用於抑制過渡型內質網atp酶的方法和組合物的製作方法

2023-05-14 15:04:41 1

專利名稱：用於抑制過渡型內質網atp酶的方法和組合物的製作方法
技術領域：
本發明的實施方案涉及泛素-蛋白酶體系統(UPS)的選擇性抑制劑。特別地，本發明鑑定了過渡型內質網(P97) ATP酶和泛素底物的抑制劑。
背景技術：
泛素-蛋白酶體系統(UPS)包含真核細胞中蛋白質功能的翻譯後調節的最重要的機制之一。UPS包含上百種促進泛素和泛素樣蛋白質(UBL)與靶蛋白共價結合的酶，以及逆轉修飾的酶。泛素與祀蛋白的結合是一個多步過程(Weissman, 2001, Nat. Rev.Mol.Cell.Biol. ,2:169-178;Finley,2009, Annu. Rev. Biochem. , 78:477-513;Schrader等人，2009，Nat.Chem.Biol.，5:815-822;Deshaies 等人，2009，Annu.Rev.Biochem.，78:399-434)。泛素化的研究最廣泛的結果是蛋白質降解。考慮到UPS對於調控生物學的重要性，已經有相當大的興趣來開發小分子抑制劑作為一系列人類疾病的潛在療法。通過臨床使用蛋白酶體抑制劑，硼替佐米(萬珂)，以治療多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤,UPS已經被證實是癌症中的重要祀點(Kane等人，2003, Oncologist, 8:508-513; Colson等人，2004，Clin. J. Oncol. Nurs. ,8:473-480)。

AAA (與多樣的細胞活性相關的ATP酶)ATP酶p97被保留在所有的真核生物中並且對於出芽酵母(Giaever等人，2002，Nature, 418:387-391)和小鼠(Muller等A , 2007, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 354:459-465)的生命是必要的。p97 (也指過渡型內質網ATP酶)在數種癌症中過表達，這證實了其可以成為腫瘤學中重要事件的革巴點的想法(Yamamoto 等人,2004, Clin. Cancer Res. , 10:5558-5565; Yamamoto 等人，2003，J. Clin. Oncol. ,21:447-452)。提升的p97表達水平已經與癌症的不良預後相關(Yamamoto 等人,2004, Ann. Surg. Oncol. 11:697-704; Tsujimoto 等人,2004, Clin.Cancer Res.，10:23007-3012)。另外，p97是一種必要的ATP水解酶，因此，其應該是藥物可控的並且具有抗增殖活性。此外，P97對於內質網相關的降解(ERAD)是必要的(Ye等人,2004, Nature, 429:841-847;Ye 等人,2003,J. CellBiol. , 162:71-84;Neuber 等人，2005，Nat. Cell Biol.，7:993-998)。ERAD的阻斷被認為是體現硼替佐米抗癌作用的關鍵機制(Nawrocki 等人，2005，Cancer Res.，65:11510-11519)。考慮到 p97 與 ERAD 有關，而與蛋白酶體相比P97在UPS中具有一種更加受限的作用，因此，靶向於p97的藥物可能保留硼替佐米的許多功效而具有更低的毒性。

發明內容
在本發明的一個實施方案中，提供一種降低人類細胞中P97ATP酶活性和/或P97-依賴性泛素-蛋白酶體系統(UPS)底物降解的方法，其包括向人施用有效量的下列物質中的至少一種(i)由任何式1-VI1、IX、X1-XLIII表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體，其中，對於式LR1、R2 > R3 > R4和R5選自表1.1、12.1和18.1中所列舉的組合；其中，對於式ILR1選自表2. 1、13.1和19.1中所列舉的基團；其中，對於式III，R1選自表3.1中所列舉的基團；其中，對於式IV，R1選自表4.1中所列舉的基團；其中，對於式V，R1選自表5.1中所列舉的基團；其中，對於式VI，R1選自表6.1和20.1中所列舉的基團；其中，對於式VII，R1、η、X和Y選自表7.1和14.1中所列舉的組合；其中，對於式XI，R2選自表9.1和21中所列舉的基團；其中，對於式XII，R4選自表10.1和22.1中所列舉的基團；其中，對於式XXI,R1為5，6-二甲基；並且其中，對於式XXV，R1為3位的氯並且R2選自4位的氫和甲氧基。在一個實施方案中，提供前述方法，其中所述化合物降低人類細胞中ρ97ΑΤΡ酶的活性和Ρ97-依賴性UPS底物的降解，並且所述化合物由任何式1-VI1、IX和X1-XIX表示，其中對於式I，R1HR4和R5選自表1.1中所列舉的組合；對於式ILR1選自表2.1中所列舉的基團；對於式III, R1選自表3.1中所列舉的基團；對於式IV, R1選自表4.1中所列舉的基團；對於式V, R1選自表5.1中所列舉的基團；對於式VI, R1選自表6.1中所列舉的基團；對於式VII，R^ruX和Y選自表7.1中所列舉的組合；對於式XI，R2選自表9.1中所列舉的基團；並且對於式XII，R4選自表10.1中所列舉的基團。在一個實施方案中，提供前述方法，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。