一種(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法
2023-05-22 11:26:36 3
一種(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法。以2,6-二氯-3-氟苯乙酮起始原料，經硼氫化鈉還原，再和苯酐反應得到半酯，然後通過s-甲基苄胺拆分後，再水解除去鄰苯二甲酸去保護，得到高光學純度的目標產物。本發明合成工藝更為簡單、合理後處理方便、可行，中間體均無需提純，可直接用於下一步反應，減少了後處理過程，同時，所使用的拆分試劑和鄰苯二甲酸均可以回收，使整個工藝適合大規模工業化生產。
【專利說明】-種（S)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬於藥物合成【技術領域】，具體是指一種克唑替尼（Crizotinib)中間體， (S) -1- (2, 6-二氯_3_氟苯基）乙醇的製備方法。
【背景技術】：
[0002] 克唑替尼是美國Pfizer公司研發的一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)。它於2011年8月26日被美國食品藥品管理局（FDA)批准用於治療間變性淋巴瘤 激酶（ALK)陽性的晚期NSCLC的分子靶向藥物。克唑替尼為首個針對ALK陽性NSCLC開發 的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制c-Met/肝細胞生長因子受體（HGFR)和間變型淋巴瘤 激酶（ALK)及其致癌變異體。目前，克唑替尼以棘皮動物微管相關蛋白樣4 (EML4)至間變 性淋巴瘤激酶（ALK)融合基因為靶點，已成為非小細胞肺癌（NSCLC)靶向藥物中一顆耀眼 的新星，並於2013年3月批准在中國上市。
[0003] (s)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇是合成克唑替尼的關鍵中間體，目前，文獻中 製備（S)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的方法，主要有以下幾種：
[0004] (1)酶法不對稱催化水解法（US7858643B2, W02009036404A2)，以 2, 6-二氯-3-氟 苯乙酮為原料，通過化學還原成相應的2, 6-二氯-3-氟苯乙醇，然後醇和乙酸酐成酯後通 過酶催化水解可以得到R-醇和S-酯，然後R-醇經甲磺醯化、乙醯基取代得到S-酯，將 S-酯水解得到（S) -1- (2, 6-二氯_3_氟苯基）乙醇；
[0005] (2)化學拆分法，通過和脯氨酸Boc-L-脯氨酸酯化後進行拆分 (CN201210038110. 8, CN200910262815. 6)；
[0006] (3)小分子不對稱催化法，以2, 6-二氯-3-氟苯乙酮為原料，在（S)-二苯基脯胺 醇的催化下，一步得到ee值96%的產物（CN102584795A)。
[0007] 上述三種文獻中：酶法拆分反應周期較長，且反應濃度較低，不利於工業化生產。 小分子催化的ee值達不到要求。而通過Boc-L-脯氨酸的化學拆分方法則也存在類似的 問題，步驟長，產率低，需要脫Boc保護基和用色譜進行純化。雖然隨後的專利中使用的方 法可以不用脫保護和柱層析進行純化，直接在正己烷溶液中低溫下<-20°C下才可以析出產 品，但是產品的ee%值和產率均沒有前面的方法高。
【發明內容】
：
[0008] 針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的在於設計提供一種合成工藝簡單， 時間短，產率高，光學純度>99%，後處理可行，生產成本低的（S)-l_(2, 6-二氯-3-氟苯 基）乙醇的化學拆分工藝。
[0009] 本發明採取的技術方案如下：
[0010] 一種（S)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特徵在於，包括以下步 驟：
[0011] (1)將2, 6-二氯-3-氟苯乙酮溶解在的乙醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉，加完後 室溫攪拌2小時，反應完成後，用鹽酸淬滅反應，並調節pH到2,然後用乙酸乙酯分四次萃 取，有機相分別用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，除去溶劑，得淺黃色粘稠 液體2, 6-二氯-3-氟苯乙醇；
[0012] (2)將2, 6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐溶解在有機鹼中，加入催化劑量的 DMAP，回流1. 5小時後，停止加熱，冷卻至50°加入乙酸乙酯，然後用鹽酸調節pH到2,再攪 拌半小時，出現大量的白色固體，過濾，用水洗漆3次，得2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基）撰基）苯甲酸；
[0013] (3)取2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸溶解在一定量 的溶劑中，然後滴加（S)-l-苯乙胺，攪拌10分鐘出現大量的固體，加熱回流至固體全部 消失，然後緩慢冷卻至適當溫度，保持一定時間後，過濾，用少量冰水冷卻的溶劑洗滌得 (S)-2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸（S)-l-苯乙胺鹽；
