採用微粉結晶法製備含抗寄生蟲藥物的獸用油懸注射劑的製作方法

2023-04-28 05:15:06

專利名稱：採用微粉結晶法製備含抗寄生蟲藥物的獸用油懸注射劑的製作方法
大環內酯類和N-苯基吡唑類驅蟲藥均為獸用高效、廣譜抗寄生蟲藥物。效果好、普遍應用的N-苯基吡唑類驅蟲藥為氟蟲腈fipronil，它主要應用於寵物蚤類寄生蟲和牛蜱的防治。已商品化的大環內酯類驅蟲藥包括伊維菌素ivermectin、阿維菌素abamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，它們是迄今為止發現的抗家畜體內線蟲和外寄生蟲活性最高、最安全的藥物，這類藥物的製劑產品年銷售額達15億美元之多，為獸藥單項銷售額第一位。已有的大環內酯類驅蟲藥劑型包括注射液、粉劑、片劑、膠囊、口服液、澆潑劑、糊劑、彈丸埋植劑。除彈丸劑外，其它製劑的防治期大都在10-30天左右，彈丸劑是一種植入在牛、羊瘤胃中的具有特殊結構的體內埋植劑，藥物從彈丸中經釋藥孔緩慢釋放，持續時間可達100天，是一種長效緩釋製劑。但彈丸劑給藥不方便，需要特殊的給藥器具，並且裝藥的塑料外殼長期滯留在瘤胃中。
由於豬、牛、羊等動物飼養或放牧環境不衛生，因此，大多數動物易重複感染寄生蟲，所以，每年必須多次用藥予以防治，否則，會造成減產或死亡。多次用藥，十分不方便，因此，近年來，人們在積極研究開發獸用長效抗寄生蟲新製劑，公開了不少有關獸用抗寄生蟲長效新製劑的發明專利。
專利CN1283990T公開了一種以氫化蓖麻油為基礎的獸用長效注射劑，氫化蓖麻油等疏水性載體用於製備含阿維菌素或伊維菌素的長效製劑，持效期可達42天或更長。
專利CN1215331A公開了以蓖麻油為基礎的阿凡曼菌素和米爾倍黴素的注射製劑，該油溶液型注射劑藥物持效期可達35天(A Lifschitz et al，「Veterianryparasitology，86203-215)。
專利WO97/11709公開了一種以植物油和一羥基芳香醇為溶劑製備的油溶液型的含大環內酯類驅蟲藥的注射劑和澆潑劑，也是一種緩釋製劑。
專利CN1241404A中介紹了含阿維菌素或伊維菌素的緩釋長效製劑——水懸劑和油懸劑，該專利中所描述的長效製劑與其它公開的專利中所描述的長效製劑不同，其特徵在於該製劑是由活性成分以固體微粒狀態懸浮於以水或油為主體的介質中而製備的懸浮劑，臨床藥效的突出特點是該混懸劑防治期可達50-100天。不足之處是製劑中加入的阿維菌素或伊維菌素是用超微粉碎的方法製備成的小於10μm的微粒，生產實踐表明，採用超微粉碎法製備粒徑小於10μm的阿維菌素或伊維菌素微粒是十分困難的，並且耗能較高，尚需要十分昂貴的設備(如超微粉碎機等)，粉碎要求在嚴格的無菌條件下進行，因此，阿維菌素或伊維菌素原粉不宜採用機械磨碎或氣流粉碎法製備超微粉，其原因是其粉末不易烘乾，且溫度過高時易降解，原粉中殘存極少量的水或乙醇或甲醯胺等溶劑即造成其黏度增大，這是造成採用機械磨碎法或氣流粉碎法不易磨碎的主要原因，這樣，在生產實際中，製備粒徑小於10μm阿維菌素或伊維菌素超微顆粒便成了生產水懸劑或油懸劑的技術關鍵。
本發明解決了以上技術難題，採用微粉結晶法(快速結晶法)製備活性化合物超微顆粒。微粉結晶法是將活性化合物用特定的溶劑在加熱的條件下製成過飽和溶液，然後在急速攪拌下驟然降溫，快速結晶而得微粉，也可將活性化合物的溶液在一定的條件下(如溫度、攪拌速率、加入速率等)通過溶劑的轉換作用或化學反應，使之迅速析出結晶而製得細微結晶的方法。此方法無需特殊的粉碎器，微粉粒徑絕大部分在10μm以下，且幅度變化較小(陸彬主編，藥物新劑型與新技術，第2頁，人民衛生出版社，1998)。
本發明優先採用的是在控制攪拌速度的條件下，通過二次溶劑轉換來達到快速結晶的目的，該方法的突出特點是將超微顆粒的製備與製劑的製備在同一容器中一次性完成。該方法的工藝過程是將活性化合物用助溶劑溶解，在嚴格控制攪拌速度的情況下，加入到適量的植物油或其它酯類物質中，之後再向其中加入礦物油(如液體石蠟油)及其它助劑，即可得到本發明的油懸劑。
本發明油懸劑及其製備方法的優點是製備方法簡單，不需要複雜昂貴的粉碎器，原材料不需嚴格烘乾，無菌條件易控制，因此，生產成本低廉；製劑中活性成份的粒徑範圍窄，大都在0.5-5μm之間，製劑穩定性好(室溫貯存兩年不發生分層和藥物降解等理化性質的改變)，並且可通過改變轉速或改變礦物油種類來獲得粒徑大小不同的活性成份微粒，通過調整製劑中活性成份粒徑大小或給藥劑量可調整藥物的防治期長短；本發明製劑用於防治動物寄生蟲感染，防治期可達50-100天。
實施本發明的關鍵在於(1)篩選對大環內酯類藥物或N-苯基吡唑類驅蟲藥溶解度小於0.5％且與植物油或其它油酯類互溶的親油性液體介質；(2)確定該親油性介質與植物油或其它油酯類的最適比例；(3)嚴格控制攪拌轉速和溫度；(4)篩選合適的助溶劑；(5)根據不同動物及所要求的防治期，確定製劑中活性成份的濃度、藥物微粒粒徑大小及給藥劑量。
