的組，R10和R11定義同上。優選地，芳基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自滷素、低級烷基、三滷烷基、羥基、巰基、氰基、N-醯氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺醯氨基。
「雜芳基」表示5至12個環原子的單環或稠合環基團，含有一個、兩個、三個或四個選自N、O或S的環雜原子，其餘環原子是C，另外具有完全共軛的π電子系統。未取代的雜芳基地非限制性實例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。雜芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優選為一個或多個，更為優選為一個、兩個或三個，進而更為優選一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、三滷烷基、滷素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、醯基、硫代醯基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、N-磺醯氨基、S-磺醯氨基、R10S(O)-、R10S(O)2-、-C(O)OR10、R10C(O)O-和-NR10R11，其中R10和R11定義同上。優選的雜芳基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自滷素、低級烷基、三滷烷基、羥基、巰基、氰基、N-醯氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺醯氨基。
「雜脂環基」表示單環或稠合環基團，在環中具有5到9個環原子，其中一個或兩個環原子是選自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子是C。這些環可以具有一條或多條雙鍵，但這些環不具有完全共軛的π電子系統。未取代的雜脂環基的非限制性實例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基等。雜脂環基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優選為一個或多個、更優選為一個、兩個或三個，進而更優選為一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、三滷烷基、滷素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、醯基、硫代醯基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、N-磺醯氨基、S-磺醯氨基、R10S(O)-、R10S(O)2-、-C(O)OR10、R10C(O)O-和-NR10R11，其中R10和R11定義同上。優選地，雜脂環基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自滷素、低級烷基、三滷烷基、羥基、巰基、氰基、N-醯氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺醯氨基。。
「雜環」表示3到8個環原子的飽和環狀基團，其中一個或兩個環原子是選自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子是C，其中一個或兩個C原子可以可選地被羰基代替。雜環基的環可以可選地獨立地被一個、兩個或三個取代基取代，取代基選自低級烷基(可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自羧基或酯基)、滷代烷基、氰基烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、雜芳烷基和-COR(其中R是烷基)。更具體地，術語雜環基包括但不限於四氫吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氫嘧啶-2-酮及其衍生物。優選地，雜環基團可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自滷素、低級烷基、被羧基或酯基取代的低級烷基、羥基、單或二烷基胺基。
「羥基」表示-OH基團。
「烷氧基」表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環烷基)。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「芳氧基」表示-O-芳基和-O-雜芳基。代表性實例包括但不限於苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
「巰基」表示-SH基團。
「醯基」表示-C(O)-R』基團，其中R』是選自以下基團氫、未取代的低級烷基、三滷甲基、未取代的環烷基，可選地被一或多個、優選被1、2或3個選自未取代的低級烷基、三滷甲基、未取代的低級烷氧基、滷素和-NR10R11基團的取代基取代的芳基，其中R10和R11定義同上，可選地被一個或多個、優選被1、2或3個選自未取代的低級烷基、三滷甲基、未取代的低級烷氧基、滷素和-NR10R11基團的取代基取代的雜芳基(通過環碳原子鍵合)，以及可選地被一個或多個、優選被1、2或3個選自未取代的低級烷基、三滷甲基、未取代的低級烷氧基、滷素和-NR10R11基團的取代基取代的雜脂環基(通過環碳原子鍵合)，代表性的醯基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。
「硫代醯基」表示-C(S)-R』基團，其中R』定義同上。
「酯基」表示-C(O)O-R』基團，其中R』定義同上，但是R』不能是氫。
「乙醯基」表示-C(O)CH3基團。
「滷素」表示氟、氯、溴或碘，優選為氟或氯。
「三滷甲基」表示-CX3基團，其中X是如上所定義的滷素。
「氰基」表示-CN基團。
「S-磺醯氨基」表示-S(O)2NR10R11基團，其中R10和R11定義同上。
「N-磺醯氨基」表示-NR10S(O)2R11基團，其中R10和R11定義同上。
「O-氨基甲醯基」表示-OC(O)NR13R14基團，其中R13和R14定義同上。
「N-氨基甲醯基」表示R10OC(O)NR11-基團，其中R10和R11定義同上。
「O-硫代氨基甲醯基」表示-OC(S)NR13R14基團，其中R13和R14定義同上。
「N-硫代氨基甲醯基」表示R10OC(S)NR11-基團，其中R10和R11定義同上。
「氨基」表示-NH2基團。
「C-醯氨基」表示-C(O)NR10R11基團，其中R10和R11定義同上。
「N-醯氨基」表示R10C(O)NR11-基團，其中R10和R11定義同上。
「硝基」表示-NO2基團。
「滷代烷基」表示烷基，優選如上所定義的低級烷基，它被一個或多個相同或不同的滷原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
「芳烷基」表示烷基，優選如上所定義的低級烷基，它被如上所定義的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。
「雜芳烷基」表示烷基，優選如上所定義的低級烷基，它被雜芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。
「單烷基胺基」表示基團-NHR，其中R是如上所定義的烷基或未取代的環烷基，例如甲胺基、(1-甲基乙基)胺基、環己胺基等。
「二烷基胺基」表示基團-NRR，其中每個R獨立地是如上所定義的烷基或未取代的環烷基，例如二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基環己基胺基等。
「氰基烷基」表示1或2個氰基取代的如上定義的未取代的烷基，優選為未取代的低級烷基。
「哌嗪子基」指的是具有以下化學結構的基團。

「嗎啉代基」指的是具有以下化學結構的基團。

「哌啶子基」指的是具有以下化學結構的基團。

「吡咯烷基」指的是具有以下化學結構的基團。

「可選」或「可選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生和不發生的場合。例如，「雜芳基可選地被一個或兩個取代基取代」意味著雜芳基的取代基可以但不必是一個，該說明包括雜芳基被一個取代基取代的情形和雜芳基被兩個取代基取代的情形。
B.優選的結構特徵 R1、R3、R4是氫是本發明優選的特徵。
R2是氫、滷素或烷基是本發明優選的特徵，其中滷素優選為氟或氯，烷基優選為甲基。
R5是甲基是本發明優選的特徵。
R6、R7和R8是氫是本發明優選的特徵。