在一個實施方案中 ，提供一種鑑定降低人類細胞中ρ97活性的抑制化合物的方法，其包括(a)形成p97蛋白質對照溶液；(b)形成包含p97蛋白質和下列物質中的至少一種的測試溶液(i)有任何式LII至LXVI表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化、生物素化的或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體；(c)在ATP和激酶的存在下，測定對照溶液和測試溶液的P97活性；和((1)比較測定的活性，其中對於式LII，η選自0、1和2 ;其中，對於式LIII，R1和R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；其中，對於式LIV，R1選自氫、甲基、氟、氯、溴和0Me(甲氧基)，並且R2選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；其中，對於式W選自氫、甲基、氟、氯、溴和OMe (甲氧基)，並且R2選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；其中，對於式LVLR1和R2獨立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和OMe (甲氧基)；其中，對於式LVII，X是氧、匪e (氮-甲基)、NEt (氮-乙基)、NPh (氮-苯基);n選自_1、0、1和2;m選自1、2、3和4 ;並且R1和R2獨立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；其中，對於式LVIII，X選自氧、匪e (氮-甲基)、NEt (氮-乙基)和NPh (氮-苯基);n選自-1、0、1和2;m選自1、2、3和4 ;並且R1選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；其中，對於式LIX，! 1、! 2和R3獨立地選自氫、A (CH2)nCH3和A(CH2)nX，其中η選自0、1、2、3、4和5，A是O、S或NH並且X選自雜芳基、0(烷基)、S (烷基)、(O-烷基)2和(S-烷基)2 ;其中，對於式IXA1選自0、S、Se、N、NH、CH、CH2、CH烷基和C烷基，其中η是I或2 ;A2選自N、NH、CH和C烷基;並且R1選自H、A (CH2)nCH3或A (CH2)nX,其中A是0、S或NH並且X是雜芳基、0(烷基)、S(烷基)、(O-烷基)2或(S-烷基)2 ;並且η為0、1、2、3、4或5 ;其中，對於式LXI，R1、R2和R3獨立地選自烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；其中，對於式LXII, η選自_1、0、1和2 ;m選自0、1和2 ;並且X選自CH2、0、NMe、NEt和NPh ；其中，對於式LXIII，R1和R2獨立地選自H、Me、Et、Pr和Bu ;X選自CH2、0、NMe、NEt和NPh ；並且η選自-UOU和2 ;其中，對於式LXIV，R1選自H、Me、F、Cl、Br和OMe ;R2選自H、Me、Et、Pr和Bu ;X選自CH2、0、NMe、NEt和NPh ;並且η選自_1、0、1和2 ;其中，對於式LXV，R1選自 H、Me、F、Cl、Br 和 OMe ;R2 選自 H、Me、Et、Pr 和 Bu ;X 選自 CH2、0、NMe、NEt 和 NPh ;並且η選自_1、0、1和2 ;並且其中，對於式LXVI，R1和R2獨立地選自H、Me、F、Cl、Br和OMe ；X 選自 CH2、0、NMe、NEt 和 NPh ;並且 η 選自 _1、0、1 和 2。在一個實施方案中，提供前述組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。在一個實施方案中，提供用於降低ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性UPS底物降解的組合物，其包括下列物質中的至少一種(i)選自任何式I1-VI1、IX、X1、XI1、XX、XX1、XXIV、XXV、XLII和XLIII的化合物，(ii)所述化合物的PEG化的、生物素化的或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽；或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體，其中，對於式ILR1選自表2. 2、13.1和19.1中所列舉的基團；其中，對於式III，R1選自表3.1中所列舉的基團；其中，對於式HR1選自表4.1中所列舉的基團；其中，對於式V，R1選自表5.1中所列舉的基團；其中，對於式VI，R1選自表6.1和20.1中所列舉的基團；其中，對於式ν Ι,Ι^ικΧ和Y選自表7.1和14.1中所列舉的組合；其中，對於式XI，R2選自表9.1和21中所列舉的基團；其中，對於式XII，R4選自表10.1和22.1中所列舉的基團；並且其中，對於式XXV，R1是3位的氯並且R2選自4位的氫和甲氧基。