本發明的含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的油懸注射劑的製劑組成和製備方法是
(1)製劑組成(a)活性化合物0.2-20％(W/V)；(b)植物油或甘油三乙酸酯或由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液態酯類化合物(從生物體提取的或合成的)10-95％(V/V)；(c)礦物油0-90％(V/V)；(d)必要時，可加入其它助劑(如水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇及其它助溶劑、表面活性劑、助懸劑、抗氧化劑等)。
(2)製備方法方法一取0.2-20份活性化合物和抗氧化劑用丙酮或乙酸乙酯或甘油三乙酸酯或其它溶劑在加熱條件下製成過飽和溶液，然後加0-5份甲醯胺，在急速攪拌(大於500rpm)下迅速降溫至30℃以下，之後加入已高溫滅菌的注射用植物油或礦物油(含或不含助懸劑和抗氧化劑)或其它助劑，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去溶劑，加入甘油三乙酸酯或液體石蠟油(含或不含助懸劑)至終體積，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用混懸劑。
方法二取活性化合物和抗氧化劑用助溶劑溶解，之後加入到正在攪拌的含助懸劑的植物油或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液態酯類化合物溶液中，待液體中剛一出現絮狀「析晶」時，立刻加入低沸點(常壓下小於100℃)液態烴類物質，繼續攪拌，在約80％活性化合物以微粒狀態析出後，將混懸液減壓蒸餾(40℃)，除去混懸液中存在的低沸點烴類物質，用含或不含助懸劑的植物油或用從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物調至終體積。
方法三取0.2-20份活性化合物用特定的溶劑在加熱條件下製成過飽和溶液，然後加0-5份甲醯胺，在急速攪拌(大於500rpm)下驟然降溫至10℃以下，待藥物析出80％以上時，離心或過濾，得粒徑小於20μm的活性化合物微粉，將該微粉分散於以植物油或礦物油為主體的介質中，即得油懸劑。
方法四取0.2-20份大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥，加入適量的助溶劑溶解，之後將該溶液加入到正在攪拌(轉速大於100rpm)的含助懸劑並已高溫滅菌的10-80份注射用植物油或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物中，之後加入已高溫滅菌的礦物油(常壓下沸點大於100℃)至終體積，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去助溶劑，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用油懸劑。
方法五取0.2-20份大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥用10-80份含有或不含助溶劑、含有助懸劑和抗氧化劑的已高溫滅菌的植物油溶液或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物溶解，在攪拌(轉速大於100rpm)條件下，加入已高溫滅菌的礦物油至100份，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去助溶劑，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用油懸劑。
本發明所述的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄欖油、茶籽油、椰子油。所述的礦物油為由石油中提煉的液態烴類化合物或混合物；所述的礦物油為由石油中提煉的烴類化合物或混合物；優選的礦物油包括液體石蠟油和常壓下沸點等於或低於100℃的烴類物質及熔點在40-95℃範圍內的烴類物質。