Z是-NR10R11也是本發明優選的特徵，其中R10和R11獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基，優選為-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉代基、哌啶子基、吡咯烷基、N-甲基-哌嗪子基或N-甲基-環己基胺基。
2.合成和組合庫 A.組合庫 本發明的一個方面是式(III)的2-羥基吲哚與式(II)的吡咯並環已酮反應形成具有式(I)結構化合物的組合庫。

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z具有在一般結構中所闡明的含義。
在此使用的「組合庫」指的是在多維列陣的化合物中由一維的每個化合物與其它的每一個維中的化合物反應形成的所有化合物。在本發明上下文中，所述列陣是二維的並且一維表示本發明所有的2-羥基吲哚類和第二維表示本發明所有的吡咯並環己酮。每一個2-羥基吲哚可與每一個吡咯並環己酮反應以形成如式(I)所示的3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮化合物。以該方法形成的所有3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮化合物處於本發明範圍內。經一些2-羥基吲哚與所有吡咯並環己酮反應、所有的2-羥基吲哚與一些吡咯並環己酮反應或者一些2-羥基吲哚與一些吡咯並環己酮反應形成的更小的組合庫也處於本發明範圍內。
以上組合庫中的2-羥基吲哚優選自2-羥基吲哚本身和取代的2-羥基吲哚，例如(但不局限於)5-氟-2-二氫吲哚酮、5-氯-2-二氫吲哚酮、5-溴-2-二氫吲哚酮、5-羥基-2-二氫吲哚酮、5-甲基-2-二氫吲哚酮、5-乙基-2-二氫吲哚酮、5-正丁基-2-二氫吲哚酮、5-甲氧基-2-二氫吲哚酮、5-乙氧基-2-二氫吲哚酮、5-氨基-2-二氫吲哚酮、5-乙醯基-2-二氫吲哚酮、5-苯基氨基磺醯基-2-二氫吲哚酮、5-氨基磺醯基-2-二氫吲哚酮、5-異丙基氨基磺醯基-2-二氫吲哚酮、5-二甲基氨基磺醯基-2-二氫吲哚酮、5-三氟甲基-2-二氫吲哚酮、6-氟-2-二氫吲哚酮、6-甲氧基-2-二氫吲哚酮、6-甲基-2-二氫吲哚酮、6-氯-2-二氫吲哚酮、4-甲基-2-二氫吲哚酮、4-甲基-5-氯-2-二氫吲哚酮、4，5-二甲氧基-2-二氫吲哚酮。
以上組合庫中的吡咯並環己酮優選自(但不局限於)N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺、N-[3-(N-甲基環己基胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺。
B.一般合成方法 (1)中間體式(II) 本發明所涉及的一個中間體式(II)的吡咯並環己酮按照以下路線合成6-氨基-5-氧代己酸鹽酸鹽(S1)與乙醯乙酸乙酯在磷酸二氫鈉水溶液中回流反應生成取代的吡咯(S2)，再以多聚磷酸(PPA)為反應溶劑、五氧化二磷(P2O5)為脫水劑，70℃下反應生成2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(S3)，隨後在1mol/L LiOH水溶液中進行水解得到2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)，最後以N，N-二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑、在縮合劑存在條件下，與胺H2N-CH(R6)-CR7(OH)-CH(R8)Z室溫下反應24小時製得式(II)的吡咯並環己酮。

其中 R5是氫、烷基或-C(O)R16，優選甲基； R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11； R6、R7和R8是氫或烷基，優選氫； Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11，優選-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
縮合劑包括(但不局限於)N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)、N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、2，4-二氯-6-甲氧基-1.3.5-三嗪(DCMT)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)和1-羥基苯並三唑(HOBt)，優選為EDCI和HOBt。
所述反應在室溫下進行，優選的反應溫度為20℃至25℃。
(2)式(I)化合物 本發明提供了用於合成式(I)的3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮的方法，該方法包括在Lewis酸存在下，使式(III)的2-羥基吲哚與式(II)的吡咯並環己酮反應於溶劑中，其中各基團的定義如一般結構特徵中所述，優選 R1、R3和R4是氫； R2是氫、滷素或烷基； R5是甲基； R6、R7和R8是氫； Z是-NR10R11； R10和R11獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。

該反應可以在Lewis酸存在下進行，其中Lewis酸包括(但不局限於)AlCl3、BF3、SnCl4、SnCl2、ZnCl2、TiCl4，在本發明優選的實施方案中，所述的Lewis酸優選為SnCl4和TiCl4，更優選為TiCl4。
所述反應進行的溶劑為非質子溶劑。「非質子溶劑」為分子中無轉移性質子的溶劑，這類溶劑又可分為非質子親質子性溶劑和惰性溶劑。「非質子親質子性溶劑」特徵在於分子中無質子，與水比較幾乎無酸性，也無兩性特徵，但有較弱的接受質子傾向和程度不同的成氫鍵能力，實例包括(但不局限於)醯胺類、酮類、腈類、二甲亞碸、吡啶。「惰性溶劑」不具酸鹼性質或酸鹼性極弱，自身無質子轉移過程，當溶質酸和鹼在溶劑中起反應時，溶劑分子不參與反應，實例包括(但不局限於)戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯。
在本發明優選的實施方案中，所述溶劑為非質子溶劑，優選為吡啶。
所述反應在高於室溫的溫度下進行。該溫度一般為50℃至150℃，優選為85℃至120℃，最優選為100℃至110℃。
所述反應的反應時間為8小時至10小時。
此外，本發明所涉及的化合物S1可以參照本領域已有文獻報導製備，如Lartillot，Serge.et al，Bulletin de la Societe Chimique de France，1964，4783；MacGee，J.et al.Biochem Med，1977，1731；Evans DA，et al，J.C.S.Chem.Comm，1978，17753以及它們所引用的相關文獻。式H2N-CH(R6)-CR7(OH)-CH(R8)Z是商業上可以得到的胺，或者它們可以參照本領域已有文獻報導及其類似方法進行製備，如專利GB276012；US1790096；CA975364；FR2396002；US1790042等及其所引用的相關文獻。本發明提供的合成方法中所涉及的中間體式(III)的2-羥基吲哚也是商業上可得到的或可以參照本領域已有文獻報導及其類似方法進行製備，如「Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds」第二版，S.Coffey，第IV卷A部，1973，pp.448-450；Gassman PG，et al，J Org Chem，1977，421340；Wright WB et al，J Am Chem Soc，1956，78221；Kisteneva，MS.Zhurnal Obshchei Khimii，1956，262251；Beckett AH，et al，Tetrahedron，1968，246093；Walker GN，J Am Chem Soc，1955，773844；Protiva M，et al，Collect Czech Chem Commun，1979，442108；McEvoy FJ，et al，J Org Chem，1973，383350；Simet L，J Org Chem，1963，283580；Wieland T，et al，Chem Ber，1963，96253；美國專利US3882236、4006161和4160032以及它們所引用的相關文獻。
同時，將為本領域技術人員領會到的是，用於生成本發明化合物的其它合成途徑也是可利用的，本文所提供的實施例僅供舉例而非限制。
3.生物評價方法 抑制細胞增殖測定方法採取常用的MTT法活細胞線粒體中的脫氫酶能夠還原黃色的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)為蘭紫色的不溶於水的甲臢(Formazan)，甲臢的多少可通過酶標儀測定在570nm的吸收值(OD值)可得知，因而甲臢生成量在通常情況下與活細胞數成正比，因此可根據OD值推測出活細胞的數目，了解藥物抑制或殺傷細胞的能力。
