用作為降低血中膽固醇劑的羥基-取代的氮雜環丁烷酮類化合物的製作方法

2023-04-28 21:29:16

專利名稱：用作為降低血中膽固醇劑的羥基-取代的氮雜環丁烷酮類化合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化中用作為降低血中膽固醇劑的羥基-取代的氮雜環丁烷酮類化合物，以及合併應用本發明羥基-取代的氮雜環丁烷酮與膽固醇生物合成抑制劑，以便治療和預防動脈粥樣硬化。本發明還涉及製備羥基-取代的氮雜環丁烷酮的方法。
在西方世界，冠狀動脈心臟病(CHD)是致死和心血管病的主要原因。冠狀動脈心臟病的危險因素包括高血壓、糖尿病、家族史、男性、吸菸和血清膽固醇。總的膽固醇含量超過225～250mg/dl與CHD明顯增加的危險有關。
膽固醇酯是動脈粥樣硬化損害的主要成分，並且也是膽固醇在動脈壁細胞內的主要貯存形式。在飲食膽固醇的腸吸收中形成膽固醇酯也是一關鍵的步驟。因此，抑制膽固醇酯形成和降低血清膽固醇似乎可抑制動脈粥樣硬化損害形成的發展、減少膽固醇酯在動脈壁內的積累並阻止腸吸收飲食膽固醇。
據報導，有些氮雜環丁烷酮類化合物可用於降低膽固醇和/或抑制哺乳動物動脈壁內含有膽固醇損害的形成。U.S.4,983,597公開了作為抗膽固醇劑的N-磺醯基-2-氮雜環丁烷酮類化合物，Ram等公開了作為降血脂劑的乙基4-(2-氧代氮雜環丁烷-4-基)苯氧基-鏈烷酸酯類化合物(Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7)。歐洲專利公布號264,231公開了作為血小板凝聚抑制劑的1-取代-4-苯基-3-(2-氧代亞烷基)-2-氮雜環丁烷酮類化合物。歐洲專利199,630和歐洲專利申請337,549公開了彈性酶抑制的取代氮雜環丁烷酮類化合物，據稱它們可用於治療與不同的疾病狀況(如動脈粥樣硬化)有關的引起組織破壞的炎症。
WO93/02048(1993年2月4日公布)公開了作為降低血中膽固醇劑的取代的β-內醯胺類化合物。
調節人和動物全身膽固醇體內平衡涉及調節飲食膽固醇和調節膽固醇生物合成、膽汁酸生物合成和含有膽固醇的血漿脂蛋白的分解代謝。肝臟是膽固醇生物合成和分解代謝的主要器官，因此，它是血漿膽固醇含量的主要決定因素。肝臟是極低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌的場所，然後VLDL在循環中代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中帶有脂蛋白主要膽固醇，並且其濃度的增加與增加的動脈粥樣硬化有關。
無論通過什麼手段，如果腸的膽固醇的吸收被減少了，那麼就會有較少的膽固醇輸送到肝臟。該作用的結果是減少了肝臟脂蛋白(VLDL)產生，以及增加肝臟清除血漿膽固醇(幾乎全部為LDL)。因此，抑制腸膽固醇吸收的基本作用是減少血漿膽固醇含量。
通過3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG CoA)還原酶(EC1.1.1.34)抑制劑抑制膽固醇生物合成，己表明是減少血漿膽固醇的有效方法(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)，因此可減少動脈粥樣硬化。在高血脂患者中，與任一單獨治療劑相比，HMG CoA還原酶抑制劑與膽汁酸合併應用表明更加有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p63-71)。本發明的概述本發明新的降低血中膽固醇的化合物(式I)或其藥學上適用的鹽， 其中Ar1和Ar2獨立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3為芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-R和R2獨立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨立地選自氫、低級烷基和芳基q為零或1；r為零或1；m、n和p獨立地為零、1、2、3或4；條件是q和r中至少1個為1，並且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當p為零和r為1時，m、q和n的總和為1、2、3、4或5。
R4為獨立地選自以下基團的1～5個取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和滷素；R5為獨立地選自以下基團的1-5個取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR6R7、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和芳基-取代的低級烷基；並且R9為低級烷基、芳基或芳基-取代的低級烷基。
R4最好為1～3個獨立選擇的取代基，R5最好為1-3個獨立選擇的取代基。優選的式I化合物是其中A1為苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好為苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好是R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。當Ar1為(4-R4)-取代的苯基時，R4最好為滷素。當Ar2和Ar3分別為R4-和R5-取代的苯基時，R4最好為滷素或-OR6，R5最好為-OR6，其中R6為低級烷基或滷素。尤其優選化合物是其中Ar1和Ar2各自為4-氟苯基，Ar3為4-羥基苯基或4-甲氧基苯基。
X、Y和Z各自最好為-CH2-。R1和R3各自最好為氫。R和R2最好為-OR6，其中R6為氫或容易代謝為羥基的基團(如以上定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
n、n、p、q和r的總和為2、3或4較好，為數字3更好。優選的化合物其中m、n和r各自為零，q為1，p為2。優選的化合物還有其中p、q和n各自為零，r為1，m為2或3。更好的化合物其中m、n和r各自為零，q為1，p為2，Z為-CH2-，R為-OR6，尤其R6為氫。更優選的化合物還有其中p、q和n各自為零，r為1，m為2，X為-CH2-，R2為-OR6，尤其R6為氫。
另一組優選的化合物是其中Ar1為苯基或R4-取代的苯基，Ar2為苯基或R4-取代的苯基，Ar3為R5-取代的苯基。優選的化合物還有其中Ar1為苯基或R4-取代的苯基，Ar2為苯基或R4-取代的苯基，Ar3為R5-取代的苯基，並且m、n、p、q和r的總和為2、3或4，更尤其是3。更優選的化合物是其中Ar1為苯基或R4-取代的苯基，Ar2為苯基或R4-取代的苯基，Ar3為R5-取代的苯基，並且其中m、n和r各自為零，q為1，p為2，或者其中p、q和n各自為零，r為1，以及m為2或3。
本發明還涉及降低需要所述治療的哺乳動物中血清膽固醇的方法，該方法包括服用有效劑量的式I化合物。即應用本發明化合物作為降低血中膽固醇的藥物。
另一方面，本發明涉及包括由降低血清膽固醇有效劑量的式I化合物及藥物上適用的載體組成的藥用組合物。
本發明還涉及降低血漿膽固醇含量的方法以及治療或預防動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物合併應用有效劑量的羥基-取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑(式I)和膽固醇生物合成抑制劑。即本發明涉及應用羥基取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑(式I)與膽固醇生物合成抑制劑合併應用(同樣，可以應用膽固醇生物合成抑制劑與羥基-取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑(式I)合併應用)，以便治療或預防動脈粥樣硬化或減少血漿膽固醇含量。
再一方面，本發明涉及包括有效劑量的羥基-取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑(式I)、膽固醇生物合成抑制劑以及藥學上適用載體的藥用組合物。又一方面，本發明涉及一小藥盒，該小藥盒包括在一個容器內裝有有效劑量的羥基取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑(式I)與藥學上適用載體構成的組合物，並且在另一分開的容器內裝有有效劑量的膽固醇生物合成抑制劑與藥學上適用載體構成的組合物。
再一方面，本發明涉及製備某些式I化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)用強鹼與下式內酯反應， 其中R′和R2′分別為R和R2，或者為適當受保護的羥基。
