四唑衍生物的製備的製作方法

2023-05-23 04:10:41

專利名稱：四唑衍生物的製備的製作方法
四哇4汙生物的製備本發明涉及一種製備外消旋物或對映異構體或類似物或其鹽形式的吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，涉及根據此方法獲得的化合物、新的反應物 和#斤的四哇4汙生物。因此，本發明涉及一種製備外消旋形式的或作為對映異構體、互變異 構體、其類似物或其鹽的以下通式的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，(IA)或(IB)其中!^，R2和R3彼此獨立地表示氫、卣素或有機基團，R是氫或選自下組 支化的C3-CV烷基，可以被一個、兩個或三個選自CVO烷基和d-C7-烷 氧基的取代基取代的甲基;可以被一個、兩個或三個選自OH、滷素和d-Cr 烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一個、兩個或三個選自d-Cr烷基、d-C7-烷氧基和C2-Q-烷醯氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基單-、二或三取代的d-C3-烷基，其中該苯環是未取代的或是被一個或多個，例如兩 個或三個，例如選自叔-d-Cr烷基或d-Cr烷氧基的那些取代基取代的； C2-Cs-烷醯氧基；芳烷醯氧基；芴基；甲矽烷基如三-d-CV烷基-曱矽烷基， 或二-d-CV烷基-苯基-甲矽烷基；d-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基如M 醯基，其中苯環是未取代的或是被一個或多個，例如兩個或三個，選自 d-CV烷基、d-C"烷氧基、C2-Q-烷醯氧基的取代基取代的；C2-Q-烷醯 基；苯曱醯基和酯化的羧基；或R是陽離子。尤其是，本發明涉及一種製備外消旋形式的或作為對映異構體、互變 異構體、其類似物或其鹽的以下通式的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中Rp R2和R3彼此獨立地表示氫、卣素或有機基團。 除非另有說明，上下文使用的相應殘基的一般定義具有如下含義:有機殘基是，例如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或 雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或取代的。脂肪族殘基是，例如烷基、鏈烯基或仲炔基，其每一個都可以被NH、 取代的NH、 O或S間隔；並且其每一個都可以是未取代的或取代的，例 如，單_， 二-或三-取代的。烷基是，例如CrC2o-烷基，特別是d-do-烷基。d-Cs-烷基優選是， 例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。鏈烯基是，例如C3-C加鏈烯基，特別是C3-C30鏈烯基。優選的是C3-C5-鏈烯基；例如2-丙烯基或2-或3-丁烯基。同樣地，鏈烯基是QrQ(r鏈烯 基，特別是C2-d-鏈烯基。優選的是C2-C5-鏈烯基。炔基是，例如CVC2。炔基，特別是C3-Cn)炔基。優選的是C3-Cs炔基， 如炔丙基。同樣地，炔基是C2-C20炔基，特別是C2-C10炔基，優選的是c2-c5炔基。可以被NH、取代的NH、 O或S間隔的烷基、鏈烯基或炔基特別是c廣C2o-烷氧基-c廣C2o-烷基，-<:3-(:20-鏈烯基或-(:3-(:20炔基，或<:3-<:20-鏈 烯氧基-CrC2Q-烷基，《3-<:2。-鏈烯基或-<:3-<:2。-炔基，例如d-d。-烷氧基-C廣do-烷基，-CVCuH^i^i^l-CVCK)炔基，或C3-d。-鏈烯氧基-d-d(r烷基，-<:3-<:1。-鏈烯基或-(:3-<:1。-炔基。優選的是d-o烷氧基-CrCr烷基， -(:3-(:7-鏈烯基或-C3-cv炔基，或C3-C7-鏈烯氧基-d-cv烷基，-(:3-<:7-鏈烯基或-C3-Cz-炔基。