在一個實施方案中，提供用於降低p97ATP酶活性和/或p97-依賴性UPS底物降解的前述組合物，其進一步包括藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，提供用於降低P97ATP酶活性和/或p97-依賴性UPS底物降解的前述組合物，其中所述 異構體是區域異構體或立體異構體。在一個實施方案中，前述組合物降低p97ATP酶活性和p97-依賴性UPS底物的降解，並且所述化合物由任何式ΙΙ-ν Ι、ΙΧ、ΧΙ和XII表示，其中，對於式ILR1選自表2. 2中所列舉的基團；對於式III, R1選自表3.1中所列舉的基團；對於式IV, R1選自表4.1中所列舉的基團；對於式V, R1選自表5.1中所列舉的基團；對於式VI, R1選自表6.1中所列舉的基團；對於式VII，R^ruX和Y選自表7.1中所列舉的組合；對於式XI，R2選自表9.1中所列舉的基團；並且對於式XII，R4選自表10.1中所列舉的基團。在一個實施方案中，提供降低p97ATP酶活性和p97-依賴性UPS底物降解的前述組合物，其進一步包括藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，提供降低p97ATP酶活性和p97-依賴性UPS底物降解的前述組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。在一個實施方案中，提供一種用於鑑定降低P97ATP酶活性和/或P97-依賴性UPS底物降解的抑制劑的組合物，其包括下列物質中的至少一種(i)選自任何式LI1-LXVI的化合物，( )所述化合物的PEG化、生物素化或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽；或Qv)所述化合物、類似物或鹽的異構體；其中對於式LII，η選自0、1和2 ;其中，對於式LIII，R1和R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；其中，對於式LIV，R1選自氫、甲基、氟、氯、溴和OMe (甲氧基)，並且R2選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；其中，對於式W選自氫、甲基、氟、氯、溴和0Me(甲氧基)，並且R2選自氫、甲基、乙基、丙基、和丁基；其中，對於式LVLR1和R2獨立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和OMe (甲氧基);其中，對於式LVII，X是氧、NMe (氮-甲基)、NEt (氮-乙基)、NPh (氮-苯基);n選自_1、0、I和2 ;m選自1、2、3和4 ;並且R1和R2獨立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；其中，對於式LVIII，X選自氧、NMe (氮-甲基)、NEt (氮-乙基)和NPh (氮-苯基);n選自_1、0、I和2 ;m選自1、2、3和4 ;並且R1選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；其中，對於式LIX，R1、! 2和R3獨立地選自氫、A (CH2)nCH3和A (CH2)nX,其中η選自0、1、2、3、4和5，A是0、S或NH並且X選自雜芳基、0(烷基)、S(烷基)、(O-烷基)2和(S-烷基)2 ;其中，對於式IXA1選自0、S、Se、N、NH、CH、CH2、CH烷基和C烷基，其中η是I或2 ;A2選自N、NH、CH和C烷基；並且R1選自
H、A (CH2) nCH3或A (CH2) nX，其中A是O、S或NH並且X是雜芳基、O (烷基)、S (烷基)、(O-烷基)2或(S-烷基)2 ;並且η是0、1、2、3、4或5 ;其中，對於式LXI，! 1、! 2和R3獨立地選自烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；其中，對於式LXII，n選自_1、0、1和2 ;m選自0、1和2 ;並且X選自CH2、0、NMe、NEt和NPh ;其中，對於式LXIII』R1和R2獨立地選自H、Me、Et、Pr和Bu ；X選自CH2、0、NMe、NEt和NPh ;並且η選自_1、0、1和2 ;其中，對於式LXIV, R1選自H、Me、F、Cl、Br 和 OMe ;R2 選自 H、Me、Et、Pr 和 Bu ;X 選自 CH2、0、NMe、NEt 和 NPh ;並且 η 選自 _1、0、I和2 ;其中，對於式LXV，R1選自H、Me、F、Cl'Br和OMe ;R2選自H、Me、Et、Pr和Bu ;X選自CH2' O、NMe、NEt和NPh ;並且η選自-1、0、I和2 ;並且其中，對於式LXVI，R1和R2獨立地選自 H、Me、F、Cl、Br 和 OMe ;X 選自 CH2、O、NMe、NEt 和 NPh ;並且 η 選自 _1、0、1 和 2。在一個實施方案中，提供用於鑑定抑制劑的前述組合物，其進一步包括藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，提供用於鑑定抑制劑的前述組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。在一個實施方案中，提供一種降低人 類細胞中ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97_依賴性泛素-蛋白酶體系統(UPS)底物降解的方法，其包括向人施用有效量的下列物質中的至少一種(i)由任何式VII1、X、XI和XII表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化類似物，