本發明選擇的助溶劑包括含3個碳以上的有機醇類、芳香醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、氮酮及其同系物、吡咯烷酮類化合物、醯胺類化合物和對大環內酯類驅蟲藥和N-苯基吡唑類驅蟲藥溶解度(常溫常壓下)大於10％且沸點小於100℃的有機化合物，它們可組成共溶劑使用。選擇的助懸劑包括硬脂酸鋁、具有增稠作用的甘油脂肪酸酯類化合物、巴西蠟、蜂蠟、氫化蓖麻油及氫化植物油。選擇的表面活性劑為非離子型表面活性劑，優選的表面活性劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚類。選擇的抗氧化劑為脂溶性抗氧化劑，優選丁基羥基甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚(BHA)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，配方中加入的抗氧劑可以兩種或兩種以上混合使用。
本發明優選的大環內酯類驅蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。優選的N-苯基吡唑類驅蟲藥為氟蟲腈fipronil。
本發明優選的製備方法如下(a)定量取伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈、抗氧化劑，加入適量的乙酸乙酯，加熱到60-100℃，使伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑完全溶解，得含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。
(b)定量取助懸劑加入到適量的大豆油或油酸乙酯中，加熱到55-130℃，使助懸劑溶解，得含助懸劑的大豆油或油酸乙酯溶液。
(c)將溫度為60-75℃的含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液加入到60-100℃的含助懸劑的大豆油或油酸乙酯溶液中，以大於50rpm轉速攪拌，待溫度降至40-55℃時，加入液體石蠟油至100％，並將攪拌速度調至200rpm以上，溫度控制在5-25℃之間，繼續攪拌1小時或更長，得未除去助溶劑(乙酸乙酯)的混懸液，於40℃減壓蒸餾該混懸液，直至將乙酸乙酯基本除去，然後，加液體石蠟油補至100％，即得含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈的油懸劑。
本發明特別優選的製備方法如下方法一(a)取5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入10份乙酸乙酯，加熱，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。
(b)取20-50份含硬脂酸鋁或氫化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液置於配製罐中，加熱至85-95℃，在200-500rpm攪拌條件下加入以上含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液，將溫度降至40-50℃時，加入已高溫滅菌的液體石蠟油至110份，將溫度降至5-25℃，繼續攪拌1-2小時，得未除去乙酸乙酯的混懸液。
(c)於40℃減壓蒸餾上步所得的混懸液，除去乙酸乙酯，即得含伊維菌素(或阿維菌素)5％的油懸劑。
該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於牛、羊寄生蟲防治，皮下注射，每50kg體重注射1-3ml，防治期可達50-100天。
方法二(a)取2.5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入5份氮酮，使伊維菌素和抗氧化劑全部溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液。
(b)在配製容器中，加入10份含0.4％氫化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液，加熱到80-95℃，於200-500rpm攪拌條件下加入上步所得的含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液，之後加入已高溫滅菌的含0.4％氫化蓖麻油的液體石蠟油溶液至100份，於200-700rpm繼續攪拌1-2分鐘，之後，將攪拌速度調至150-250rpm，於5-20℃繼續攪拌1小時左右，即得含伊維菌素(或阿維菌素)2.5％的油懸劑。
該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於豬寄生蟲防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg體重注射0.5-1ml，防治期可達50-90天。