取代的NH是，例如被如下基團取代的NH: d-CV烷基，如曱基、乙 基或丙基；苯基-d-(V烷基，如節基或2-苯乙基；或d-Cs-烷氧羰基，如 苯曱氧曱醯基或節氧羰基；或醯基，如C2-CV烷基-烷醯基、苯基-C2-CV 烷醯基、苯甲醯基、d-Cs-鏈烷磺醯基或苯磺醯基。脂環族殘基是，例如單-、雙-或多環。優選的是環烷基和仲環烯基， 其每一個也可以是取代的。環烷基特別是C3-C8環烷基。優選的是環戊基和環己基。環烯基特別是C3-C7環烯基並優選是環戊-2-烯基和環戊-3-烯基，或環 己-2-烯基和環己-3-烯基。雜脂環族殘基是，例如其中至少一個碳原子被雜原子，例如NH、取 代的NH、 O或S替代的脂環族殘基，其每一個也可以是取代的。脂環族脂肪族殘基是，例如被環烷基或環烯基取代的烷基、鏈烯基或 炔基。優選的是d-CV烷基、CVCV鏈烯基或QrCV炔基，其每一個是被 C3-CV環烷基或C3-CV環烯基取代的，尤其是環丙基曱基、環戊基曱基、 環己基甲基或環己烯基甲基。雜環脂肪族殘基是，例如d-CV烷基、C2-Cs-鏈烯基或C2-CV炔基，其每一個是被C3-C8環烷基或被C3-Q-環烯基取代的，其中C3-Cs環烷基或C3-CV環烯基的一個碳原子分別被NH、取代的NH、 O或S所代替， 尤其是哌啶子基-曱基或哌啶子基-乙基。碳環芳族殘基是，例如單-或多環(如二環)的或苯並稠合的 (benzoanellated)碳環殘基，如苯基、萘基以及聯苯基，其每一個也可以是 取代的。雜環芳族殘基是，例如5-或6-元且單環的基團，其具有至多四個相同 或不同的雜原子，如氮、氧或硫原子，優選為一個、兩個、三個或四個氮 原子、氧原子或硫原子，其每一個也可以是取代的。合適的5-元雜芳基是, 例如單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、單氧雜-或單硫雜環芳基，如 吡咯基、吡唑基、n米唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噢吩基，特別合適 的6-元基團是吡咬基。芳脂族殘基(芳烷基)是，例如CVCs-烷基、C2-CV鏈烯基或QrCV炔基， 其每一個是被苯基或萘基取代的，尤其是苄基、2-苯乙基或2-苯基-乙烯基。雜芳脂族殘基是，例如d-CV烷基、C2-C8-鏈烯基或C2-CV炔基，其 每一個是被P比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、塞汾基或吡咬基 取代的，尤其是吡咬基甲基。烷基、鏈烯基或炔基也可以，例如被選自下組的取代基取代，例如 脂環族殘基、雜脂環族殘基；碳環和雜環的芳族殘基；每一殘基彼此獨立 地是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基 例如選自由滷素、氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、羥基、醚化的 羥基、羧基和醯胺化的羧基組成的組。脂環族或雜脂環族殘基也可以例如被一個或多個，例如兩個或三個取 代基取代，該取代基選自下組，例如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環 族殘基；碳環和雜環的芳族殘基；每一殘基彼此獨立地是未取代的或被一 個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基選自例如由卣素；氨 基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、取代的磺醯基、取代的磺醯氧基、 羥基、醚化的羥基、羧基和醯胺化的羧基組成的組。脂環族-脂肪族殘基、雜脂環族-脂肪族殘基、芳脂族殘基或雜芳脂族 殘基，(例如脂環族和脂肪族結構部分中的)每一殘基彼此獨立地是未取代 的或在兩種結構單元上均被一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的， 所述取代基例如選自下組脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂 環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環芳族殘基、雜環芳族殘基； 芳脂族殘基；雜芳脂族殘基、面素；氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰 基、取代的磺醯基、取代的磺醯氧基、羥基、醚化的羥基、羧基和醯胺化 的羧基。