(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽；或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體，其中，對於式XI，R2選自表9. 2和15.1中所列舉的基團；並且其中，對於式XII，R4選自表10. 2和22. 2中所列舉的基團。在一個實施方案中，提供一種用於降低p97ATP酶活性和/或p97_依賴性UPS底物降解的組合物，其包括下列物質中的至少一種(i)選自任何式VII1、X、XI和XII的化合物，( )所述化合物的PEG化、生物素化或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物的藥學上可接受的鹽；或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體，其中，對於式XI，R2選自表9.2和15.1中所列舉的基團；並且其中，對於式XII，R4選自表10. 2和22. 2中所列舉的基團。在一個實施方案中，提供用於降低p97ATP酶活性和/或p97_依賴性UPS底物降解的前述組合物，其進一步包括藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，提供用於降低P97ATP酶活性和/或p97_依賴性UPS底物降解的前述組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
具體實施例方式利用一組雙報告(dual-reporter)人類細胞系和追蹤方案(chase protocol)來定量和辨別蛋白酶體降解的P97特異性抑制劑，鑑定和特徵化直接抑制p97以及抑制依賴於P97的UPS底物降解的化合物。如果化合物具有20 μ M或更低的IC5tl (效力)，則該化合物被鑑定為「抑制劑」。使用ρ97ΑΤΡ酶試驗和測定Ubw6v-GFP翻轉(turn over)的p97_依賴性UbG76V_GFP試驗來測定抑制。在一個實施方案中，本發明的化合物降低P97活性和/或p97-依賴性Ube76v-GFP降解翻轉至20 μ M或更低。在另一個實施方案中，所述化合物降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或Ρ97-依賴性Ube76v-GFP降解翻轉至15 μ M或更低。在另一個實施方案中，所述化合物降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性Ubw6v-GFP降解翻轉至10 μ M或更低。在一個優選的實施方案中，所述化合物降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性Ubw6v-GFP降解翻轉至5 μ M或更低。在一個最優選的實施方案中，所述化合物降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性Ubc76v-GFP降解翻轉至2 μ M或更低。化合物被分為三種類型的抑制劑I)ρ97和Ubw6v-GFP翻轉(降解)的抑制劑；2)ρ97抑制劑，其不抑制Ube76v-GFP翻轉；和3) Ubc76v-GFP翻轉抑制劑，其不抑制ρ97。比較實施例於表28-33中展示，其列舉了經過試驗既未降低ρ97又未降低Ubw6v-GFP翻轉至至少20 μ M的化合物。在一個實施方案中，使用由式1-XLIII之一表示的化合物來進行用於降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或降低Ρ97-依賴性UPS底物(Ubw6v-GFP)降解的方法，並且其中可適用的化合物具有如表1-26中所示的可變基團。如貫穿全文的表格中所示，使用縮寫來表徵化合物和可變基團，其如下所定義。在表格的*欄，「P」指代商購的化合物，「S」指代合成的化合物。R基團包括H (氫)、C (碳)、N (氮)、C1 (氯)、F (氟)、Br (溴)、N02 (硝基)、Me (甲基)、0Me (甲氧基)、Ph (苯基)、PhOMe(甲氧基苯基)。除非另有說明，所有化學縮寫均遵從標準IUPAC命名法。原子團之前的數字表示該原子的位置。具體化合物的數據參見隨附的NMR數據(實施例9，附錄)。p97和D97-依賴件UPS底物(Ubfim-GFP)的抑制劑表1-11展示由式1-XIX表示的化合物，其不但在P97ATP酶試驗(實施例7)中，而且在P97-依賴性Ubw6v-GFP降解翻轉試驗(實施例8)中具有20 μ M或更低的IC5(I。式1表權利要求
1.一種降低人類細胞中P97ATP酶活性和/或P97-依賴性泛素-蛋白酶體系統(UPS)底物降解的方法，其包含向人施用有效量的下列物質中的至少一種(i)由任何式1-VI1、IX、X1-XLIII表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物降低人類細胞中P97ATP酶的活性和P97-依賴性UPS底物的降解，並且所述化合物由任何式1-VI1、IX和X1-XIX表示，其中 對於式I, R\ R2, R3, R4 R5選自表1.1中所列舉的組合， 對於式II，R1選自表2.1中所列舉的基團， 對於式III，R1選自表3.1中所列舉的基團， 對於式IV, R1選自表4.1中所列舉的基團， 對於式V, R1選自表5.1中所列舉的基團， 對於式VI，R1選自表6.1中所列舉的基團， 對於式VII，R^ruX和Y選自表7.1中所列舉的組合， 對於式XI，R2選自表9.1中所列舉的基團,和 對於式XII，R4選自表10.1中所列舉的基團。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