方法三(a)取1份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入2份乙酸乙酯，加熱，使之溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)及抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。
(b)在配製容器中，加入20-50份含硬脂酸鋁或氫化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液，在200-500rpm攪拌條件下加入含伊維菌素(或阿維菌素)的乙酸乙酯溶液，之後加入液體石蠟油至100份，繼續攪拌10-30分鐘，再加入含硬脂酸鋁的液體石蠟油100份，攪拌反應1-2小時，之後於40℃減壓蒸餾，除去乙酸乙酯，得含伊維菌素(或阿維菌素)0.5％的油懸劑。
該製劑適用於小動物寄生蟲防治，優選用於兔、狗、仔豬、羔羊寄生蟲防治，皮下注射，每kg體重注射0.3-0.5ml，防治期可達50天以上。
下面用實例予以說明本發明製劑，但實例不限制本發明的範圍，本發明的範圍與核心內容依據權利要求書加以確定。
實例一本實例是製備含伊維菌素5％的油懸劑。
取伊維菌素5g、複合抗氧化劑0.3g投入到25ml具塞試管中，加入10ml乙酸乙酯，於65-80℃水浴中，使伊維菌素和抗氧化劑完全溶解，之後將該溶液加入到溫度為80-95℃正在攪拌的50ml含0.5g氫化蓖麻油的大豆油溶液中，在攪拌條件下使溫度降至40-50℃時，加入50ml液體石蠟油(已高溫滅菌)，於350rpm攪拌1-3分鐘，之後，將攪拌速度調至150rpm，繼續攪拌1小時，得含乙酸乙酯的混懸液，將該混懸液溫度控制在40℃繼續攪拌並減壓蒸餾除去乙酸乙酯，然後，將除去乙酸乙酯的混懸液降至5-20℃繼續攪拌1小時，即得5％伊維菌素油懸劑。
本製劑用於動物寄生蟲防治，優選牛、羊寄生蟲防治，皮下注射每50kg體重注射1-3ml，防治期為50-100天。
實例二本實例是製備含阿維菌素2.5％的油懸劑。
取阿維菌素2.5g、複合抗氧化劑0.3g投入到25ml具塞試管中，加入5ml氮酮，於80-100℃水浴中，使阿維菌素和抗氧化劑完全溶解，之後將該溶液加入到正在攪拌的20ml含2％硬脂酸鋁的大豆油溶液中(已高溫滅菌)，隨後加入75ml含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油(已高溫滅菌)溶液，於350rpm繼續攪拌1-2分鐘，之後，將攪拌速度調至150rpm，於5-20℃繼續攪拌1小時，即得含阿維菌素2.5％的油懸劑。
本製劑用於動物寄生蟲防治，優選用於豬寄生蟲防治，皮下注射每20-25kg體重注射0.5-1.5ml，防治期為50-75天。
實例三本實例是製備含伊維菌素0.5％的油懸劑。
取伊維菌素1g、複合抗氧化劑0.2g投入到25ml具塞試管中，加入2ml乙酸乙酯，於65-80℃水浴中，使伊維菌素等溶解，之後將該溶液加入到正在攪拌的30ml含2％硬脂酸鋁的大豆油溶液中(已高溫滅菌)，隨後加入70ml含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油(已高溫滅菌)溶液，於350rpm攪拌1-2分鐘，後將攪拌速度調至150rpm，繼續攪拌1小時，之後將混懸液溫度控制在40℃減壓蒸餾除去乙酸乙酯，然後，將除去乙酸乙酯的混懸液溫度降至5-20℃，繼續攪拌1小時，即得1％伊維菌素油懸劑。
取上述1％油懸劑100ml在攪拌條件下與100ml含1％硬脂酸鋁的大豆油/液體石蠟油(3:7，V/V)混合，繼續攪拌40分鐘左右，即得含伊維菌素0.5％的油懸劑。
本製劑用於動物寄生蟲防治，優選用於兔、狗寄生蟲防治，皮下注射每kg體重注射0.3-0.5ml，防治期為50天或更長。
實例四本實例所描述的方法適用於大規模成批生產。
(1)配方組成伊維菌素(或阿維菌素) 5％(W/V)大豆油或油酸乙酯或Miglyol812 30-45％(V/V)硬脂酸鋁 1-1.3％(W/V)或氫化蓖麻油0.3-0.5％複合抗氧化劑 0.2-0.4％(W/V)液體石蠟油 至100％(V/V)(2)製備工藝過程為(a)按上述配方取伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑投入到具有回流裝置的溶解罐(A)中，按伊維菌素(或阿維菌素)和乙酸乙酯為1∶2(W/V)的比例，向溶解罐中加入乙酸乙酯，加熱到65-80℃，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。