Ar10為Ar1，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護氨基-取代的芳基；其餘可變化基團的定義同上，條件是在式B的內酯中，當n和r各自為零時，p為1-4；(b)使步驟(a)的產物與下式的亞胺反應， 其中Ar20為Ar2，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；Ar30為Ar3，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；(c)用酸終止反應；(d)從R′、R2′、Ar10、Ar20和Ar30上任意地脫去保護基(如存在的話)；以及(e)在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上任意地使羥基或氨基官能化。
應用上示的內酯，得到下述式IA和IB化合物， 其中可變基團的定義同上；以及 其中可變基團的定義同上。詳細說明這裡所用的術語「低級烷基」意指有1～6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
「芳基」意指苯基、萘基、茚基、四氫萘基或茚滿基。
「滷素」意指氟、氯、溴或碘原子。
以上所述，其中R6、R7和R8獨立地選自取代基是指R6、R7和R8是獨立地被選擇，而且在分子中其中R6、R7或R8可變化出現一次以上，它們是獨立地被選擇的(例如，如果R為-OR6(其中R6為氫)，那麼R4可以為-OR(其中R6為低級烷基))。
本發明化合物至少有1個不對稱碳原子，因此所有的異構體，包括對映體和非對映體，均被認為屬於本發明的部分。本發明包括純的形式的d和1異構體和混合物形式，包括外消旋混合物的異構體。用常規的方法，通過手性起始原料進行反應或通過分離式I化合物的異構體，可以製備各異構體。例如當存在雙鍵時，異構體還包括幾何異構體。全部所述的幾何異構體均屬於本發明。
熟悉本技術領域的專業人員明白，對某些式I化合物而言，一種異構體比另一種異構體會具有較高的藥理學活性。
帶有氨基的本發明化合物可以與有機酸和無機酸生成藥學上適用的鹽。形成鹽的合適酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本技術領域中熟知的其他無機酸和羧酸。為了製得鹽，可以將使游離鹼形式與充足量的所需要的酸反應。使該鹽與合適的稀鹼溶液(如稀碳酸氫鈉溶液)反應，可以重新得到所述游離鹼。在某些物理性質方面(如在極性溶劑中的溶解度)，游離鹼形式不同於其各個鹽，但是對於本發明的目的來說，所述鹽的其他方面相當於其各自游離鹼形式。
本發明某些化合物是酸性的(例如具有羧基的本發明化合物)。這些化合物與無機鹼和有機鹼可形成藥學上適用的鹽。這些鹽的實例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也包括與藥學上適用的胺(如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的鹽。
用於與本發明並用的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、昔伐司丁和CI-981；HMGCoA合成酶抑制劑，如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羥甲基)-4′-氧-2′R-氧雜環丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑，如斯快勒斯他汀1(squalestatin1)；角鯊烯環氧酶抑制劑，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫代苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)，以及其他膽固醇生物合成抑制劑如DMP-565。優選的HMG CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀、普伐他汀和昔伐司丁。
式I化合物可以按已知方法，例如下面所述方法和WO93/02248中所述方法製備。方法A 式Ia和Ib化合物(其中Ar1、Ar2、Ar3、X、Y、Z、R、R1、R2、R3、m、n、p、q和r的定義同上)可以按下法製備使式III酯(其中R10為低級烷基如乙基或手性基團如基或10-(二異丙基磺醯氨基)異冰片基，其餘可變基團的定義同上)與強鹼如二異丙基氨基鋰(LDA)於合適的溶劑如四氫呋喃(THF)中在-78℃反應。加入任選的增溶劑(如六甲基磷酸三醯胺，HMPA)作為共溶劑。加入式II亞胺(其中Ar20和Ar30的定義同上)，將反應混合物溫熱至室溫或保持在適當的低溫(如-78℃)合適的時間，隨後用合適的酸(如1N HCl)終止反應。用一般的純化方法分離產物。如果表1(見下面)中指定的保護基存在於1個或多個任選受保護的基團上，那麼需要的另外步驟包括用一般的方法脫去保護基。但是，對於式Ia、Ib化合物，或其中受保護的羥基Ar10、Ar20、Ar30、R′或R2′為烷氧基或苄氧基的式I化合物來講，為了得到式I化合物，不需要脫去上述保護基。如果應用式III手性酸，那麼得到的式Ia或Ib化合物不是外消旋的。
式II亞胺(Ar30-CH＝N-Ar20)可以用本技術領域熟知的方法由醛式Ar30-CHO和胺式Ar20-NH2製備。醛式Ar30-CHO和胺式Ar20-NH2可以買到，或者可由已知的方法製備。
方法A′ 式Ic和Ib的化合物(其中可變化基團的定義同上)可以由包括下述步驟的方法製備(a)使式IV內酯(其中可變化基團的定義同上)與強鹼如烷基鋰(例如正丁基鋰)、金屬氫化物(例如氫化鈉)、金屬醇鹽(例如甲醇鈉)、金屬滷化物(例如TiCl4)、烯醇化鋰與金屬滷化物(例如氯化鋅)的金屬交換、烯醇化鋰與烷基金屬(例如9-硼雙環壬基三氟乙酸酯)的金屬交換，或最好與金屬氨化物(例如LDA)於合適的無水有機溶劑(例如無水THF、乙醚或苯)中，在乾燥的惰性氣流(例如氮氣)下反應。反應在約0℃～約-85℃(最好在約-78℃)於約5～約60分鐘(最好約30分鐘)內完成。可以任選地加入1-50％增溶的共溶劑，最好加入約10％HMPA。
(b)於5-～60分鐘(最好30分鐘)內向步驟(a)的產品中加入式II亞胺(其中Ar20和Ar30的定義同上)，同時保持反應混合物的溫度在約0℃～約-85℃(最好約-78℃)1～12小時(最好約3小時)，或者溫熱反應混合物，其加溫的速度為每小時約10℃～約70℃，最好為每小時約30℃～20℃。
(c)用合適的酸(例如HCl(1N))終止反應。
(d)在R′、R2′、Ar10、Ar20和Ar30上如果存在保護基，假如需要，那麼用本技術領域熟知的方法脫去保護基，例如通過用氟化物處理，脫去甲矽烷基保護基。
(e)其中R和R2(當存在時)中任一個為OR6(這裡R6為氫)的式I化合物，可以用熟知的方法轉變成其中R和R2被官能化的其他式I化合物，即它們可獨立地選自以下基團OR6a、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，這裡R6、R7和R9的定義同上，並且R6a為低級烷基、芳基或芳基-低級烷基。例如，使所述醇與烷基滷於合適的鹼(如NaH)存在下反應，可得到烷氧基-取代的化合物(即R或R2為OR6，這裡R6為低級烷基)；使所述醇與醯化劑(如乙醯氯)反應，生成其中R或R2為-OC(O)R6的化合物；使所述醇與光氣反應，隨後與式HOR9醇反應，得到由-OC(O)OR9基團取代的化合物；以及使所述醇與光氣反應，隨後與式HNR6R7胺反應，得到其中R或R2為-OC(O)NR6R7的化合物。其中Ar1、Ar2或Ar3中任何一個有羥基或氨基的式I化合物同樣可以官能化，得到另一式I化合物，即其中R4和R5獨立地為-OR6a、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8或-NR6SO2R9。
用一般的純化方法如萃取、結晶或最好經矽膠60層析，可以使步驟c、d或e的產物分離。當應用手性內酯時，得到的式Ic或Id化合物不是外消旋的。
應用步驟(a)～(e)所述方法，式IVa內酯可以用來製備式Ig和Ih化合物，條件是當n和r各自為零，p為1～4 式IV和IVa內酯在本技術領域中是已知的，或者可以用本技術領域熟知的方法製備。例如見美國專利4,375,475和J.Agric，FoodChem.30(5)(1982)p.920-4。方法B
使式V氮雜環丁烷酮(其中Ar20和Ar30定義同上)進行下述反應，可以生成式Ie和If化合物(即其中r為1，R2為羥基，並且p為零的式I化合物)使式V氮雜環丁烷酮與強鹼(如異丙基環己基氨基化鋰)於合適的溶劑(如THF)中，在有或無HMPA存在的情況下，於-78℃反應，然後加入式VI醛或酮(其中Ar10、X、Y、R′、R1、R3、m、n和q定義同上)。如同方法A中的情況一樣，如果需要，可以脫去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保護基。