4.一種鑑定降低人類細胞中p97活性的抑制化合物的方法，其包括 (a)形成p97蛋白質對照溶液； (b)形成包含p97蛋白質和下列物質中的至少一種的測試溶液(i)由任何式LII至LXVI表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化、生物素化或突光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體； (c)在ATP和激酶的存在下，測定對照溶液和測試溶液的p97活性；和 (d)比較測定的活性，
5.根據權利要求4所述的組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
6.一種用於降低Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性UPS底物降解的組合物，其包含下列物質中的至少一種(i)選自任何式 I1-VI1、IX、X1、XI1、XX、XX1、XXIV、XXV、XLII 和 XLIII的化合物，( )所述化合物的PEG化、生物素化或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體
7.根據權利要求6所述的組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求6所述的組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
9.根據權利要求6所述的組合物，其中所述組合物降低Ρ97ΑΤΡ酶的活性和ρ97-依賴性UPS底物的降解，並且所述組合物由任何式I1-VI1、IX、XI和XII表示，其中 對於式II，R1選自表2. 2中所列舉的基團， 對於式III，R1選自表3.1中所列舉的基團， 對於式IV, R1選自表4.1中所列舉的基團， 對於式V, R1選自表5.1中所列舉的基團， 對於式VI，R1選自表6.1中所列舉的基團， 對於式VII，R^ruX和Y選自表7.1中所列舉的組合， 對於式XI，R2選自表9.1中所列舉的基團,和 對於式XII，R4選自表10.1中所列舉的基團。
10.根據權利要求9所述的組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體。
11.根據權利要求9所述的組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
12.—種用於鑑定降低P97ATP酶活性和/或p97-依賴性UPS底物降解的抑制劑的組合物，其包含下列物質中的至少一種(i)選自任何式LI1-LXI的化合物，(ii)所述化合物的PEG化、生物素化或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體
13.根據權利要求12所述的組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體。
14.根據權利要求12所述的組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
15.一種降低人類細胞中Ρ97ΑΤΡ酶活性和/或ρ97-依賴性泛素-蛋白酶體系統(UPS)底物降解的方法，其包含向人施用有效量的下列物質中的至少一種(i)由任何式VII1、X、XI和XII表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化類似物，(iii)所述化合物或類似物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體
16.一種用於降低P97ATP酶活性和/或p97-依賴性UPS底物降解的組合物，其包含下列物質中的至少一種⑴選自任何式VII1、X、X1、XII的化合物，(ii)所述化合物的PEG化、生物素化或螢光標記的類似物，(iii)所述化合物的藥學上可接受的鹽，或(iv)所述化合物、類似物或鹽的異構體
17.根據權利要求16所述的組合物，其進一步包括藥學上可接受的載體。
18.根據權利要求16所述的組合物，其中所述異構體是區域異構體或立體異構體。
全文摘要
本發明鑑定式I-XLIII的化合物為p97ATP酶的直接抑制劑或者是p97-依賴性泛素-蛋白酶體系統(UPS)底物降解的直接抑制劑。本發明還公開了用於抑制p97ATP酶和p97-依賴性UPS底物降解的方法和組合物，以及用於鑑定其抑制劑的方法和組合物。
文檔編號A61K31/517GK103068393SQ201180026946
公開日2013年4月24日 申請日期2011年5月6日 優先權日2010年5月7日
發明者R·J·德賽, T-F·周, K·李, F·J·舍嫩, K·J·弗蘭科夫斯基, J·奧貝, S·W·格裡茨, H-J·周 申請人:加州理工學院, 堪薩斯大學, 克裡弗生物科學公司