(b)在具夾層加熱的溶解罐(B)中，按上述配方定量加入大豆油或油酸乙酯或Miglyol812，再加入1-1.3份硬脂酸鋁，加熱到117-125℃，使硬脂酸鋁溶解(或加入0.3-0.5份氫化蓖麻油，加熱到85℃使之溶解)，趁熱過濾，除去不溶雜質，將濾液注入具有減壓蒸餾裝置的配製罐中，使之冷卻到60-95℃，在攪拌(100-200rpm)條件下，加入上述含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液，調整溶液溫度，使之降到42-47℃時，加入已高溫滅菌的液體石蠟油至110份，並將攪拌轉速調節為400-500rpm，繼續攪拌5分鐘，再將轉速調至150-250rpm攪拌1小時，之後將混懸液加熱到35-40℃，減壓蒸餾，除去混懸液中的乙酸乙酯，然後，無菌包裝該產物即可。
權利要求
1.一種製備含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的油懸注射劑的新方法，其特徵在於製劑組成和製備方法是(1)製劑組成(a)活性化合物0.2-20％(W/V)；(b)植物油或甘油三乙酸酯或由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液態酯類化合物(從生物體提取的或合成的)10-95％(V/V)；(c)礦物油0-90％(V/V)；(d)必要時，可加入其它助劑(如水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇及其它助溶劑、表面活性劑、助懸劑、抗氧化劑等)。(2)製備方法方法一取0.2-20份活性化合物和抗氧化劑用丙酮或乙酸乙酯或甘油三乙酸酯或其它溶劑在加熱條件下製成過飽和溶液，然後加0-5份甲醯胺，在急速攪拌(大於500rpm)下迅速降溫至30℃以下，之後加入已高溫滅菌的注射用植物油或礦物油(含或不含助懸劑和抗氧化劑)或其它助劑，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去溶劑，加入甘油三乙酸酯或液體石蠟油(含或不含助懸劑)至終體積，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用混懸劑。方法二取活性化合物和抗氧化劑用助溶劑溶解，之後加入到正在攪拌的含助懸劑的植物油或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液態酯類化合物溶液中，待液體中剛一出現絮狀「析晶」時，立刻加入低沸點(常壓下小於100℃)液態烴類物質，繼續攪拌，在約80％活性化合物以微粒狀態析出後，將混懸液減壓蒸餾(40℃)，除去混懸液中存在的低沸點烴類物質，用含或不含助懸劑的植物油或用來源於生物體的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物調至終體積。方法三取0.2-20份活性化合物用特定的溶劑在加熱條件下製成過飽和溶液，然後加0-5份甲醯胺，在急速攪拌(大於500rpm)下驟然降溫至10℃以下，待藥物析出80％以上時，離心或過濾，得粒徑小於20μm的活性化合物微粉，將該微粉分散於以植物油或礦物油為主體的介質中，即得油懸劑。方法四取0.2-20份大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥，加入適量的助溶劑溶解，之後將該溶液加入到正在攪拌(轉速大於100rpm)的含助懸劑並已高溫滅菌的10-80份注射用植物油或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物中，之後加入已高溫滅菌的礦物油(常壓下沸點大於100℃)至終體積，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去助溶劑，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用油懸劑。方法五取0.2-20份大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥用10-80份含有或不含助溶劑、含有助懸劑和抗氧化劑的已高溫滅菌的植物油溶液或從生物體提取的或合成的由7個碳以上有機酸與一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯類化合物溶解，在攪拌(轉速大於100rpm)條件下，加入已高溫滅菌的礦物油至100份，繼續攪拌20分鐘或更長時間，除去或不除去助溶劑，即得含大環內酯類驅蟲藥或N-苯基吡唑類驅蟲藥的注射用油懸劑。
2.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於(1)所述的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄欖油、茶籽油、椰子油。(2)所述的礦物油為由石油中提煉的烴類化合物或混合物；優選的礦物油包括液體石蠟油和常壓下沸點等於或低於100℃的烴類物質及熔點在40-95℃範圍內的烴類物質。