上述方法提供了幾個可能存在的非對映體，應用本技術領域中熟知的方法，通過並用結晶、矽膠層析和HPLC方法使它們分離。用轉化反應，例如下述的Mitsunobu反應，可以得到其餘的非對映體，其中式If的部分結構如下 在上述已知的方法中，DEAD為二乙基偶氮二羧酸酯，PPh3為三苯基膦。將反應物於室溫下攪拌過夜，得到的甲酸酯轉變成有所需立體化學結構的相應的羥基化合物。方法C 以上定義的式Ia化合物可以按下法製備使手性助劑(如式VIII化合物)與活性羧酸衍生物式VII，如醯氯(L＝Cl)、由苯基磷酸二氯酸酯(L＝OP(O)(Cl)OPh)生成的混合酐、由酸與碘化N-甲基-2-氯吡啶鎓(L＝碘化2-氧-N-甲基吡啶鎓)反應生成的N-甲基-吡啶鎓酯，以及由醯氯與2-硫代吡啶反應生成的2-硫代吡啶基酯反應，其中其餘的可變基團的定義同上；生成的產物烯醇化，例如用TiCl4和四甲基亞乙基二胺(TMEDA)；與醛Ar30CHO縮合；水解相應的酸，然後使式IX化合物與胺Ar20NH2反應；使生成的式X化合物環合，例如與三烷基膦和二烷基偶氮二羧酸酯。如方法A中的情況一樣，如果需要，脫去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保護基。該方法在WO93/02048中有詳細敘述。方法D 上面所述式Ia化合物也可以按下法製備使式II亞胺(其中Ar20和Ar30定義同上)與上面所述的活性羧酸衍生物式VII於叔胺鹼(如三乙胺、三丁胺或二乙基異丙基胺)存在下，在惰性溶劑(如CH2Cl2)中反應。另外，如上面方法A中的情況一樣，如果需要，脫去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保護基。應用其他的鹼例如吡啶，有助於生成式Ib化合物。方法E 第一步，將化合物XII溶於合適的溶劑如無水CH2Cl2中，並與路易斯酸如TiCl4於約-60℃～0℃(最好於約-25℃)，在乾燥的惰性氣流如氬氣中反應。加入叔胺鹼如TMEDA，混合物於約-60℃～0℃(最好於約-25℃～-15℃)攪拌約1小時。於約5分鐘內將式Ar30CH＝NAr20亞胺加入，或在合適的溶劑(如無水CH2Cl2)中任選以溶液的形式加入，並將反應於約-60℃-0℃(最好於-25℃～-15℃)劇烈地攪拌3～6小時，最好約4小時，直至經TLC檢查反應完成。在反應溫度下將酸(例如乙酸)加到反應中，使混合物慢慢地溫熱至室溫，並攪拌約1～3小時，最好約2小時。用合適的溶劑如CH2Cl2萃取，分離式XIII化合物，然後經結晶或矽膠層析純化。
第二步，使產物與強的非親核鹼如雙三甲基甲矽烷基氨基鈉或鋰於約-78℃～10℃反應。反應之後，將混合物注入稀酒石酸中，並從有機層中分出產物。如方法A中的情況一樣，如果需要，脫去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保護基。上述方法，包括起始原料式XII的製備方法在WO93/02048中也有詳細的敘述。
方法F
其中R2′為以上定義的受保護的羥基，其餘可變化基團的定義同上的式Ig′和Ih′化合物(即其中R為OH的式I化合物)可以由下法製備使式II亞胺與式XIV羧酸衍生物(其中可變化基團的定義同上)按照方法D進行反應，然後通過與氧化劑如三乙胺氧化物、CrO3或臭氧於溶劑如DMSO中反應使生成的滷化物式XV進行氧化。然後將得到的醛或酮式XVI與芳基有機金屬試劑(如Ar10XmMgBr、Ar10XmLi、Ar10XmMgCl或Ar10XmCeCl2)反應，得到式Ig′或Ih′化合物，如以上所述，按本技術領域熟知的方法，使取代基Ar10、Ar20、Ar30和R2′轉變成所需的取代基Ar1、Ar2、Ar3和R2。
方法G 在與Ar1基團毗連的支鏈上有羥基取代基的式Ii化合物(即其中m為零的式I化合物)可以按下法製備於約60℃～100℃將由上面方法D製備的式XVII化合物(其中可變化基團的定義同上)與滷化劑如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)於適合的溶劑如CCl4中，在引發劑如過氧化苯甲醯存在下加熱約1-6小時。然後將得到式XVIII化合物(其中Hal為Cl、Br或I，其餘可變化基團的定義同上)於合適的溶劑如CH2Cl2中，與四烷基-銨鹽如四正丁基氫氧化銨(n-Bu4NOH)一起加熱，得到式Ii化合物。方法是，可以將式XVIII化合物於合適的溶劑如CH2Cl2中與三氟乙酸四正丁基銨(n-Bu4NOC(O)CF3)一起加熱，然後與弱鹼如NH3飽和的乙醇反應，得到式Ii化合物。方法H 式Ij化合物(即其中R為OH，R1為H，q為1的式I化合物)可以由式XIX化合物經2步製備。首先，於約-20℃～約22℃(最好約0℃)，在乾燥的惰性氣流(如氬)下，將式XIX化合物(其中可變化基團的定義同上)溶於合適的無水溶劑如THF中，並加入過渡金屬源如四(三苯基膦)-鈀或乙酸鈀/三苯基膦。在約-20℃～約22℃(最好在約0℃)將式Ar10-Xm-Met有機金屬化合物(其中Ar10，X和m的定義同上，Met為例如ZnCl2或B(OH)2)加到反應混合物中，反應混合物攪拌約15分鐘～4小時(最好約1小時)，然後使其溫熱至約22℃。加入稀酸如1N HCl，接著用合適的有機溶劑如乙酸乙酯(EtOAc)萃取，得到式XX化合物。
將式XX酮溶於合適的溶劑如CH3OH中，加入氫化催化劑如鈀/炭，該混合物在約14psi～100psi(最好60psi)壓力下曝露在氫氣中約1-24小時，優選16小時。過濾除去氫化催化劑，真空除去溶劑，得式Ij化合物，為醇非對映體的混合物，它可以一般方法分離。
另一方法是，將式XX酮溶於合適的溶劑(如THF)中，於約-40℃～約22℃(最好於約0℃)加入合適的還原劑如NaBH4、取代的硼氫化物(如[cbz-脯氨酸]3BHNa)或甲硼烷，任選在催化量或化學計算量的合適的手性促進劑存在下，例如手性甲硼烷的結構如下 加入稀酸如1N HCl，隨後用合適的溶劑進行萃取，得式Ij化合物，如以上所述，如果需要，脫去在Ar10、Ar20、Ar30和R2′上的保護基。當應用手性試劑或手性促進劑時，得到的產物是非外消旋的。
式XIX化合物可以用下面所示的多步方法製備 其中R10為低級烷基，其餘可變化基團的定義同上的式XXI化合物是可以買到的，或者可以按下法製備使相應的羧酸(即其中Cl由羥基取代化合物)與氯化劑如SOCl2或草醯氯於乾燥氣流下，不用溶劑或於合適的惰性有機溶劑(如甲苯)中，在約40℃～約110℃(最好在約70℃)反應；另外，將製得的催化劑(例如使催化劑置於二甲基甲醯胺(DMF)中)加入，反應在22℃進行，溶劑和過量的試劑在真空下除去。式XXI化合物與手性助劑如(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮按下述方法反應將手性助劑與強鹼如烷基鋰、金屬氫化物或叔胺鹼(如三乙胺)於合適的無水有機溶劑(如無水THF)中。在乾燥的惰性氣流(如氬)下，在約-85℃～22℃(最好約0℃)反應約10分鐘～60分鐘，最好約30分鐘。不經分離，使得到的陰離子與式XXI化合物於合適的無水有機溶劑(如THF)中，在乾燥的惰性氣流(如氬)下，在約-85℃～約22℃，最好在0℃反應約30～60分鐘，最好30分鐘。反應溫熱至約22℃並繼續1-12小時，最好6小時。加入水，經萃取分離化合物XXII並經結晶純化。
式XXII化合物按方法E步驟1同樣方法處理，得化合物XXIII。
氮雜環丁烷酮環閉合可以用另一方法進行。第1個方法是，將式XXIII化合物與強的非-親核鹼如雙三甲基甲矽烷基氨基鈉或鋰於合適的惰性有機溶劑(如CH2Cl2)中，在約-78℃～約10℃(最好在約0℃)反應。該混合物攪拌約1-2小時，同時逐漸地溫熱至約22℃。用CH2Cl2經一般的萃取法分離化合物XXIV。第2個方法是2步法首先將式XXIII化合物與緩和的甲矽烷基化劑(如N，O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺)於約0℃～約100℃(優選約40℃)反應約10～～60分鐘，最好30分鐘，然後與氟化物陰離子源(如氟化四丁基銨(TBAF))於約0℃～約100℃(最好40℃)反應，並攪拌約0.5～約4小時，最好約2小時。用一般的萃取方法分離化合物XXIV。
用合適的鹼如LiOH於合適的溶劑(如66％CH3OH/水)中，在約0℃～約50℃(最好於22℃)使式XXIV化合物水解約1～4小時，最好2小時，然後用合適的溶劑如EtOAc萃取。按上述方法，通過與氯化劑如草醯氯反應，使得到的酸轉變為醯氯，得到式XIX化合物。方法I 其中Ar1、Ar2、Ar3和R1定義同上。X″和Y」中之一為-CH2CH2-，並且另一個系選自-CH2CH2-、-CH2-、-CH(低級烷基)-、-CH(二低級烷基)和一鍵的式Ik化合物可以用下述2步方法，使其中X′和Y′中之一為-CH＝CH-，另一個為-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(低級烷基)-、-CH(二低級烷基)或一鍵，其餘可變化基團定義同上的式XXV鏈烯烴經氧化製得。