該測定方法可以用於測定不同的本發明化合物對一種或多種癌細胞增殖的抑制能力，利用本領域熟知的方法，可以對任意癌細胞使用相似的測定方法。

具體實施例方式 給出下列製備例和實施例，使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應被解釋為限制本發明的範圍，僅僅是其例證和代表。
合成實施例 實施例1 2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)
步驟1 6-氨基-5-氧代己酸鹽酸鹽(S1)22.44g(0.12mol)(Lartillot，Serge.et al，Bulletin de laSociete Chimique de France，1964，4783)溶於大約6.1L磷酸二氫鈉緩衝液中(300g磷酸二氫鈉固體溶於6L水，並用1mol/L的NaOH水溶液調節pH至6.5左右)，加入16.12g(0.12mol)乙醯乙酸乙酯，升溫回流反應半小時，待冷卻以後反應液用Na2CO3調節pH至8左右，並用100ml氯仿萃取一次，水相用6mol/L鹽酸調pH至1左右，析出大量棕色固體，過濾真空乾燥得固體4-(4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)丁酸(S2)20.29g(71％收率)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H，-COOH)，10.90(s，1H，-NH-1)，6.38(s，1H，pyrrole-2)，4.14(q，2H，-CH2CH3)，2.56(t，2H，-CH2CH2CH2COOH)，2.36(s，3H，-CH3-5)，2.18(t，2H，-CH2CH2CH2-COOH)，1.71(m，2H，-CH2CH2CH2COOH)，1.25(t，3H，-CH2CH3). 步驟2 142g多聚磷酸中加入7.1g五氧化二磷，70℃下攪拌30分鐘，再加入6.3g(0.026mol)4-(4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)丁酸(S2)，在此溫度下，繼續攪拌反應48小時後，倒入冰水中，用飽和Na2CO3水溶液調pH至8左右，乙酸乙酯提取。用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，濃縮除去大部分乙酸乙酯至飽和狀態，-5℃下低溫析晶，過濾，真空乾燥得白色固體2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(S3)3.5g(61％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H，-NH-1)，4.30(q，2H，-CH2CH3)，3.00(t，2H，-CH2-4)，2.59(s，3H，-CH3-2)，2.50(t，2H，-CH2-6)，2.12(m，2H，-CH2-5)，1.36(t，3H，-CH2CH3)；ESI-MS222.1[M+H]+；220.1[M-H]-. 步驟3 在25ml LiOH水溶液(1mol/L)中加入1.0g(4.5mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(S3)，在70℃下反應48小時後，倒入冰水中，用6mol/L鹽酸調節pH至1～2，析出大量固體，過濾，水洗，真空乾燥後得0.64g(74％)為灰色固體的標題化合物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.03(bs，2H，-NH-1，-COOH)，2.87(t，2H，-CH2-4)，2.42(s，3H，-CH3-2)，2.34(t，2H，-CH2-6)，1.98(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS194.1[M+H]+. 實施例2 N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-1)
0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)，0.16g HOBt(1.2mmol)，0.24g(1.2mmol)EDCI和0.2g(2.0mmol)三乙胺溶於10ml DMF中，室溫下攪拌20min後，加入0.31g(2.1mmol)1-氨基-3-二乙胺基-丙-2-醇，室溫下攪拌24個小時後，反應液倒入冰水中，用二氯甲烷提取，用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到的固體經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇3∶1)得0.26g(81％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H，-NH-1)，6.74(t，1H，-CONH-)，4.40(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.83(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.58(m，1H，-CH(OH)-)，3.26～3.15(m，6H，-CH2N(CH2CH3)2)，3.00(t，2H，-CH2-4)，2.56(s，3H，-CH3-2)，2.46(t，2H，-CH2-6)，2.15(m，2H，-CH2-5)，1.44(t，6H，-CH2N(CH2CH3)2)； ESI-MS322.2[M+H]+. 實施例3 N-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-2)
使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.25g(2.1mmol)1-氨基-3-二甲胺基-丙-2-醇反應得0.24g(82％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H，-NH-1)，6.23(t，1H，-CONH-)，3.86(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.69(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.32(m，1H，-CH(OH)-)，2.93(t，2H，-CH2-4)，2.58(s，3H，-CH3-2)，2.49(t，2H，-CH2-6)，2.40～2.30(m，8H，-CH2N(CH3)2)，2.14(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS294.1[M+H]+. 實施例4 N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-3)
使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.34g(2.1mmol)1-氨基-3-(嗎啉-4-基)-丙-2-醇反應得0.27g(81％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H，-NH-1)，6.08(s，1H，-CONH-)，3.94(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.75～3.71(m，6H，-OH，-CONHCH(H)-，-CH2N(CH2CH2)2O)，3.33(m，1H，-CH(OH)-)，2.90(t，2H，-CH2-4)，2.67(m，2H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.58(s，3H，-CH3-2)，2.51～2.40(m，6H，-CH2-6，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.15(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS336.0[M+H]+，358.0[M+Na]+. 實施例5 N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-4)