石友環或雜環的芳族殘基也可以例如,皮一個或多個，例如兩個或三個取 代基取代，所述取代基選自下組，例如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂 環族殘基；碳環和雜環的芳族殘基；每一殘基彼此獨立地是未取代的或被 一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基例如選自下組卣素；氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、取代的磺醯基、取代的磺醯 氧基、羥基、醚化的羥基、羧基和醯胺化的羧基。脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂 環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基的 取代基，同樣可以是縮醛化的甲醯基。滷素特別是原子序數不超過53的滷素，如氟、氯、溴和碘。 取代的巰基例如被以下基團取代脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環 族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族 殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或被 一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基例如選自下組卣 素；氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、羥基、醚化的羥基、羧基和 醯胺化的羧基。取代的磺醯基例如被以下基團取代脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂 環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳 族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或 被一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基例如選自下組 滷素；氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、羥基、醚化的羥基、■ 和醯胺化的羧基。優選的是CrCV鏈烷-磺醯基，如甲烷-磺醯基、苯基-磺 醯基，該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，例如選自 d-O烷基、d-CV烷氧基、卣素和硝基的取代基取代的，如苯磺醯基或甲 苯磺醯基。取代的磺醯氧基例如被以下基團取代脂肪族殘基、脂環族殘基、雜 脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的 芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的 或被一個或多個，例如兩個或三個取代基取代的，該取代基例如選自下組 滷素；氨基、取代的氨基、巰基、取代的巰基、羥基、醚化的羥基、 和醯胺化的羧基。優選的是d-Cr鏈烷-磺醯氧基，如甲烷磺醯氧基、苯基 -磺醯氧基，該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，例如選自d-O烷基、d-Cr烷氧基、囟素和硝基的取代基取代的，如苯基磺醯 氧基或甲苯磺醯氧基。醚化的羥基是，例如被脂肪族、脂環族、雜脂環族、芳脂族、雜芳基-脂肪族、碳環芳族或雜芳族的醇醚化的羥基，其中每一種醇也可以是取代的。