使按上面方法D製得的式XXV化合物與氧化劑(如SeO2、苯基硒酸酐或CrO3)於合適溶劑(如二噁烷)中，在約20℃～100℃反應約0.5～12小時。經TLC檢測，在起始原料消耗完之後，或在12小時後，將反應冷卻至約22℃，經萃取分離產物XXVI。
第2步是，將烯丙基醇式XXVI溶於合適溶劑如EtOAc中，加入氫化催化劑如鈀/炭，在約14～60psi壓力下用氫氣氫化約1-12小時。真空除去氫化催化劑，得式Ik化合物。方法J 經3步法(包括溴化、還原和脫溴)，從式XXVII酮，可以選擇性地得到式Im和式In醇(即其中r為1，R2為-OH，R3為氫和p為零的式I化合物)。由於醇XXIXa和XXIXb的主要異構體的立體化學是不同的，因此人們可以選擇性製備2個非對映的醇中的任一個。
在上述方法中，將式XXVII酮(它可以按熟知的方法，通過氧化相應的羥基化合物製備)滷化，例如於惰性溶劑如THF中，與NaH反應，接著與N-琥珀醯亞胺反應，得到3-溴-酮(式XXVIII)化合物，a和b)。然後使式XXVIIIa和XXVIIIb分別還原為相應的醇，例如與三氟乙酸鎂(Mg(TFA)2)和正丁胺甲硼烷(t-Bu-NH2-BH3)於惰性溶劑(如THF)中，在約-78℃～0℃反應。與三(三甲基甲矽烷基)矽烷((TMS)3SiH)於溶劑(如甲苯)中，在自由基引發如2，2′-偶氮雙異丁腈(AIBN)存在下反應，使得到的醇XXIX脫滷，得到異構體Im和In的混合物，用一般的方法例如HPLC可以將它們分離成單一的對映體。此外，如果需要，可以將Ar10、Ar20、Ar30和R′上的保護基脫去。
起始化合物III、V、VI、VII、VIII、XIV、XVII、XXI和XXV是可以買得到，或者是本技術領域熟知的，並可以用已知的方法製得。
在上述方法中，未被包括在反應基團在反應時可以用一般的保護基進行保護，在反應之後再將保護基脫去。下面表1列出了一些常用的保護基。
表1 我們已經發現，本發明化合物可降低血清脂質含量，尤其是血清膽固醇含量。已發現本發明化合物可抑制腸吸收膽固醇，因此在動物模型中可明顯地降低肝臟膽固醇酯的生成。由於本發明化合物具有抑制腸吸收膽固醇和/或膽固醇酯化的能力，所以本發明化合物是降低血中膽固醇劑；因此可用於治療和預防哺乳動物(尤其是人)的冠狀動脈心臟病。
式I化合物的體內活性可由下述方法測定。應用高血脂的地鼠進行體內降血脂試驗地鼠分成6組並給予一對照的膽固醇食物(含0.5％膽固醇的Purina Chow#5001)7天。檢查消耗的飲食，以測定與試驗化合物相對抗的飲食膽固醇。在給予飲食開始時每天1次給予動物試驗化合物。經口管飼給予0.2ml單獨的玉米油(對照組)，或給予試驗化合物的玉米油溶液(或混懸液)。所有奄奄一息或健康狀況極差的動物使其安然死亡。7天之後，經肌內(IM)注射氯胺酮進行麻醉，並經斷頭處死。將血液收集到含有EDTA的Vacutainer管中進行血漿脂質分析，切除肝臟進行組織脂質分析。脂質分析按照公開的方法(Schnitzer-Polokoff，R.，等，Comp.Biochem.Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670)進行，數據以與對照相比脂質減少的百分比表示。
本發明還涉及含有I化合物的藥用組合物和藥學上適用載體。式I化合物可以用一般的劑型給藥，優選口服劑型如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸液劑或溶液劑。劑型和藥用組合物可以用常用的藥學上適用的賦形劑和添加劑以及常用的技術製得。所述藥學上適用的賦形劑和添加劑包括無毒性的可配伍的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
式I化合物每日降膽固醇的劑量為約0.1～30mg/kg體重/天，優選約0.1～約15mg/kg，對平均體重70kg，劑量為約5～1000mg/天，單次給予或為2-4次劑量。但是，準確的劑量由住院醫生決定，並且取決於服用的化合物的效果、患者的年齡、體重、身體狀況和反應。
為了將本發明的羥基取代的氮雜環丁烷酮類化合物與膽固醇生物合成抑制劑合併應用，膽固醇生物合成抑制劑通常每日劑量為0.1～80mg/kg哺乳動物體重/天，可以單次或分次給予，通常每天1次或2次；例如，對於HMG CoA還原酶抑制劑，給予約10～40mg/每劑，一天1～2次，總的每日劑量為約10～80mg，對其他的膽固醇生物合成抑制劑，給予1～1000mg/每劑，每日1～2次，給予的總劑量為約1mg～2000mg/天。合併服用的任一成分的準確劑量由住院醫生決定，並取決於服用化合物的效果、患者的年齡、體重、健康狀況以及患者的反應。
如果合併用藥的各成分單獨地服用，那麼每天給予的各個成分的劑量無需相同，例如，如果一個成分有較高的持續作用，那麼經常僅需服用較少的劑量。
由於本發明涉及通過合併應用活性成分治療，以降低血漿膽固醇含量(其中所述活性成分單獨地給藥)，因此本發明也涉及在藥盒中合併應用而又獨立的藥用組合物。即藥盒中包括二個獨立的單元膽固醇生物合成抑制劑藥用組合物和羥基取代的氮雜環丁烷酮膽固醇吸收抑制劑藥用組合物。該藥盒最好包括各個成分的服用說明。當各個成分必須以不同的劑型(如口服和非經胃腸道給藥)給藥時，或以不同的劑量間隔給藥時，所述藥盒形式尤其有利。
下面是製備式I化合物的實施例。除非另有說明，否則所列的立體化學是相關的立體化學。除非另有說明，否則術語「順式」和「反式」意指在氮雜環丁烷酮3-和4-位上有關的定位。術語「丁」是指在氮雜環丁烷酮的3-和4-取代的質子之間的質子核磁共振偶合常數，單位為「赫茲」(Hz)。除非另有說明，否則所有的核磁共振數據是以CDCl3作為溶劑進行測定的。實施例1 在氬氣氛下於-78℃，通過溶解二異丙基胺(1.19g，11.8mmole)在無水THF(20ml)中新鮮製備二異丙基氨基化鋰(LDA)的溶液。加入正丁基鋰(4.9m1，11.8mmole，2.4M的己烷溶液)並於-78℃攪拌0.5小時。在0.25小時內向該冷卻溶液中加入4-苯基丁內酯(1.75g，10.8mmole)的THF(4ml)溶液，並保持反應溫度低於-65℃。於-78℃攪拌0.25小時，然後於-78℃在1小時內加入4-甲氧亞苄基茴香胺(2.33g，11.0mmole)的THF(8ml)溶液。在1小時內將反應液緩慢地溫至-50℃。於低溫用1N HCl(12ml)中止反應。反應混合物在乙醚和1N HCl之間分配。用水洗滌乙醚層，合併乙醚萃取液，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。粗製的反應殘餘物(3.0g)從EtOAc-乙醚結晶，得到1.54g化合物A。將濾液重新濃縮並經矽膠60層析，用4∶1 EtOAc-己烷洗脫，分離出另外的化合物A(0.385g)以及化合物B(0.420g)。
化合物Amp218-220℃；IR1730cm-1；CI(M＋H)374；J＝5.9Hz。
化合物Bmp74-76℃；IR1730cm-1CI(M＋H)374；J＝2.3Hz。
用類似的方法和合適的起始物質製備化合物1C 實施例2 向由實施例1得到的化合物A(0.5g，1.3mmole)的無水吡啶(2.7ml)溶液中加入乙酐(0.63ml，6.7mmole)。攪拌16小時，用CH2Cl2稀釋並用1N HCl洗滌3次，用NaCl(飽和)洗滌1次並用水洗滌1次。將有機層濃縮至幹，殘餘物用EtOAc結晶，得到標題化合物(0.46g)，mp167-169℃；IR1745cm-1；EI(M+)415；J＝5.9Hz。
實施例3 於-78℃，通過加入正丁基鋰(2.84ml，1.6M溶液)到異丙基環己基胺(0.75ml)的THF(100ml)溶液中新鮮製備異丙基環己基氨基化鋰(LICA)的溶液。溶解N-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮(1.0g)於THF(8ml)中並於-78℃緩慢地加到LICA溶液中。攪拌20分鐘後，加入氫化肉桂醛(0.54g)，並於-78℃將反應混合物攪拌4小時。用10％KHSO4中止該反應並用EtOAc萃取產物。分離有機層，用水和NaCl(飽和)洗滌。濃縮萃取液並將得到的殘餘物經矽膠60柱純化，用EtOAc∶己烷(15∶85)洗脫得到1.15g產物，為非對映體混合物。該非對映體經HPLC矽膠柱分離，得到3個非對映體3A、3B和3C 3A、3B和3C非對映體按照以下反應路線進一步分離，其中表示的是部分結構 (以下CD譜數據[θ]全部在CH3OH中得到)3D)[θ]227nM＝+2.0×104cm2/dM；[θ]241nM＝-4.6×104cm2/dM.元素分析，計算值for C25H25NO3·0.25H2OC76.6；H6.56；N3.57.測定管C76.66；H6.49；N3.64.
3E)[θ]227nM＝-1.95×104cm2/dM[θ]241nM＝+4.45×104cm2/dM.元素分析，計算值for C25H25NO3·0.5H2OC75.73；H6.61；N3.53.測定值C75.66；H6.41；N3.60.