使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.30g(2.1mmol)1-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-丙-2-醇反應得0.26g(82％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H，-NH-1)，6.20(s，1H，-CONH-)，3.92(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.76(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.39(m，1H，-CH(OH)-)，2.96(t，2H，-CH2-4)，2.75(m，3H，烷基)，2.60～2.46(m，8H，-CH2-6，-CH3-2，烷基)，2.20(m，2H，-CH2-5)，1.84(s，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS320.2[M+H]+，342.1[M+Na]+；318.2[M-H]-. 實施例6 N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-5)
使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.34g(2.1mmol)1-氨基-3-(哌啶-1-基)-丙-2-醇反應得0.26g(78％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H，-NH-1)，6.11(t，1H，-CONH-)，3.88(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.68(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.29(m，1H，-CH(OH)-)，2.92(t，2H，-CH2-4)，2.63～2.57(m，5H，-CH2N(CH2)5，-CH3-2)，2.49(t，2H，-CH2-6)，2.36(m，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2CH2))，2.17(m，2H，-CH2-5)，1.58(m，4H，-N(CH2CH2CH2CH2CH2))，1.46(m，2H，-N(CH2CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS334.2[M+H]+，356.3[M+Na]+；332.3[M-H]-. 實施例7 N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-6)
使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.36g(2.1mmol)1-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇反應得0.25g(72％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H，-NH-1)，6.09(s，1H，-CONH-)，3.93(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.69(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.33(m，1H，-CH(OH)-)，2.92(t，2H，-CH2-4)，2.78(bs，2H，-CH2N(CH2CH2)2NCH3)，2.56～2.40(m，13H，-CH3-2，-CH2N(CH2CH2)2NCH3，-CH2-6)，2.33(s，3H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.15(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS349.2[M+H]+. 實施例8 N-[3-(N-甲基環己基胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺 (II-7)
步驟1 將7.2g(0.03mol)N-(3-氯-2-羥基丙基-1)-鄰苯二甲醯亞胺(Weizmann，M.et al.Bull.soc.chim.1930，47356-61)和6.8g(0.06mol)N-甲基環己胺加到25ml乙醇中，回流反應6小時，蒸去溶劑，殘留的油狀物中加入60ml 20％的鹽酸，再回流反應3小時。待冷卻後，過濾除去不溶物，濾液濃縮至15ml，用NaOH固體鹼化至pH為13～14，用二氯甲烷提取，有機層經無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到無色液體1-氨基-3-(N-甲基環己基胺基)-丙-2-醇1.75g(31％)。
ESI-MS187.1[M+H]+. 步驟2 使用實施例2的方法，0.2g(1.0mmol)2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸(S4)和0.39g(2.1mmol)1-氨基-3-(N-甲基環己基胺基)-丙-2-醇反應得0.30g(83％)為白色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H，-NH-1)，6.43(s，1H，-CONH-)，4.16(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.77(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.47(m，1H，-CH(OH)-)，2.97～2.87(m，4H，-CH2-4，-CH(OH)-CH2N-)，2.62(s，3H，-CH3)，2.58(s，3H，-CH3)，2.48(t，2H，-CH2-6)，2.18～2.01(m，4H，-CH2-5，環己基)，1.90(d，2H，環己基)，1.71(d，1H，環己基)，1.41～1.22(m，5H，環己基)，1.10(m，1H，環己基)； ESI-MS362.3[M+H]+. 實施例9 N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-1)
0.11g(0.83mmol)2-羥基吲哚和0.24g(0.75mmol)N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-1)溶於10ml無水吡啶中，加入TiCl40.3ml，100℃～110℃下攪拌反應10小時後，反應液倒入冰水中，用二氯甲烷提取，用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到的固體經矽膠柱層析純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇10∶1)得0.09g(28％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ14.26(s，1H，-NH-1)，8.20(bs，1H，-NH-1』)，7.61(d，1H，J＝7.90Hz，H-4』)，7.15(t，1H，H-6』)，7.04(t，1H，H-5』)，6.90(d，1H，J＝7.61Hz，H-7』)，6.23(s，1H，-CONH-)，3.86(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.73(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.33(m，1H，-CH(OH)-)，3.11(t，2H，-CH2-4)，2.87(t，2H，-CH2-6)，2.69(m，2H，-CH2N(CH2CH3)2)，2.59～2.40(m，7H，-CH3-2，-CH2N(CH2CH3)2)，2.01(m，2H，-CH2-5)，1.05(t，6H，-CH2N(CH2CH3)2)； ESI-MS437.2[M+H]+. 實施例10 N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-2)
使用實施例9的方法，0.12g(0.79mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.23g(0.72mmol)N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-1)反應得0.11g(34％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.32(s，1H，-NH-1)，8.27(bs，1H，-NH-1』)，7.35(dd，1H，J＝10.67Hz，H-4』)，6.92～6.80(m，2H，H-6』，H-7』)，6.28(t，1H，-CONH-)，3.90(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.74(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.38(m，1H，-CH(OH)-)，3.09(t，2H，-CH2-4)，2.92(t，2H，-CH2-6)，2.72(m，2H，-CH2N(CH2CH3)2)，2.62(s，3H，-CH3-2)，2.61～2.40(m，4H，-CH2N(CH2CH3)2)，2.07(m，2H，-CH2-5)，1.08(t，6H，-CH2N(CH2CH3)2)； ESI-MS455.3[M+H]+. 實施例11 N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-3)