酯化的羧基是，例如被醇酯化的氣基，該醇源自於脂肪族或芳脂族烴 基，如烷基、苯基-烷基、鏈烯基和仲炔基，並且其可以被-O-間隔，如烷 氧基-烷基、烷氧基-鏈烯基和烷氧基-炔基。可以提及的實例是d-C7烷氧 基-、苯基-d-C7烷氧基-、C2-C7鏈烯氧基-和CrC7烷氧基-d-C7烷氧基-羰基。醯胺化的羧基是，例如氨基曱醯基，其中氨基是未取代的或單取代的， 或彼此獨立地被脂肪族或芳脂族烴基二取代，或被二價脂族烴基二取代， 該脂族烴基可以被O間隔或可以在兩個相鄰碳原子處與苯環縮合，特別是 亞烷基或低級亞烷氧基-亞烷基。可以提及的適合的取代氨基的實例是C廣C7烷基-、CVC7鏈烯基-、C2-C7炔基畫、苯基-d畫C7烷基-、苯基-C2-C7鏈烯基-、苯基-QrC7炔基-、二-d-C7烷基-、N-CrC7烷基-N-苯基-d-C7 烷基-和二苯基-d-C7烷基氨基乙基和喹啉-l-基、異奮啉-2-基、d-C7亞烷 基_和Cl_c7亞烷氧基-d-C7亞烷基-氨基。亞烷基是，例如C廣do亞烷基，特別是d-C7亞烷基，例如亞甲基、 亞乙基或l，5-亞戊基。相應的亞烷基也可以是支化的。取代的氨基具有與取代的氨基曱醯基有關的所述含義並進一 步為醯氨 基，例如C2-CV烷醯基-、苯基-C2-CV烷醯基-、苯甲醯基-、d-CV鏈烷磺 醯基-或M醯氨基。縮醛化的甲醯基是，例如二-烷氧基甲基或氧化亞烷基氧化亞曱基。最 優選的是支化的氧化亞烷基-氧化亞曱基，其中該亞烷基是支化的，如氧化 2,3-亞丁基-氧化亞甲基或氧化2，3-二曱基-2，3-亞丁基-氧化亞曱基。烷醯基是，例如C2-Cnr烷醯基，並特別是C2-CV烷醯基，如乙醯基、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基或新戊醯基。CVCs-烷醯基是優選的。卣代烷基氨磺醯基特別是囟代-Crdo鏈烷氨磺醯基，特別是C2-C7-鏈烷氨磺醯基，例如三氟曱烷-氨磺醯基、二氟曱烷氨磺醯基、1，1，2-三氟 乙烷氨磺醯基或七氟丙烷氨磺醯基。卣代-CrCV鏈烷氨磺醯基是優選的。
p比咯基是，例如2-或3-吡咯基。吡唑基是3-或4-吡唑基。咪唑基是2-或4-咪哇基。三唑基是，例如1，3，5-1H -三唑-2-基或1，3，4 -三唑-2-基。四 唑基是，例如1，2，3，4-四唑-5-基，呋喃基是2-或3-呋喃基，以及噻吩基是 2-或3-噢吩基，而適合的吡啶基是2-，3-或4-吡咬基或相應的N-氧-吡咬基。
烷氧基是，例如CrC2((烷氧基，特別是烷氧基。優選的是CrC7 烷氧基，最優選的是d-C4烷氧基如曱氧基、乙氧基、正丙氧基或^又丁氧 基。
如上下文所述的殘基的取代基應當優選不包含那些幹擾反應物的取代基。
優選的R!， R2或R3分別選自下組未取代的氨基，單和二取代的氨 基、疊氮基、烷基、取代的芳基、取代的雜芳基，取代和未取代的節基、 烷氧羰基、烷氧基、曱矽烷氧基、氰基、磺醯基、取代的巰基，尤其是根 據上文相應的定義所述的那些代表性的。 優選地，在一個實施方案中R是氫。 或者，R是如這裡定義的有機殘基，並優選選自下組 -支化的C3-C7 -烷基如異丙基或叔丁基，
-可以被一個、兩個或三個取代基取代的曱基，該取代基選自CrC7-烷基和d-CV烷氧基，例如l-乙氧基乙基、l-甲氧基-l-甲基乙基；
-可以被一個、兩個或三個選自OH、卣素和C廣C7-烷氧基的取代基 取代的烯丙基，優選為烯丙基；
-可以被一個、兩個或三個選自d-CV烷基、CrC7-烷氧基和CrC8-烷醯氧基的取代基取代的肉桂基，優選為肉桂基；
-被苯基單-、二或三取代的d-CV烷基，如苄基、二苯曱基、三苯甲 基，或l-甲基-l-苯乙基(枯基)，其中該苯環是未取代的或被一個或多個， 例如兩個或三個，例如選自叔-d-CV烷基或CrCV烷氧基的取代基取代的;—C2-C『烷醯氧基； -芳烷醯氧基； -芴基；
-甲矽烷基如三-d-CV烷基-甲矽烷基，例如，三曱基甲矽烷基、三乙
基甲矽烷基或叔丁基-二曱基曱矽烷基，或二-0(:4-烷基-苯基-甲矽烷基，
例如二甲基-苯基曱矽烷基； -d-C7-烷基-磺醯基；
-芳基磺醯基如苯磺醯基，其中苯環是未取代的或被一個或多個，例 如兩個或三個取代基取代的，該取代基選自下組d-CV烷基、CrC"烷氧 基、C2-CV烷醯基-氧基；QrCs-烷醯基如乙醯基或戊醯基；苯甲醯基和酯 化的羧基。