3F)[θ]226nM＝+1.97×104cm2/dM；[θ]240nM＝-5.22×104cm2/dM.元素分析，計算值for C25H25NO3C77.48；H6.51；N3.62.測定值C77.44；H6.53；N3.70.
3G)[θ]226nM＝-1.78×104cm2/dM[θ]241nM＝+4.78×104cm2/dM(CIMS388 M+H).
3H)[θ]226nM＝+2.24×104cm2/dM；[θ]241nM＝-5.4×104cm2/dM.[α]D25＝-54.4°(2.5mg/ml CH3OH).元素分析，計算值for C25H25NO3C77.48；H6.51；N3.62.測定值C77.11；H6.50；N3.72.
3I)[θ]226nM＝-2.05×104cm2/dM；[θ]241nM＝+5.2×104cm2/dM.(CIMS388 M+H). 向化合物3H(132mg)、PPh3(0.18g)和HCO2H(39ml)的THF(5ml)溶液中加入DEAD(0.11ml)。於室溫攪拌過夜，然後反應混合物在Et2O和H2O之間分配。將有機層洗滌(鹽水)、乾燥(MgSO4)並濃縮至幹。殘餘物經閃色譜層析，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到甲酸酯。將該酯溶於CH3OH中並加入4滴濃HCl。4小時後在真空下濃縮，殘餘物經閃色譜層析，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脫得到3J。[θ]224nM＝+2.54×103cm2/dM；[θ]239nM＝+5.70×104cm2/dM.[α]D20＝-157.6°(2.5mg/ml CH3OH). 用3J所述的方法處理化合物3I，得到3K。
222nM＝-3.4×103cm2/dM；[θ]240nM＝-5.6×104cm2/dM.[α]D20＝+167.2°(2.5mg/ml CH3OH)用上面製備化合物3A和3B所述的方法，將N-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮與LICA反應，然後與2-萘甲醛反應，得到非對映體3L和3M 實施例4 方法1步驟1)在2小時內向4-甲氧亞苄基茴香胺(10.0g，41.5mmole)和三丁基胺(20.8ml，87mmole)的甲苯(100ml)的回流溶液中滴加5-溴代戊醯氯(8.5g，43mmole)的甲苯(20ml)溶液。將反應混合物於80℃攪拌12小時，冷至室溫，用1N HCl洗滌3次，用水洗滌1次，有機層用MgSO4乾燥。經矽膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫，得到5.1g(3R，4S)-1，4-雙(4-甲氧基苯基)-3-(3-溴丙基)-2-氮雜環丁烷酮(相對立體化學)，mp70-73℃；EI(M+)404；J＝2.3Hz。
步驟2)向步驟1產物(5.1g，12.6mmole)的(CH3)2SO(20ml)溶液中加入(CH3)3N(O)(2.39g，31.9mmole)。該混合物於60℃加熱3小時，冷至室溫，用EtOAc稀釋，並用水洗滌3次。將含水部分合併，並用EtOAc萃取。將有機部分合併，並濃縮。粗製產物經矽膠層析純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，得到1.4g(3R，4S)-1，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧-3-氮雜環丁烷-丙醛(相對立體化學)，為油狀物；EI(M+)339；J＝2.3Hz。
步驟3)於0℃在0.25小時內，向步驟2產物(0.734g，2.2mmole)的THF(4ml)溶液中加入苯基溴化鎂(2.4ml，2.4mmole，1.0M的THF溶液)。於0℃1小時後，加入水(5ml)，分離兩層，有機層用1NHCl洗滌1次，用MgSO4乾燥並濃縮至油狀物。經矽膠層析純化，用EtOAc∶己烷(2∶1)洗脫，得到0.372g標題化合物(非對映體的混合物)，為油狀物。CI(M+H)418。
分離非對映體將從步驟3得到的非對映體的混合物加到Chiralcel OD(Chiral Technologies Corp，PA)層析柱中，用己烷∶乙醇(9∶1)洗脫，得到如下對映體純度＞98％的非對映體 方法2步驟1)於80℃在1小時內，向1，4-(S)-雙(4-甲氧基苯基)-3-(3(R)-苯基丙基)-2-氮雜環丁烷酮(5.04g，0.013mole)的CCl4(20ml)溶液中以3等份加入NBS(2.76g，0.0155mole)和過氧化苯甲醯(0.24g，1.0mmole)。隨後反應液經TLC(4∶1己烷∶EtOAc)檢查。反應液冷至22℃，加入NaHSO4，分離兩層，有機層用水洗滌3次。濃縮有機層，得到粗製產物。CI(M+H)480；1H in CDCl3δPhCH(OH)＝5.05ppm。
步驟2)將從步驟1得到的粗製產物溶於CH2Cl2(30ml)中並加入40％n-BuNOC(O)CF3的水(30ml)溶液。兩相反應液回流24小時，冷卻，分離兩層，有機層用水洗滌6次。濃縮有機層至幹，並立即將殘餘物再次溶於用NH3飽和的乙醇(10ml)中。1小時後，濃縮反應混合物並經矽膠層析部分地純化。再經HPLC純化，得到化合物4A和4B(1∶1)的混合物。該混合物可以經ChiracelOD柱進一步純化，分別得到如以上表徵的4A和4B。
按實施例4中方法2所述，用4(S)-(4-乙醯氧基苯基)-3(R)-(3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-2-氮雜環丁烷酮作為起始物質，製備以下化合物 實施例5 於-78℃向實施例4步驟2產物(0.230g，0.68mmol(的THF(2ml)溶液中加入由4-甲氧基甲氧基苯基溴(0.159g，0.736mmol)的THF(4ml)溶液與仲丁基鋰(0.6ml，0.78mol，1.3M己烷溶液)反應得到的試劑，隨後用CeCl3(0.186g，0.75mmol)處理。4小時後，萃取該產物並按實施例4步驟3所述的類似方法層析純化，得到0.05g標題化合物(非對映體的混合物)，為油狀物。CI(M+H)478。
實施例6 步驟1)向(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(41g，0.25mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)，並冷至0℃。在1小時內滴加甲基-4-(氯甲醯基)丁酸酯(50g，0.3mol)的CH2Cl2(375ml)溶液，並使反應液溫至22℃。17小時後，加入水和H2SO4(2N，100ml)，分離兩層，有機層依次用NaOH(10％)、NaCl(飽和)和水洗滌。有機層經MgSO4乾燥並濃縮，得到半結晶狀產物。
步驟2)於0℃，向TiCl4(18.2ml，0.165mol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入異丙氧基鈦(16.5ml，0.055mol)。15分鐘後，加入步驟1產物(49.0g，0.17mol)和CH2Cl2(100ml)溶液。5分鐘後，加入二異丙基乙基胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)並於0℃攪拌1小時，冷卻反應混合物至-20℃，加入固體4-苄氧亞苄基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)。於-20℃將反應液劇烈攪拌4小時，在15分鐘內滴加乙酸的CH2Cl2溶液，使反應液溫至0℃，加入H2SO4(2N)。反應液再攪拌1小時，分離兩層，用水洗滌，分離並將有機層乾燥。用乙醇/水結晶粗產物，得到純的中間體。步驟3)於50℃，向步驟2產物(8.9g，14.9mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入N，O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小時後，加入固體TBAF(0.39g，1.5mmol)並於50℃將反應液攪拌另外的3小時。冷卻反應混合物至22℃，加入CH3OH(10ml)，反應混合物用HCl(1N)，NaHCO3(1N)和NaCl(飽和)洗滌，有機層經MgSO4乾燥。
步驟4)向步驟3產物(0.94g，2.2mmol)的CH3OH(3ml)溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。反應液於22℃攪拌1小時並加入另外的LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。總共2小時以後，加入HCl(1N)和EtOAc，分離兩層，有機層經乾燥並在真空下濃縮。於22℃，向所得產物(0.91g，2.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)並攪拌16小時。在真空下除去溶劑。