3.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於優選的助溶劑包括含3個碳以上的有機醇類、芳香醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、氮酮及其同系物、吡咯烷酮類化合物、醯胺類化合物和對大環內酯類驅蟲藥和N-苯基吡唑類驅蟲藥溶解度(常溫常壓下)大於10％且沸點小於100℃的有機化合物，它們可組成共溶劑使用。選擇的助懸劑包括硬脂酸鋁、具有增稠作用的甘油脂肪酸酯類化合物、巴西蠟、蜂蠟、氫化蓖麻油及氫化植物油。選擇的表面活性劑為非離子型表面活性劑，優選的表面活性劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚類。選擇的抗氧化劑為脂溶性抗氧化劑，優選丁基羥基甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚(BHA)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，配方中加入的抗氧劑可以兩種或兩種以上混合使用。
4.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於優選的大環內酯類驅蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。優選的N-苯基吡唑類驅蟲藥為氟蟲腈fipronil。
5.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於優選的製備方法如下(a)定量取伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈、抗氧化劑，加入適量的乙酸乙酯，加熱到60-100℃，使伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑完全溶解，得含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)定量取助懸劑加入到適量的大豆油或油酸乙酯中，加熱到55-130℃，使助懸劑溶解，得含助懸劑的大豆油或油酸乙酯溶液。(c)將溫度為60-75℃的含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液加入到60-100℃的含助懸劑的大豆油或油酸乙酯溶液中，以大於50rpm轉速攪拌，待溫度降至40-55℃時，加入液體石蠟油至100％，並將攪拌速度調至200rpm以上，溫度控制在5-25℃之間，繼續攪拌1小時或更長，得未除去助溶劑(乙酸乙酯)的混懸液，於40℃減壓蒸餾該混懸液，直至將乙酸乙酯基本除去，然後，加液體石蠟油補至100％，即得含伊維菌素或阿維菌素或氟蟲腈的油懸劑。
6.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於特別優選的製備方法如下方法一(a)取5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入10份乙酸乙酯，加熱，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)取50份含2％硬脂酸鋁(或0.8-1％氫化蓖麻油)的大豆油溶液置於配製罐中，加熱至85-95℃，在200-500rpm攪拌條件下加入以上含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液，將溫度降至40-50℃時，加入已高溫滅菌的液體石蠟油至110份，將溫度降至5-25℃，繼續攪拌1-2小時，得未除去乙酸乙酯的混懸液。(c)於40℃減壓蒸餾上步所得的混懸液，除去乙酸乙酯，即得含伊維菌素(或阿維菌素)5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於牛、羊寄生蟲防治，皮下注射，每50kg體重注射1-3ml，防治期可達50-120天。方法二(a)取2.5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入5份氮酮，使伊維菌素和抗氧化劑全部溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液。(b)在配製容器中，加入10份含0.4％氫化蓖麻油的大豆油溶液，加熱到80-95℃，於200-500rpm攪拌條件下加入上步所得的含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液，之後加入已高溫滅菌的含0.4％氫化蓖麻油的液體石蠟油溶液至100份，於200-700rpm繼續攪拌1-2分鐘，之後，將攪拌速度調至150-250rpm，於5-20℃繼續攪拌1小時左右，即得含伊維菌素(或阿維菌素)2.5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於豬寄生蟲防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg體重注射0.5-1ml，防治期可達50-90天。