或者，R是陽離子。實例包括鹼金屬或鹼土金屬，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II) 和Sr(II),最伊乙選Na(I)、 K(I)、 Cs(I)或Pd(II)。當R是陽離子時，則本發 明的化合物也可以由下式表示formula see original document page 16其中
Rj、 R2和R3如本文所定義。
R最優選的實例包括H、叔丁基、曱基、異丙基、節基、二苯甲基、 三苯曱基、對-甲氧基苄基、3，4-二曱氧基苄基、l-曱基-l-苯基乙基、三苯 甲基、(對-甲氧基苯基)-二苯甲基、苄氧基曱基、烯丙基和肉桂基以如上所 述的其取代衍生物，特別是苯基取代的衍生物。
由於通式(I)的化合物具有至少一個酸基，即5-四唑基，可以形成與鹼 的鹽。與鹼的適合的鹽是，例如金屬鹽，或與氨或有機胺的鹽。此外可以 形成相應的內鹽。通過X射線晶體結構分析證實，類型(I)的化合物以兩性 離子形式存在。由於通式(I)的化合物具有例如至少一個鹼性中心，其可以 是酸加成鹽。這例如與強無機酸、強有機羧酸或有機磺酸形成。通式(I)的化合物可以作為有機基催化劑用於對映異構體或純非對映異 構體形式的化合物的合成。
純對映異構體形式的通式(1)的化合物為>99 % ee。 純非對映異構體形式的通式(1)的化合物為>99 % ee。 通式(I)的化合物的互變異構體是以下通式的化合物。 優選是外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體、其類似物或其 鹽的如下通式的吡p各烷-lH -四唑
formula see original document page 17或 formula see original document page 17其可以作為有機基催化劑用於手性化合物製備中，例如用於醛醇縮合反應、
硝基醛醇縮合反應、曼尼希型反應、a-胺化反應、a-羥基化反應、麥可 反應中，以及用於對映異構體純化合物的合成中，並且未來將在對映異構 體純化合物的合成中具有更廣闊的應用。
尤其優選的是如下通式的化合物或其互變異構體或其鹽
formula see original document page 18尤其優選的是外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體、其類似 物或其鹽的如下通式的吡咯烷-lH -四唑，
formula see original document page 18還優選外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體或其鹽的以下通 式的化合物，
其中
RhR2和R3彼此獨立地表示氫、卣素或有機基團，R是氫或叔丁基、 甲基、異丙基、苄基、對-曱氧苄基、3，4-二曱氧基苄基、l-曱基-l-苯基乙 基、三苯曱基、(對-甲氧基苯基)-二苯曱基、節氧基曱基、烯丙基和肉桂基。
還優選外消旋形式的或作為其對映異構體、互變異構體的以下通式的 化合物，
H
其中
Rj,R2和R3彼此獨立地表示氫、滷素或有機基團，和R是陽離子，例 如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II)和Sr(II)的陽離子。
本領域已知四唑衍生物可以通過使各種腈與有機疊氮化物反應以相對 好的產率製備。相應的疊氮化物的代表是，例如有機錫疊氮化物，其具有 某些有毒特性。在製備過程中它們必須特別小心地操作，引起生態學問題
並需要大量的額外加工操作以使得它們從廢水中再循環，由此額外增加了 生產成本。^使用三烷基銨疊氮化物或四烷基銨疊氮化物的四唑形成方法可 在反應器中在較高溫度下形成揮發性升華物，這具有爆炸風險，因此不易 大規模地操作。
強烈地需要開發避免上述缺點的工藝變化方案、新試劑和中間體。尤 其是，已經進行了大量努力以用替代試劑取代相應的有機錫疊氮化物，該替代試劑在具有足夠高的產率的四唑生產中是可行的替代品。
本發明涉及一種製備外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體、