步驟5)於4℃和高效攪拌下，向由4-氟苯基溴化鎂(1M THF，4.4ml，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4mmol)製得的4-氟苯基氯化鋅(4.4mmol)的混懸液中加入四(三苯膦)鈀(0.25g，0.21mmol)和步驟4產物(0.94g，2.2mmol)的THF(2ml)溶液。該反應液於0℃攪拌1小時，然後於22℃攪拌0.5小時。加入HCl(1N，5ml)並用EtOAc萃取。濃縮有機層至油狀物，並經矽膠層析純化，得到1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羥苯基)-3(R)-(3-氧-3-苯基丙基)-2-氮雜環丁烷酮HRMS計算值for C24H19F2NO3＝408.1429，測定值408.1411。步驟6)向步驟5產物(0.95g，1.91mmol)和THF(3ml)溶液中加入(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯並[1，2-c][1，3，2]氧氮硼雜環戊二烯(120mg，0.43mmol)，並將混合物冷卻至-20℃。5分鐘後，在0.5小時內滴加氫硼化物-二甲硫複合物(2M THF溶液，0.85ml，1.7mmol)。總共1.5小時後，加入CH3OH，然後加入HCl(1N)，反應混合物用EtOAc萃取，得到1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮雜環丁烷酮(化合物6A-1)，為油狀物。1H in CDCl3δH3＝4.68。J＝2.3Hz。CI(M+H)500。
用(S)-四-氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯並[1，2-c][1，3，2]氧氮硼雜環戊二烯得到相應的3(R)-羥丙基氮雜環丁烷酮(化合物6B-1)。1H in CDCl3δH3＝4.69。J＝2.3Hz。CI(M+H)500。
向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，反應液在氫氣壓(60psi)下攪拌16小時。反應混合物經過濾並濃縮溶劑，得化合物6A。Mp.164-166℃；CI(M+H)410。[α]D25＝-28.1°(c3，CH3OH)。元素分析，計算值C24H21F2NO3C70.41；H5.17；N3.42；測定值C70.25；H5.19；N3.54。
按類似的方法處理化合物6B-1，得化合物6B。Mp.129.5-132.5℃；CI(M+H)410。元素分析，計算值C24H21F2NO3C70.41；H5.17；N3.42；測定值C70.30H5.14；N3.52。步驟6′)(另一方法)向步驟5產物(0.14g，0.3mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，反應液在氫氣壓(60psi)下攪拌16小時。反應混合物經過濾並濃縮溶劑，得到化合物6A和6B(1∶1)的混合物。
用合適的起始物質並按步驟1-6的方法製備以下化合物 實施例7 步驟1) 向7a(1.0g，2.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入SeO2(1.33g，11.98mmol)和水(0.25mo，14mmol)，並將該反應液加熱至100℃。1小時後，冷卻反應液至室溫，並通過萃取分離粗產物，為醇7b-A和7b-B的非對映體混合物(1∶2)。經HPLC的Dynamax矽膠柱純化，分離得到非對映體7b-A和7b-B。
非對映體7b-A(R)油狀物；J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝4.86(t)；HRMS C32H29NO4計算值491.2097；測定值491.2074。
非對映體7b-B(S)油狀物；J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝5.06(t)；HRMS C32H29NO4計算值491.2097；測定值491.2117。步驟2)向步驟1得到的非對映體(58mg，0.12mmol)的EtOAc(2ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，並於22℃和氫氣壓(14psi)下攪拌12小時。過濾並濃縮，得到標題化合物，為半固體，m.p.90-92℃。J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝4.1(m)；HRMS C25H25NO4計算值403.1783；測定值403.1792。
實施例8向實施例4A產物(90mg，0.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙醯氯(80mg，1.0mmol)和吡啶(8mg，0.1mmol)，並於室溫攪拌1小時。加入水，分離兩層，離析相應的乙醯氧基化合物8A。按類似的方法處理實施例4B、6B和6A的產物，分別得到以下化合物8B、8C和8D；8A1，4(S)-雙(4-甲氧基苯基)-3(R)-(3(R)-乙醯氧基-3-苯基丙基)-2-氮雜環丁烷酮。CI(M+H)460；HRMS C28H29NO5計算值459.2044；測定值459.2045。
8B1，4(S)-雙(4-甲氧基苯基)-3(R)-(3(S)-乙醯氧基-3-苯基丙基)-2-氮雜環丁烷酮。CI(M+H)460；HRMS C28H29NO5計算值459.2044；測定值459.2048。
8C4(S)-(4-乙醯氧基苯基)-3(R)-(3(R)-乙醯氧基-3-(4-氟苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環丁烷酮。FAB MS493.4；HRMS C28H25F2NO5計算值493.1695測定值493.1701。
8D4(S)-(4-乙醯氧基苯基)-3(R)-(3(S)-乙醯氧基-3-(4-氟苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環丁烷酮。FAB MS493.4；HRMS C28H25F2NO5計算值493.1695測定值493.1694。
用合適的起始物質並按實施例6的方法製備1-(4-氯苯基)-3(R)-(羥基-3-(4-氯苯基)丙基)-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁烷酮。用實施例8的方法製備以下雙乙酸酯8E和8F 實施例9 步驟1向1-苯基-3-(3-苯基-1-羥丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮(2.35g，6.1mmol)的CH2Cl2溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(2.4g，11mmol)和CH3CO2Na(約20mg)。於室溫下攪拌18小時，然後加矽膠(40g)並濃縮至幹。殘餘物經閃色譜層析，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到油狀物(1.98g，產率85％)。1H NMR2.85-2.95(m，3H)，3.15(m，1H)，3.80(s，3H)，4.10(d，1H，J2.6)，5.42(1H，d，J2.6)，6.85(dd，2H，J2，8)，7.05(m，1H)，7.2-7.35(m，11H)。
步驟2於-10℃，向步驟1產物(1.78g，4.62mmol)的THF溶液中加入NaH(115mg，4.8mmol)。15分鐘後，加入NBC(865mg，4.85mmol)並攪拌20分鐘，然後加1N HCl並在EtOAc和鹽水間分配。分出有機層，經乾燥(MgSO4)和濃縮，得到油狀物。該油狀物經閃色譜層析，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脫，首先得到9a，為泡沫狀固體(830mg，產率39％，FAB MS 466/464，M+H)，然後得到9b，為無色固體(1.1g，產率51％，FAB MS466/464，M+H)。
步驟3a於-50℃，向9a(0.68mg，1.46mmol)的THF(5ml)溶液中加入Mg(OCOCF3)2·CF3CO2H(7.3ml，1M Et2O溶液)。反應液攪拌5分鐘，然後加入t-Bu-NH2-BH3(254mg，2.92mmol)。15分鐘後，將反應液於20分鐘內溫至0℃，加入1N HCl並在真空下濃縮。殘餘物在EtOAc和鹽水間分配。將有機層濃縮，得到的油狀物溶於CH2Cl2∶CH3OH(1∶1)中，並加入乙醇胺(約2mmol)，15分鐘後，將反應混合物濃縮，殘餘物用EtOAc∶1N HCl分配，有機層經洗滌(鹽水)和乾燥(MgSO4)，得到油狀物。該油狀物經閃色譜層折純化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到化合物9a-1，無色固體，為4∶1非對映體的混合物。0.52g，產率76％，SIMS468/466(M+H)。