使用實施例9的方法，0.13g(0.78mmol)5-氯-2-羥基吲哚和0.23g(0.72mmol)N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-1)反應得0.10g(30％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.25(s，1H，-NH-1)，8.18(bs，1H，-NH-1』)，7.57(s，1H，H-4』)，7.12(dd，1H，J＝8.23Hz，H-6』)，6.83(d，1H，J＝8.23Hz，H-7』)，6.25(s，1H，-CONH-)，3.87(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.70(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.34(m，1H，-CH(OH)-)，3.07(t，2H，-CH2-4)，2.89(t，2H，-CH2-6)，2.71(m，2H，-CH2N(CH2CH3)2)，2.66～2.40(m，7H，-CH3-2，-CH2N(CH2CH3)2)，2.06(m，2H，-CH2-5)，1.07(t，6H，-CH2N(CH2CH3)2)； ESI-MS471.3[M+H]+，493.2[M+Na]+. 實施例12 N-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-4)
使用實施例9的方法，0.12g(0.79mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.21g(0.72mmol)N-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-2)反應得0.08g(26％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.33(s，1H，-NH-1)，7.77(bs，1H，-NH-1』)，7.35(dd，1H，J＝10.39Hz，H-4』)，6.91～6.78(m，2H，H-6』，H-7』)，6.19(bs，1H，-CONH-)，3.90(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.69(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.37(m，1H，-CH(OH)-)，3.09(t，2H，-CH2-4)，2.92(t，2H，-CH2-6)，2.61(s，3H，-CH3-2)，2.44～2.34(m，8H，-CH2N(CH3)2)，2.06(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS427.3[M+H]+. 實施例13 N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-5)
使用實施例9的方法，0.11g(0.83mmol)2-羥基吲哚和0.25g(0.75mmol)N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-3)反應得0.12g(35％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.29(s，1H，-NH-1)，7.99(s，1H，-NH-1』)，7.62(d，1H，J＝7.86Hz，H-4』)，7.17(t，1H，H-6』)，7.06(t，1H，H-5』)，6.90(d，1H，J＝7.47Hz，H-7』)，6.12(s，1H，-CONH-)，3.95(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.69(s，6H，-OH，-CONHCH(H)-，-CH2N(CH2CH2)2O)，3.37(m，1H，-CH(OH)-)，3.13(t，2H，-CH2-4)，2.90(t，2H，-CH2-6)，2.69(m，2H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.60(s，3H，-CH3-2)，2.46(m，4H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.04(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS451.3[M+H]+. 實施例14 N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-6)
使用實施例9的方法，0.12g(0.79mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.24g(0.72mmol)N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-3)反應得0.11g(33％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.34(s，1H，-NH-1)，7.65(s，1H，-NH-1』)，7.32(d，1H，J＝11.4Hz，H-4』)，6.87～6.79(m，2H，H-6』，H-7』)，6.06(s，1H，-CONH-)，3.92(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.72(bs，6H，-OH，-CONHCH(H)-，-CH2N(CH2CH2)2O)，3.34(m，1H，-CH(OH)-)，3.10(t，2H，-CH2-4)，2.96(s，2H，-CH2-6)，2.65～2.60(m，5H，-CH2N(CH2CH2)2O，-CH3-2)，2.45(m，4H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.07(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS469.2[M+H]+，491.2[M+Na]+；467.3[M-H]-. 實施例15 N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-7)
使用實施例9的方法，0.12g(0.72mmol)5-氯-2-羥基吲哚和0.22g(0.66mmol)N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-3)反應得0.11g(34％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ14.30(s，1H，-NH-1)，7.70(s，1H，-NH-1』)，7.59(s，1H，H-4』)，7.12(d，1H，J＝7.95Hz，H-6』)，6.83(d，1H，J＝8.35Hz，H-7』)，6.09(s，1H，-CONH-)，3.93(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.72(bs，6H，-OH，-CONHCH(H)-，-CH2N(CH2CH2)2O)，3.34(m，1H，-CH(OH)-)，3.12(t，2H，-CH2-4)，2.95(s，2H，-CH2-6)，2.67(s，2H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.61(s，3H，-CH3-2)，2.46(m，4H，-CH2N(CH2CH2)2O)，2.09(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS485.2[M+H]+；483.1[M-H]-. 實施例16 N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-8)