其類似物或其鹽的以下通式的(s)-吡咯烷-iH-四唑;時生物的方法，
其中
RhR2和R3彼此獨立地表示氫、卣素或有機基團，R是氫或選自下組 支化的C3-C"烷基、可被一個、或兩個或三個選自CrCr烷基和d-C7-烷 氧基的取代基取代的甲基;可以被一個、兩個或三個選自OH、囟素和d-CV 烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一個、兩個或三個選自d-C7-烷基、 CrC7-烷氧基和QrC8-烷醯氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基單-、二或 三取代的d-CV烷基，其中該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個 或三個，例如選自叔-CrCV烷基或d-Cr烷氧基的那些取代基取代的； QrCV烷醯氧基；芳烷醯氧基；芴基；曱矽烷基如三-CrCr烷基-曱矽烷基 或二-CrCV烷基-苯基-甲矽烷基；d-CV烷基-磺醯基；芳磺醯基如苯磺醯 基，其中苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，選自d-CV 烷基、d-CV烷氧基、CVCs-烷醯氧基的取代基取代的；C2-CV烷醯基；苯 曱醯基和酯化的羧基；或R是陽離子；
該方法包括
(i)使以下通式(IIa)的化合物，其中可變的Rp R2和R3具有上面規定 的含義，
formula see original document page 20
(II a)，
與通式(R4)(Rs)M-N (IIb)的疊氮化合物反應，其中R4和Rs彼此獨立地表示有機殘基，如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基 或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或取代的；M是硼或鋁； Zj表示保護基，和(ii)分離所得的通式(IA)或(IB)的化合物。本發明還涉及一種製備外消旋形式的或做為對映異構體、作為互變異 構體、其類似物或其鹽的以下通式(i)的吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中R表示有機殘基； 該方法包括(i)使以下通式(II a)的化合物，其中可變的Rp R2和R3具有上面規與具有通式(R4)(Rs)M-N3 (IIb)的疊氮化合物反應，其中R4和Rs彼此 獨立地表示有機殘基如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基 或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或取代的；M是硼或鋁； Zj表示^f呆護基，和(ii)分離所得的通式(I)的化合物。保護基&是，例如在肽化學中常規使用的氨基保護基(參見"有機合 成中的保護基，，("Protective groups in Organic Synthesis"),第5版，T. W. Greene & P. G. M. Wuts),尤其是保護吡咯烷化學中。優選的保護基包含，定的含義,(II a)，例如(i)被苯基單-、二-或三取代的CrC2-烷基，如苄基、(或)二苯曱基或三 苯曱基，其中該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個殘基取代的，該殘基例如選自由d-cv烷基、羥基、d-cv烷氧基、<:2-<:8-烷醯氧基、滷素、硝基、氰基和CF3組成的組；苯基-d-Qr烷氧羰基；和烯丙基 或肉才圭基。尤其優選的是千氧羰基(Cbz)、 9-芴基曱氧羰基(Fmoc)、節氧基甲基 (BOM)、新戊醯氧基甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、 1-金剛烷氧基羰 基(Adoc),還可以是節基、枯基、二苯甲基、三苯曱基、烯丙基。