步驟3b按步驟3a類似的方法，用化合物9b為起始原料，以CH2Cl2為溶劑，製備9b-1，產率80％，為13∶1非對映體的混合物(SIMS468/466M+H)。
步驟4a於80℃，在40分鐘內向(TMS)3SiH(1.0ml)的甲苯溶液中滴加9a-1(0.27g，0.58mmol)和AIBN(18mg，0.12mmol)的甲苯(40ml)溶液。1小時後，再加AIBN(5mg)並於80℃繼續加熱1.5小時。將反應混合物冷卻並濃縮，殘餘物溶於CH3CN中，並用己烷洗滌3次。濃縮CH3CN層，得到標題化合物，為外消旋的混合物(0.25g)。該油狀物經HPLC的Chiralcel OD柱純化，得到3H(主要的)和3J(次要的)。
步驟4b按步驟4a的方法，用化合物9b-1為起始原料，得到油狀物。該油狀物經閃色譜層析純化，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脫，得到外消旋的標題化合物(產率70％)。該油狀物經HPLC的ChiralcelOD柱純化，得到3J(主要的)和3H(次要的)。
實施例10 步驟1按實施例3的方法，用1-(4-氟苯基-4-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基苯基)-2-氮雜丁烷酮得到1-(4-氟苯基-3-(3-苯基-1-羥丙基)-4-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基苯基)-2-氮雜丁烷酮。
步驟2步驟1的順式-氮雜環丁烷酮(0.25g)在CH3CN(21ml)中的溶液與48％HF水溶液(2.5ml)反應，18小時後，反應混合物用冷H2O稀釋並用Et2O萃取。洗滌(2×H2O，稀NaHCO3和鹽水)，乾燥(MgSO4)並濃縮Et2O層。殘餘物用EtOAc∶己烷(1∶2)結晶，得到標題化合物，為無色針狀物(123mg，產率64％)，mp168～171℃。元素分析，計算值C24H22O3FNC73.64；H5.66；N3.58。測定值C73.32；H5.65；N3.68。
下面的配方舉例說明本發明的一些劑型。在各配方中術語「有效成分」是指式I化合物。
實施例A片劑編號成分 mg/片mg/片1.有效化合物 1005002.乳糖(USP) 1221133.玉米澱粉，食品級，為純化水配製的10％糊劑30 404.玉米澱粉，食品級45 405.硬脂酸鎂 3 7總計 300700製備方法在合適的混合器中將編號1和2混合10～15分鐘。用編號3將混合物制顆粒。如果需要，通過粗篩(例如1/4"，0.63cm)將溼顆粒碾碎。使溼顆粒乾燥。如果需要，將乾燥的顆粒過篩並與編號4混合10-15分鐘。加入編號5並混合1～3分鐘。在合適的壓片機上將混合物壓製成合適大小和重量的片劑。
實施例B膠囊劑編號成分 mg/片mg/片1.有效化合物 1005002.乳糖(USP) 1061233.玉米澱粉，食品級40 70
4.硬脂酸鎂NF 4 7總計 250700製備方法在合適的混合機中將編號1和2混合10～15分鐘。加入編號4並且混合1～3分鐘。在合適的裝膠囊機上將混合物裝入合適大小的由二部分組成的硬明膠膠囊中。
含有膽固醇生物合成抑制劑的具有代表性的組合物在本技術領域中是熟知的。人們注意到，如果所述2個有效成分作為單一的組合物服用，那麼熟悉本技術領域的專業人員應用其知識可以容易地改變以上敘述的取代的氮雜環丁烷酮類化合物的劑型。
權利要求
1.下式表示的化合物或其藥學上適用的鹽， 其中Ar1和Ar2獨立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3為芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R和R2獨立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨立地選自氫、低級烷基和芳基；q為零或1；r為零或1；m、n和p獨立地為零、1、2、3或4；條件是q和r中至少1個為1，並且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當p為零和r為1時，m、q和n的總和為1、2、3、4或5。R4為獨立地選自以下基團的1～5個取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和滷素；R5為獨立地選自以下基團的1-5個取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR6R7、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和芳基-取代的低級烷基；並且R9為低級烷基、芳基或芳基-取代的低級烷基。
2.權利要求1所述化合物，其中Ar1為苯基或R4-取代的苯基，Ar2為苯基或R4-取代的苯基，Ar3為R5-取代的苯基。
3.權利要求2所述化合物，其中Ar1為R4-取代的苯基，這裡R4為滷素；Ar2為R4-取代的苯基，這裡R4為滷素或-OR6，這些R6為低級烷基或氫；並且Ar3為R5-取代的苯基，這裡R5為-OR6，這裡R6為低級烷基或氫。
4.權利要求1、2或3中任何一項所述化合物，其中X、Y和Z各自為-CH2-R1和R3各自為氫；R和R2各自為-OR6，這裡R6為氫；並且m、n、p、q和r的總和為2、3或4。
5.權利要求1、2、3或4中任何一項所述化合物，其中m、n和r各自為零，q為1，並且p為2。
6.權利要求1、2、3或4中任何一項所述化合物，其中p、q和n各自為零，r為1，並且m為2或3。
7.選自以下的權利要求1的化合物，rel3(R)-(2(R)-羥基-2-苯基乙基)-4(R)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；rel3(R)-(2(R)-羥基-2-苯基乙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；3(S)-(1(S)-羥基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；3(S)-(1(R)-羥基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-(1(R)-羥基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；rel-3(R)-[(S)-羥基-(2-萘基)甲基]-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；rel-3(R)-[(R)-羥基-(2-萘基)甲基]-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-(3(R)-羥基-3-苯基丙基)-1，4(S)-雙-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-(3(S)-羥基-3-苯基丙基)-1，4(S)-雙-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(3(R)-羥基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(3(S)-羥基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；rel3(R)-[3(RS)-羥基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙基]-1，4(S)-雙-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(R)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-3(R)-(3(R)-羥基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-3(R)-(3(S)-羥基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(R)-(乙醯氧基)-3-苯基丙基]-1，4(S)-雙-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(S)-(乙醯氧基)-3-苯基丙基]-1，4(S)-雙-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(R)-(乙醯氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(S)-(乙醯氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(R)-(乙醯氧基)-3-(4-氯苯基)丙基]-4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-1-(4-氯苯基)-2-氮雜環丁烷酮；3(R)-[3(S)-(乙醯氧基)-3-(4-氯苯基)丙基]-4(S)-[4-(乙醯氧基)苯基]-1-(4-氯苯基)-2-氮雜環丁烷酮；rel1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(1(R)-羥基-3-苯基丙基)-2-氮雜環丁烷酮。