[0014] ⑷將（S)-2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸（S)-l-苯乙胺 鹽室溫下用2N的鹽酸室溫攪拌lh，然後過濾，用水洗滌兩次後，直接轉移至圓底燒瓶中，力口 入一定量鹼溶液，在外水浴溫度50°C下攪拌2h，白色固體完全消失，然後用乙酸乙酯四次 萃取，飽和食鹽水洗漆，乾燥，除去溶劑，得（S)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇。
[0015] 本發明涉及的反應方程式如下：
[0016]
【權利要求】
1. 一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： (1) 將2, 6-二氯-3-氟苯乙酮溶解在的乙醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉，加完後室 溫攪拌2小時，反應完成後，用鹽酸淬滅反應，並調節pH到2,然後用乙酸乙酯分四次萃取， 有機相分別用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，除去溶劑，得淺黃色粘稠液體 2, 6-二氯-3-氟苯乙醇； (2) 將2, 6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐溶解在有機鹼中，加入催化劑量的DMAP， 回流1. 5小時後，停止加熱，冷卻至50°加入乙酸乙酯，然後用鹽酸調節pH到2,再攪拌半 小時，出現大量的白色固體，過濾，用水洗漆3次，得2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基）撰基）苯甲酸； (3) 取2-((1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸溶解在一定量的 溶劑中，然後滴加 s-甲基苄胺，攪拌10分鐘出現大量的固體，加熱回流至固體全部消 失，然後緩慢冷卻至適當溫度，保持一定時間後，過濾，用少量冰水冷卻的溶劑洗滌得 (S)-2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸（S)-l-苯乙胺鹽； (4) 將（S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基）苯甲酸（S)-l-苯乙胺鹽室 溫下用2N的鹽酸室溫攪拌lh，然後過濾，用水洗滌兩次後，直接轉移至圓底燒瓶中，加入一 定量鹼溶液，在外水浴溫度50°C下攪拌2h，白色固體完全消失，然後用乙酸乙酯四次萃取， 飽和食鹽水洗漆，乾燥，除去溶劑，得（S)-1-(2, 6-二氯_3_氟苯基）乙醇。
2. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（2)的有機鹼為三乙胺和吡啶中的一種，有機鹼用量為：2, 6-二氯-3-氟苯乙 醇與有機鹼的摩爾比為1 :2。
3. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（2)中，2, 6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1 :廣1 :2。
4. 根據權利要求3所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（2)中，2, 6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1 :1. 2。
5. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基)乙醇的製備方法，其特徵 在於：步驟（3)中所述的溶劑為以下溶劑的一中或兩種：二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、乙 酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇，溶劑的體積為2-((1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）羰基） 苯甲酸質量的5~25倍。
6. 根據權利要求5所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（3)中所述的溶劑為乙醇，溶劑的體積為2-((1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧 基）羰基）苯甲酸質量的6~8倍。
7. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（3)中，所述的反應溫度為85°C。
8. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（3)中，所述的冷卻溫度為0°(T25°C冷卻時間為1小時?24小時。
9. 根據權利要求1所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（4)中所述鹼溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰/ (甲醇+水，甲醇和水的體積比為1:1~5:1)的任意一種。
10. 根據權利要求9所述的一種（S)-l-(2, 6-二氯-3-氟苯基)乙醇的製備方法，其特 徵在於：步驟（4)中所述鹼溶液為摩爾濃度為1 Μ的NaOH溶液。
【文檔編號】C07C33/46GK104058935SQ201410275671
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月19日 優先權日:2014年6月19日
【發明者】沈永淼, 袁其亮, 黃煒, 尚小東, 王超, 陳寅鎬 申請人:浙江中欣化工股份有限公司