^還可 以是曱矽烷基，如三烷基甲矽烷基，尤其三曱基甲矽烷基、叔丁基-二甲基 曱矽烷基、三乙基曱矽烷基，三異丙基曱矽烷基、三曱基甲矽烷基乙氧基 曱基(SEM)，並且還可以是取代的磺醯基或取代的亞磺醯基、取代的磺醯 基甲苯磺醯氯(Tos-Cl)、取代的亞磺醯基o優選地，使用通式(IIa)的化合物，其中可變的Ri, R2或R3取代基在 與通式(IIb)的化合物的反應過程中分別不受幹擾。優選的通式(R4)(R5)M-N3 (IIb)的化合物是對應以下定義的化合物，其 中M是鋁或硼，R4和Rs彼此獨立地是d-CV烷基，如甲基、乙基、丙基、 異丙基、二異丁基、叔丁基或正辛基；CVC7鏈烯基，如烯丙基或巴豆基， C3-C7-環烷基如環己基；苯基-d-CV烷基，如千基或2-苯乙基；苯基-<:3-0:5 鏈烯基，如肉桂基，或C3-CV環烷基-CrC8-烷基如環丙基甲基或環己基甲基。同樣地，R4和Rs彼此獨立地是苯基-C2-C5鏈烯基。尤其優選的疊氮化物是實施例中提到的那些。通式(IIb)的疊氮化物和通式(IIa)的腈的摩爾比率是5到1，優選是3 到1，最優選是1.8到1或1.2到1。惰性溶劑、稀釋劑或它們的混合物應選擇那些不會與起始原料或中間體反應的那些。例如，適合的溶劑例如選自下組脂肪族、環脂族和芳族 烴，如C5-do-烷烴，例如庚烷，環烷烴如環己烷；和烷基化的CVC7環烷 烴如甲基-環己烷或l，3-二甲基-環己烷，烷基化苯如乙苯、曱苯、二曱苯、 枯烯或均三甲苯；卣代芳族溶劑如氯苯、鄰-、間-或對-氯甲苯、二氯苯和 三氟甲基苯，它可以進一步被例如Q-C7烷基或d-C7烷氧基取代；和滷 代烴，例如囟代芳族化合物，如氯苯。另外的溶劑可以是醚，如四氫呋喃。 此外，適合的溶劑、稀釋劑或它們的混合物應該具有足以在反應條件下使 用的高沸點。優選的溶劑或稀釋劑是脂肪族烴，例如，CVC9烷烴如庚烷或正辛烷； 芳族烴，例如d-C4烷基取代的苯基，如曱苯或二甲苯，或它們的混合物。反應溫度優選為室溫到溶劑、稀釋劑或它們的混合物的沸點的溫度範 圍，例如，反應溫度範圍為約2(TC-約170°C，優選為約6(TC-約130。C或-約140。C，取決於反應物的反應性和組合。本領域技術人員完全能夠選擇條件。反應最優選在無水條件下進行。在本發明優選的實施方案中，本發明在80-120°C，優選60-80。C的溫 度範圍內進行，或尤其是在不穩定保護基的情況下，優選在30-50。C進行。分離步驟根據常規的分離法進行，如通過使所得通式(I)的化合物或其 互變異構體或其鹽從反應混合物中結晶或通過反應混合物的色鐠分離，如 通過使所得化合物從反應混合物中結晶_如果後處理後需要或必要的話， 尤其是通過萃取-或通過反應混合物的色譜分離。這方面的參考也用於工作 實施例。本發明用於製備外消旋形式的或作為對映異構體、作為互變異構體、 其類似物或其鹽的通式(I)的化合物的方法的變化方案包括如下，其中R表 示有機殘基(a)使以下通式(II a)的化合物，其中可變的Rp Rz和R3具有如上面規定的含義，Zi是保護基，1 (II a)，與通式(R4)(Rs)M-N3 (II b)的疊氮化物反應，其中R4和Rs具有如上 面規定的含義，(b)去掉所得的通式(IIc)化合物中的保護基，(c)分離所得的通式(I)的化合物。在本發明的變化方案中，當R選自下組時支化的C3-CV烷基、可以 被一個、兩個或三個選自d-Cr烷基和d-CV烷氧基的取代基取代的曱基； 可以被一個、兩個或三個選自OH、滷素和CrCV烷氧基的取代基取代的 烯丙基，可以被一個、兩個或三個選自CrCV烷基、CrCV烷氧基和C2-C8-烷醯氧基的取代基取代的肉桂基，可以被苯基單-、二或三取代的CrC3-烷基，其中該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，例如選 自叔-d-C"烷基或d-CV烷氧基、CVCr烷醯氧基的取代基取代的;芳烷醯氧基；芴基；曱矽烷基如三-cvcv烷基-甲矽烷基，或二-d-CV烷基-苯基-曱矽烷基；d-Cr烷基-磺醯基；芳基磺醯基如苯基磺醯基，其中該苯環是 未取代的或淨皮一個或多個，例如兩個或三個，選自d-CV烷基、d-CV烷 氧基、QrCs-烷醯氧基的取代基取代的；C2-Q-烷醯基；苯曱醯基和酯化的 羧基，則該基團可如下引入，優選在步驟(i)之後引入。