8.治療或預防動物粥樣硬化的藥用組合物，或降低血漿膽固醇含量的藥用組合物，它們含有有效劑量的權利要求1-7中任何一項所述的化合物(它們可以單獨應用，或者與膽固醇生物合成抑制劑並用)以及藥學上適用的載體。
9.應用權利要求1-7中任何一項所述化合物製備治療或預防動脈粥樣硬化的藥物，或降低血漿膽固醇含量的藥物。
10.製備權利要求8所述藥用組合物的方法，該方法包括將權利要求1-7中任何一項所定義的化合物與藥學上適用的載體混合。
11.製備權利要求8所述藥用組合物的方法，該方法包括將膽固醇生物合成抑制劑與權利要求1-7中任何一項所定義的化合物以及藥學上適用的載體混合。
12.應用權利要求1-7中任何一項所述化合物製備的藥物，與膽固醇生物合成抑制劑合併應用於治療或預防動脈粥樣硬化，或降低血漿膽固醇含量。
13.應用膽固醇生物合成抑制劑製備藥物，與權利要求1-7中任何一項所述化合物合併應用於治療或預防動脈粥樣硬化，或降低血漿膽固醇含量。
14.用於合併應用治療或預防動脈粥樣硬化，或降低血漿膽固醇含量的一個包裝中有獨立容器的藥盒，該藥盒包括在一個容器中為含有有效劑量膽固醇生物合成抑制劑和藥學上適用載體組成的藥用組合物，在另一容器中為含有有效劑量的權利要求1-7中任何一項所述化合物和藥學上適用載體組成的藥用組合物。
15.治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇含量的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物服用有效劑量的權利要求1-7中任何一項所述化合物，可以單獨應用，或者與有效劑量的膽固醇生物合成抑制劑合併應用。
16.權利要求8、11或14中任何一項所述的藥用組合物，其中膽固醇生物合成抑制劑系選自HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環氧化酶抑制劑。
17.權利要求16所述藥用組合物，其中膽固醇生物合成抑制劑系選自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、昔伐司丁、CI-981、DMP-565、L-659,699、斯快勒斯他汀1(squalestatin 1)和NB-598。
18.權利要求12或13中所述應用，其中膽固醇生物合成抑制劑的名稱見權利要求16或17。
19.權利要求15中所述的方法，其中膽固醇生物抑制劑的名稱見權利要求16或17。
20.製備下式化合物的方法， 其中Ar1、Ar2、Ar3、X、Y、Z、R、R1、R3、m、n、p和q的定義同權利要求1，條件是m、n、p和q的總和為1～6，該方法包括(a)使下式內酯與強鹼反應， 其中X、Y、Z、R1、R3、m、n、p和q的定義同上，R′為受保護的羥基，Ar10為以上定義的Ar1，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；(b)使步驟(a)的產物與下式的亞胺反應， 其中Ar20為Ar2，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；Ar30為Ar3，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；(c)用酸終止反應；(d)從R′、Ar10、Ar20和Ar30任選脫去保護基(如果存在的話)；(e)使在R上和在R3取代基連接的碳上的羥基取代基，以及在Ar1、Ar2和Ar3中任一上的羥基或氨基取代基任選官能化。
21.製備下式化合物的方法， 其中Ar1、Ar2、Ar3、X、Y、Z、R1、R2、R3、m、n、p和r的定義同權利要求1，條件是m、n、p和r的總和為1～6，此外的條件是如果r和n各自為零，那麼p為1～4，該方法包括(a)使下式內酯與強鹼反應， 其中X、Y、Z、R1、R3、m、n、r和p的定義同上，Ar10為以上定義的Ar1，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；R2′為受保護的羥基；(b)使步驟(a)的產物與下式的亞胺反應， 其中Ar20為Ar2，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；Ar30為Ar3，適當受保護的羥基-取代的芳基或適當受保護的氨基-取代的芳基；(c)用酸終止反應；(d)從R2′、Ar10、Ar20和Ar30上任選脫去保護基(如果存在的話)；(e)使在R2上和在R1取代基連接的碳上的羥基取代基，以及在Ar1、Ar2和Ar3中任一上的羥基或氨基取代基任選官能化。
22.製備權利要求1所述化合物的方法，該方法包括方法A 使式III酯與強鹼反應，然後與式II亞胺反應，得到權利要求1定義的式I化合物，式III中，R1、R3、X、Y、Z、m、n、p、q和r的定義同權利要求1；R′和Ar10的定義同權利要求20；R2′的定義同權利要求21；R10為低級烷基、基或10-(二異丙基磺醯氨基)異冰片基，式II中，Ar20和Ar30的定義同權利要求20；或方法B 使氮雜環丁烷酮式V(其中Ar20和Ar30的定義同權利要求20)與強鹼反應，然後與式VI醛或酮(其中R1、R3、X、Y、m、n和q的定義同權利要求1，R′和Ar10的定義同權利要求20)反應，得到式Ie化合物，它是其中r為1，p為零和R2為羥基的式I化合物；或方法C 用三苯基膦和二烷基偶氮二羧酸酯使式X化合物(其中可變性基團的定義同上述方法A和B)環合，得到式Ia化合物，它是式I有關的3，4-反式化合物或方法D 使式II亞胺(其中Ar20和Ar30的定義同方法A)與活化的羧酸式VII(其中L為Cl、OP(O)(Cl)OPh、碘化2-氧-N-甲基吡啶鎓或2-硫代吡啶酯，其餘可變化基團同方法A和B中的定義)於叔胺鹼存在下反應；或方法E 使式XII化合物(其中可變化基團同上述方法A和B中的定義)與強的非親核鹼反應，得到式Ia化合物，它是式I有關的3，4-反式化合物；或方法F 使式XVI醛或酮(其中可變化基團同上述方法A和B中的定義)與Ar10-有機金屬試劑(其中Ar10同上述方法A中的定義)反應，隨後任選脫去保護基，得到式Ig化合物，它是其中R為OH的式I化合物；或方法G 使式XVIII化合物(其中Hal為Cl、Br或I，Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2、R3、Y、Z、q、n、r和p同權利要求1中的定義)與四烷基銨鹽或與三氟乙酸四正丁銨反應，隨後與弱鹼反應，得到式Ii化合物，它是其中m為零，R為OH的式I化合物；或方法H 將式XX酮(其中Ar10、Ar20、Ar30、R2′、R3、X、Y、Z、m、n、r和p同方法A中的定義)還原，隨後任選脫去保護基，得到式Ij化合物，它是其中q為1，R為OH，R1為H，其餘可變化基團同式XX中定義的式I化合物；或方法I 將式XXVI烯丙基醇(其中Ar1、Ar2、Ar3和R1同權利要求1中的定義，並且X′和Y′中之一為-CH＝CH-，另一個為-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、CH(低級烷基)-、-CH(二低級烷基)或一鍵)氫化，得到式Ik化合物，它是其中Ar1、Ar2、Ar3和R1的定義同上，X″和Y」中之一為-CH2CH2-，另一個是選自-CH2CH2-、-CH2-、-CH(低級烷基)-、-CH(二低級烷基)和一鍵的基團的式I化合物；或方法J 在自由基引發劑存在下，將式XXIX醇(其中可變化基團同方法A中的定義)用三(三甲基甲矽烷基)甲矽烷脫滷素，得到式Im和In的異構體的混合物(其中可變化基團的定義同上)，隨後任選分離異構體並脫去保護基。
全文摘要
本發明公開了降低血中膽固醇劑羥基-取代的氮雜環丁烷酮(Ia)或其藥學上適用的鹽，以及通過服用本發明化合物降低血清膽固醇的方法，本發明化合物可以單獨服用，或者與膽固醇生物合成抑制劑合併服用，本發明還公開了含有所述化合物的藥用組合物，以及製備它們的方法，其中Ar
文檔編號A61K31/35GK1131416SQ94193466
公開日1996年9月18日 申請日期1994年9月14日 優先權日1993年9月21日
發明者S·B·羅森布盧姆, S·杜加, D·A·本內特, J·W·克拉德, B·A·麥吉特裡克 申請人:先靈公司