方法三(a)取1份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入2份乙酸乙酯，加熱，使之溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)及抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)在配製容器中，加入30份含1％硬脂酸鋁(或0.8-1％氫化蓖麻油)的大豆油溶液，在200-500rpm攪拌條件下加入含伊維菌素(或阿維菌素)的乙酸乙酯溶液，之後加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油溶液至100份，繼續攪拌10-30分鐘，再加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油100份，攪拌反應1-2小時，之後於40℃減壓蒸餾，除去乙酸乙酯，得含伊維菌素(或阿維菌素)0.5％的油懸劑。該製劑適用於小動物寄生蟲防治，優選用於兔、狗、仔豬、羔羊寄生蟲防治，皮下注射，每kg體重注射0.3-0.5ml，防治期可達50天以上。
7.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於特別優選的製備方法如下方法一(a)取5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入10份乙酸乙酯，加熱，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)取40份含2％硬脂酸鋁(或0.8-1％氫化蓖麻油)的油酸乙酯溶液置於配製罐中，加熱至85-95℃，在200-500rpm攪拌條件下加入以上含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液，將溫度降至40-50℃時，加入已高溫滅菌的液體石蠟油至110份，將溫度降至5-25℃，繼續攪拌1-2小時，得未除去乙酸乙酯的混懸液。(c)於40℃減壓蒸餾上步所得的混懸液，除去乙酸乙酯，即得含伊維菌素(或阿維菌素)5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於牛、羊寄生蟲防治，皮下注射，每50kg體重注射1-3ml，防治期可達50-120天。方法二(a)取2.5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入5份氮酮，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑全部溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液。(b)在配製容器中，加入10份含0.4％氫化蓖麻油的油酸乙酯溶液，加熱到80-95℃，於200-500rpm攪拌條件下加入上步所得的含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液，之後加入已高溫滅菌的含0.4％氫化蓖麻油的液體石蠟油溶液至100份，於200-700rpm繼續攪拌1-2分鐘，之後，將攪拌速度調至150-250rpm，於5-20℃繼續攪拌1小時左右，即得含伊維菌素(或阿維菌素)2.5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於豬寄生蟲防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg體重注射0.5-1ml，防治期可達50-90天。方法三(a)取1份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入2份乙酸乙酯，加熱，使之溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)及抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)在配製容器中，加入30份含1％硬脂酸鋁(或0.8-1％氫化蓖麻油)的油酸乙酯溶液，在200-500rpm攪拌條件下加入含伊維菌素(或阿維菌素)的乙酸乙酯溶液，之後加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油溶液至100份，繼續攪拌10-30分鐘，再加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油100份，攪拌反應1-2小時，之後於40℃減壓蒸餾，除去乙酸乙酯，得含伊維菌素(或阿維菌素)0.5％的油懸劑。該製劑適用於小動物寄生蟲防治，優選用於兔、狗、仔豬、羔羊寄生蟲防治，皮下注射，每kg體重注射0.3-0.5ml，防治期可達50天以上。