使用實施例9的方法，0.11g(0.83mmol)2-羥基吲哚和0.24g(0.75mmol)N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-4)反應得0.10g(31％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ14.32(s，1H，-NH-1)，7.80(bs，1H，-NH-1』)，7.63(d，1H，J＝7.95Hz，H-4』)，7.15(t，1H，H-6』)，7.05(t，1H，H-5』)，6.91(d，1H，J＝7.73Hz，H-7』)，6.44(bs，1H，-CONH-)，4.02(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.75(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.51(m，1H，-CH(OH)-)，3.15(s，2H，-CH2-4)，2.94(m，4H，-CH2-6，-CH2N(CH2)4)，2.85(m，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))，2.61(s，3H，-CH3-2)，2.06(m，2H，-CH2-5)，1.94(s，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS435.3[M+H]+，457.2[M+Na]+. 實施例17 N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-9)
使用實施例9的方法，0.12g(0.79mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.23g(0.72mmol)N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-4)反應得0.09g(28％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.33(s，1H，-NH-1)，7.89(bs，1H，-NH-1』)，7.36(d，1H，J＝10.92Hz，H-4』)，6.86～6.80(m，2H，H-6』，H-7』)，6.22(s，1H，-CONH-)，3.91(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.73(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.37(m，1H，-CH(OH)-)，3.08(s，2H，-CH2-4)，2.93(s，2H，-CH2-6)，2.74(m，2H，-CH2N(CH2)4)，2.67～2.45(m，7H，-CH3-2，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))，2.06(m，2H，-CH2-5)，1.81(bs，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS453.3[M+H]+，475.2[M+Na]+. 實施例18 N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-10)
使用實施例9的方法，0.14g(0.84mmol)5-氯-2-羥基吲哚和0.23g(0.72mmol)N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-4)反應得0.11g(33％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H，-NH-1)，11.02(s，1H，-NH-1』)，7.61(s，1H，H-4』)，7.52(t，1H，-CONH-)，7.18(dd，1H，J＝8.24Hz，H-6』)，6.93(d，1H，J＝8.25Hz，H-7』)，5.71(bs，1H，-CH(OH)-)，3.99(bs，1H，-CH(OH)-)，3.31(m，7H，-CH2CH(OH)CH2-，-CH3-2)，3.10(m，6H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2)，-CH2-4)，2.86(t，2H，-CH2-6)，1.96(m，6H，-CH2-5，-CH2N(CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS469.2[M+H]+. 實施例19 N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-11)
使用實施例9的方法，0.11g(0.83mmol)2-羥基吲哚和0.24g(0.72mmol)N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-5)反應得0.09g(28％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.31(s，1H，-NH-1)，7.75(bs，1H，-NH-1』)，7.64(d，1H，J＝7.99Hz，H-4』)，7.16(t，1H，H-6』)，7.07(t，1H，H-5』)，6.91(d，1H，J＝7.67Hz，H-7』)，6.19(bs，1H，-CONH-)，3.95(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.69(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.38(m，1H，-CH(OH)-)，3.13(t，2H，-CH2-4)，2.94(s，2H，-CH2-6)，2.67(bs，2H，-CH2N(CH2)5)，2.60(s，3H，-CH3-2)，2.45(bs，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2CH2))，2.06(m，2H，-CH2-5)，1.64～1.43(m，6H，-CH2N(CH2CH2-CH2-CH2CH2))； ESI-MS449.4[M+H]+，471.3[M+Na]+. 實施例20 N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-12)
使用實施例9的方法，0.12g(0.79mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.23g(0.69mmol)N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-5)反應得0.10g(31％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.30(s，1H，-NH-1)，8.09(bs，1H，-NH-1』)，7.35(d，1H，J＝10.5Hz，H-4』)，6.93～6.80(m，2H，H-6』，H-7』)，6.21(s，1H，-CONH-)，3.93(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.71(d，1H，-CONHCH(H)-)，3.30(m，1H，-CH(OH)-)，3.01(s，2H，-CH2-4)，2.88(s，2H，-CH2-6)，2.59(bs，5H，-CH3-2，-CH2N(CH2)5)，2.38(m，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2CH2))，2.03(m，2H，-CH2-5)，1.60(bs，6H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2CH2))； ESI-MS465.3[M-H]-. 實施例21 N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-13)
使用實施例9的方法，0.14g(0.84mmol)5-氯-2-羥基吲哚和0.23g(0.69mmol)N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-5)反應得0.12g(36％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.25(s，1H，-NH-1)，8.11(bs，1H，-NH-1』)，7.57(s，1H，H-4』)，7.13(d，1H，J＝8.67Hz，H-6』)，6.83(d，1H，J＝8.46Hz，H-7』)，6.20(s，1H，-CONH-)，3.92(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.72(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.32(m，1H，-CH(OH)-)，3.08(s，2H，-CH2-4)，2.89(s，2H，-CH2-6)，2.59(s，5H，-CH3-2，-CH2N(CH2)5)，2.40(m，4H，-CH2N(CH2CH2CH2CH2CH2))，2.05(m，2H，-CH2-5)，1.60～1.43(m，6H，-CH2N(CH2CH2-CH2-CH2CH2))； ESI-MS483.3[M+H]+. 實施例22 N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-14)
使用實施例9的方法，0.11g(0.83mmol)2-羥基吲哚和0.25g(0.72mmol)N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-6)反應得0.11g(33％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.29(s，1H，-NH-1)，7.96(s，1H，-NH-1』)，7.63(d，1H，J＝8.14Hz，H-4』)，7.15(t，1H，H-6』)，7.06(t，1H，H-5』)，6.91(dd，1H，J＝7.69Hz，H-7』)，6.13(t，1H，-CONH-)，3.94(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.70(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.36(m，1H，-CH(OH)-)，3.14(t，2H，-CH2-4)，2.90(t，2H，-CH2-6)，2.72(bs，2H，-CH2N(CH2CH2)2NCH3)，2.60(s，3H，-CH3-2)，2.46～2.37(m，8H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.30(s，3H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.06(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS464.1[M+H]+，486.0[M+Na]+. 實施例23 N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-15)
使用實施例9的方法，0.13g(0.86mmol)5-氟-2-羥基吲哚和0.25g(0.72mmol)N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-6)反應得0.10g(29％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.32(s，1H，-NH-1)，8.07(bs，1H，-NH-1』)，7.35(dd，1H，J＝10.6Hz，H-4』)，6.89～6.78(m，2H，H-6』，H-7』)，6.16(t，1H，-CONH-)，3.94(s，1H，-CONHCH(H)-)，3.73(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.33(m，1H，-CH(OH)-)，3.09(t，2H，-CH2-4)，2.90(t，2H，-CH2-6)，2.74(s，2H，-CH2N(CH2CH2)2NCH3)，2.60(s，3H，-CH3-2)，2.47～2.37(m，8H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.30(s，3H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.07(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS482.0[M+H]+. 實施例24 N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-16)
使用實施例9的方法，0.14g(0.84mmol)5-氯-2-羥基吲哚和0.25g(0.72mmol)N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-6)反應得0.11g(31％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.28(s，1H，-NH-1)，7.97(s，1H，-NH-1』)，7.59(s，1H，H-4』)，7.13(dd，1H，J＝8.22Hz，H-6』)，6.83(d，1H，J＝8.23Hz，H-7』)，6.15(s，1H，-CONH-)，3.94(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.73(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.35(m，1H，-CH(OH)-)，3.11(t，2H，-CH2-4)，2.92(t，2H，-CH2-6)，2.77(bs，2H，-CH2N(CH2CH2)2NCH3)，2.60(s，3H，-CH3-2)，2.52～2.40(m，8H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.33(s，3H，-N(CH2CH2)2NCH3)，2.08(m，2H，-CH2-5)； ESI-MS498.0[M+H]+，520.0[M+Na]+. 實施例25 N-[3-(N-甲基環己基胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(I-17)
使用實施例9的方法，0.13g(0.88mmol)5-甲基-2-羥基吲哚和0.27g(0.75mmol)N-[3-(N-甲基環己基胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺(II-7)反應得0.14g(38％)為黃色固體的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.29(s，1H，-NH-1)，8.06(s，1H，-NH-1』)，7.42(s，1H，H-4』)，6.97(d，1H，J＝7.88Hz，H-6』)，6.80(d，1H，J＝7.82Hz，H-7』)，6.23(t，1H，-CONH-)，3.88(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.74(m，1H，-CONHCH(H)-)，3.33(m，1H，-CH(OH)-)，3.12(t，2H，-CH2-4)，2.89(t，2H，-CH2-6)，2.59(s，3H，-CH3-2)，2.52(m，2H，-CONHCH2CH(OH)-CH2N-)，2.38(s，3H，-NCH3-)，2.33(s，3H，-CH3-5』)，2.05(m，2H，-CH2-5)，1.88～1.62(m，6H，環己基)，1.32～1.04(m，5H，環己基)； ESI-MS491.1[M+H]+. 生物學實施例 採用下列試驗甄別具有最佳程度的所需活性的那些化合物。
抑制腫瘤細胞增殖測定方法(MTT法) 測定按常規採用溴化四氮唑藍(MTT)法。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化四氮唑藍還原為難溶性的藍紫色結晶物(Formazan)並沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞碸(DMSO)能溶解細胞中的紫色結晶物，用酶聯免疫檢測儀在570nm波長處測定其光吸收值，可間接反映活細胞數量。因而，採用MTT法可測定本發明化合物的抑制細胞增殖能力，同時利用本領域熟知的方法，可以對任意癌細胞使用相似的測定方法。
1.試劑和儀器 RPMI 1640培養基(RPMI 1640+12％小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO32.2g/l+青黴素0.13g/l+鏈黴素0.15g/l)； RPMI 1640培養基(RPMI 1640+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO32.2g/l+青黴素0.13g/l+鏈黴素0.15g/l)； 高糖DMEM培養基(DMEM+10％小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO32.2g/l+青黴素0.13g/l+鏈黴素0.15g/l)； 高糖DMEM培養基(DMEM+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO32.2g/l+青黴素0.13g/l+鏈黴素0.15g/l)； MC COYS 5-A培養基(DMEM+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO32.2g/l+青黴素0.13g/l+鏈黴素0.15g/l)； 胰蛋白酶； MTT(美國Amresco公司產品)； 待測化合物本發明實施例中製備的化合物I-1～I-17； 酶標儀(TECAN infinite M200) 2.癌細胞株 2.1人胃腺癌細胞株(BGC) 2.2人非小細胞肺癌(A549) 2.3人白血病細胞株(K562) 2.4人胰腺癌細胞株(PANC-1) 2.5人小細胞肺癌(NCI-H446) 如2.1、2.2、2.3、2.4和2.5所列癌細胞株用含12％小牛血清的RPMI 1640培養基，於37℃，5％CO2的培養箱中培養； 2.6人胰腺癌細胞株(BXPC-3) 2.7人膀胱癌細胞株(T24) 如2.6和2.7所列癌細胞株用12％胎牛血清的RPMI 1640培養基，於37℃，5％CO2的培養箱中培養； 2.8人肝癌細胞株(HEPG2) 2.9人乳腺癌細胞株(MCF-7) 如2.8和2.9所列癌細胞株用12％小牛血清的高糖DMEM培養基，於37℃，5％CO2的培養箱中培養； 2.10人結腸腺癌細胞株(CACO-2) 如2.10所列癌細胞株用12％胎牛血清的高糖DMEM培養基，於37℃，5％CO2的培養箱中培養； 2.11人結腸癌細胞株(HT29) 2.12人結腸癌細胞株(HCT116) 2.13人卵巢癌細胞株(SK-OV-3) 如2.11、2.12和2.13所列癌細胞株用12％胎牛血清的MC COYS 5-A培養基，於37℃，5％CO2的培養箱中培養。