8.按權利要求1所述的製劑，其特徵在於特別優選的製備方法如下方法一(a)取5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入10份乙酸乙酯，加熱，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)取20-50份含硬脂酸鋁或氫化蓖麻油的中等鏈長的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液置於配製罐中，加熱至85-95℃，在200-500rpm攪拌條件下加入以上含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的乙酸乙酯溶液，將溫度降至40-50℃時，加入已高溫滅菌的液體石蠟油至110份，將溫度降至5-25℃，繼續攪拌1-2小時，得未除去乙酸乙酯的混懸液。(c)於40℃減壓蒸餾上步所得的混懸液，除去乙酸乙酯，即得含伊維菌素(或阿維菌素)5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於牛、羊寄生蟲防治，皮下注射，每50kg體重注射1-3ml，防治期可達50-120天。方法二(a)取2.5份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入5份氮酮，使伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑全部溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液。(b)在配製容器中，加入10份含0.4％氫化蓖麻油的中等鏈長的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液，加熱80-95℃2，於200-500rpm攪拌條件下加入上步所得的含伊維菌素(或阿維菌素)和抗氧化劑的氮酮溶液，之後加入已高溫滅菌的含0.4％氫化蓖麻油的液體石蠟油溶液至100份，於200-700rpm繼續攪拌1-2分鐘，之後，將攪拌速度調至150-250rpm，於5-20℃繼續攪拌1小時左右，即得含伊維菌素(或阿維菌素)2.5％的油懸劑。該製劑用於豬、牛、羊寄生蟲防治，優選用於豬寄生蟲防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg體重注射0.5-1ml，防治期可達50-90天。方法三(a)取1份伊維菌素(或阿維菌素)及適量的抗氧化劑，加入2份乙酸乙酯，加熱，使之溶解，得含伊維菌素(或阿維菌素)及抗氧化劑的乙酸乙酯溶液。(b)在配製容器中，加入20-50份含硬脂酸鋁或氫化蓖麻油的中等鏈長的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液，在200-500rpm攪拌條件下加入含伊維菌素(或阿維菌素)的乙酸乙酯溶液，之後加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油至100份，繼續攪拌10-30分鐘，再加入含1％硬脂酸鋁的液體石蠟油100份，攪拌反應1-2小時，之後於40℃減壓蒸餾，除去乙酸乙酯，得含伊維菌素(或阿維菌素)0.5％的油懸劑。該製劑適用於小動物寄生蟲防治，優選用於兔、狗、仔豬、羔羊寄生蟲防治，皮下注射，每kg體重注射0.3-0.5ml，防治期可達50天以上。
全文摘要
本發明是一種製備含大環內酯類驅蟲藥或N－苯基吡唑類驅蟲藥的注射用油懸劑的方法，本油懸注射劑的製備方法是將活性化合物溶解，之後加入到以一定轉速攪拌的植物油或其它酯類溶液中，再向該溶液中加入一定量的烴類物質(優選液體石蠟油)，繼續攪拌一定時間，即得本發明的油懸劑。本發明突出特點是採用微粉結晶法製備大環內酯類或N－苯基吡唑類驅蟲藥的超微顆粒，該顆粒粒徑範圍窄(0.5－5μm)，製成的油懸劑穩定性好，生物利用度高，具有顯著的緩釋(長效)作用。
文檔編號A61P33/14GK1421199SQ0114019
公開日2003年6月4日 申請日期2001年11月29日 優先權日2001年11月29日
發明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 薛彥 申請人:王玉萬