3.實驗方法 3.1接種取處於指數生長期，狀態良好的細胞一瓶，加入適量胰蛋白酶消化液，消化使貼壁細胞脫落，用含12％小牛血清的RPMI1640(或DMEM或5A)培養液配成細胞懸液，計數，並將細胞密度調整稀釋至1.67×104/ml取細胞懸液接種於96孔板上，180ul/孔(含腫瘤細胞3000/孔)。
3.2培養將培養板轉入恆溫CO2培養箱中，在37℃，5％CO2及飽和溼度條件下培養24小時。
3.3初篩待測化合物先用DMSO配製成0.1M濃度，再作3個稀釋度，用於初篩，濃度依次為10-5mol/L、10-6mol/L和10-7mol/L。加入待測化合物，20ul/孔，培養72小時。每組設3個平行孔，並重複3次，測定96孔板每孔吸光值，記錄結果計算細胞生長抑制率，取三次平均值。
3.4染色 3.4.1將MTT加入96孔板(貼壁細胞)中，20ul/孔，置於培養箱中孵育4小時，吸棄孔內上清液，加入DMSO 100ul/孔，置平板搖床上震蕩5分鐘。
3.4.2將MTT加入96孔板中(懸浮細胞)，20ul/孔，置於培養箱中孵育4小時，再加入20％SDS 50ul/孔，置於培養箱中過夜。
3.5測定酶標儀設定波長為570nm，參考波長為630nm，測定96孔板每孔吸光值，記錄結果並計算細胞生長抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。
3.6復篩在初篩濃度為10-5mol/L時，3次細胞抑制率≥50％的化合物用於復篩，將0.1mol/L再作10個稀釋度，濃度依次為10-5mol/L、0.5×10-5mol/L、10-6mol/L、0.8×10-6mol/L、0.6×10-6mol/L、0.4×10-6mol/L、0.2×10-6mol/L、10-7mol/L、0.8×10-7mol/L和0.4×10-7mol/L。加入受試化合物，20ul/孔，培養48小時。同樣每組設3個平行孔，並重複3次，並按照初篩方法，測定96孔板每孔吸光值，記錄結果並計算細胞生長抑制率。
3.7細胞生長抑制率以及IC50的計算 對照組平均OD值-給藥組平均OD值
同時根據各濃度的生長抑制率，採用以化合物濃度的對數同Logit[I]線性回歸，求出抑制生長率為50％時的待測化合物濃度即IC50，取三次平均值。
4.實驗結果 4.1細胞生長抑制率 在濃度為10-5mol/L，本發明化合物對不同腫瘤細胞的生長抑制率分別見表1和表2 表1
表2
4.2細胞生長半數抑制濃度(IC50umol/L) 本發明化合物對不同腫瘤細胞生長的半數抑制濃度(IC50)分別見表3和表4 表3
表4
5.實驗結論 本發明實施例中製備的具有式(I)結構的化合物I-1～I-17對多種腫瘤細胞的增殖具有顯著的抑制作用。上述這些化合物可應用於抗腫瘤藥物的製備。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
R1是氫、滷素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、-(CH2)nR12或-C(O)NR13R14；
R2是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、氰基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)R9、芳基、雜芳基、-S(O)2NR10R11或-SO2R15；
R3是氫、滷素、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、-C(O)R9、-NR10R11、芳基、雜芳基、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11或-SO2R15；
R4是氫、滷素、烷基、羥基、烷氧基或-NR10R11；
R5是氫、烷基或-C(O)R16；
R6、R7和R8是氫或烷基；
R9是氫、羥基、烷氧基或芳氧基；
R12是羥基、-C(O)R9、-NR10R11或-C(O)NR10R11；
R13和R14獨立地選自氫、烷基或芳基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成雜環基；
R15是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11；
Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11；
R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基；
n是1、2、3或4。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、羥基、烷氧基、-NR10R11、滷素或烷基；
R5是氫或烷基；
R6、R7和R8獨立地選自氫或烷基；
Z是-NR10R11；
R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、滷素或烷基；
R5是甲基；
R6、R7和R8是氫；
Z是-NR10R11；
R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
4.權利要求3的化合物或鹽，其中所述的化合物選自下組
N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(二乙胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(嗎啉-4-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺；
N-[3-(N-甲基環己基胺基)-2-羥基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氫-5-甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亞基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧醯胺。
5.權利要求1-4任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。
6.一種式(II)的中間體
其中
R5是氫、烷基或-C(O)R16；
R6、R7和R8是氫或烷基；
R16是羥基、烷氧基、芳氧基或-NR10R11；
Z是芳基、雜芳基、雜環基或-NR10R11；
R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
7.根據權利要求6所述的中間體，其中
R5是甲基；
R6、R7和R8是氫；
Z是-NR10R11；
R10和R11獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R11合起來形成一個雜環基。
全文摘要
本發明涉及具有式(I)結構的3-吡咯並環己亞基-2-二氫吲哚酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及其用途；另外，本發明還涉及合成該類化合物的式(II)中間體。藥理實驗表明，此類化合物或其藥學上可接受的鹽對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。
文檔編號C07D209/42GK101200446SQ200610161220
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月15日 優先權日2006年12月15日
發明者鋒 唐, 晗 沈, 潔 楊, 殷曉進, 磊 丁 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司