為了將適合的基團R引入四唑環的N-l位或N-2位，可以使用酸性或 鹼性條件。這些基團可以是官能基團，因為它們在有機催化反應的催化循 環中有作用或它們可以同時是保護基和官能基團。例如，殘基R如叔丁基、(II c)，和枯基或二苯甲基可以在強酸條件下引入四唑環。合適地，使用與上面步驟 (i)所述相同的惰性溶劑，優選閨代烴如二氯甲烷。可以使用的酸是三氟乙 酸、甲磺酸、濃鹽酸、硫酸等。在此基團的引入過程中，根據起始原料中的互變異構體觀察到了異構體的混合物(N-l和N-2位)。然而當大的基團如^k丁基或枯基、二苯甲基或 三苯曱基引入時，主要產物是N-2異構體。與此相反，當使用鹼性條件時， 獲得不同比率的混合物。特別優選鹼性條件用以引入較小的基團如甲基、乙基、異丙基、烯丙 基或千基。該基團優選在吡咯烷環上的保護基如Cbz或Boc被去掉之前引 入。鹼性條件是，例如無機鹼如惰性溶劑中的碳酸鉀。合適地，使用與上 面步驟(i)所述相同的惰性溶劑，優選乙腈、THF、 二噁烷、DMF或NMP。 可以在室溫下加入相應的烷基化劑如R-X，其中X是卣素，如I。另一個引入烷基的方法是在這裡描述的中性條件下使用N-烷基三氮 烯，如R-NH-N-N-甲苯基。可以由未取代的通式(I)化合物，即其中R是氫，和使用相應的鹼如 NaOH、 NaOMe、 KOH、 Pd(Oac)2或CsOH形成本發明的各個化合物， 其中R是陽離子。在本發明優選的變化方案中，如果選擇適合的反應條件，四喳環(A) 的形成和保護基(B)的去除可以一步進行。例如，如果&是Boc-保護基以 及如果反應在酸性(pH2)含水體系中進行，去掉Boc基團以便化合物(I)可 以在一鍋反應程序中獲得。加氫催化劑是，例如鎳，如阮內鎳，和貴金屬或它們的衍生物，例如 氧化物，如鈀、鉑或氧化鉑，如果需要的話，可以將它們施加到載體材料 上，例如施加到碳或碳酸釣上，例如，碳上的鉑。用氫氣或氫供體氫化可 以優選在1-約100大氣壓的壓力下、約-80。C到約20(TC的室溫下，特別是 在室溫-約100。C進行。去掉相應的氨基保護基的方法是本領域技術人員所公知的並尤其描述 於"有機合成中的保護基"("Protective groups in Organic Synthesis"),第5版，T. W. Greene & P. G. M. Wuts中。該相應的方法在此參考引入。通過使用適合於所用的保護基的適當的反應條件去掉保護基。例如， 如果Z,表示爺氧基羰基，所述保護基在氫化作用下，尤其是在加氫催化劑 存在下或^f吏用過量的二烷基鋁試劑去掉。通過中度到強酸性處理如HC1、 HBr、 CF3COOH(Boc、 Adoc、 Cbz 基團)或者通過在催化劑(例如BOM、 Cbz、 Bn、枯基等)存在下氫化或者轉 移氫化，可以從吡咯烷氮上去除保護基。Fmoc保護基可以在溫和條件下 用鹼如嗎啉或哌啶或通過四丁基氟化銨在室溫下快速裂解。保護基如甲矽 烷基可以通過酸處理或通過用氟化物離子處理去除。通式(IIa)的化合物是已知的或者可以使用本領域已知的方法製備。 優選的是通式(IIa)的化合物，其中R" R2、 R3是正烷基、支化烷基、 環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、節基、取代的爺基、烯丙基、 羧基烷基、取代的氨基、疊氮基、芳基磺醯基、巰基、取代的巰基。優選 的是d-CV烷基如異丙基，尤其是4-異丙基，苯基，尤其是5-苯基，氰基， 尤其是5-氰基，羰基-d-CV烷氧，尤其是5-羰基-乙氧基，滷素，尤其是 4-氟代，以及氨基、取代的氨基、疊氮基、芳基、羥基、酯化的羥基、巰 基、取代的巰基、三烷基-甲矽烷氧基。優選使用通式(II a)的化合物，其中可變的R取代基當與通式(II b)的 化合物反應時不受幹擾。通式(II a)的化合物優選是其中R如上面定義的相應化合物。 通式(R4)(Rs)M-N3(Iib)的疊氮化物優選是如下的相應化合物，其中M 鋁或硼，R4和Rs彼此獨立地是CrCs-烷基，如曱基、乙基、丙基、二異 丁基、叔丁基或正辛基；CVC7鏈烯基，如烯丙基或巴豆基，C3-CV環烷基 如環己基；苯基-d-C4-烷基如節基或2-苯乙基；苯基-C3-Cs鏈烯基如肉桂基，或C3-C8-環烷基-d-Cs-烷基如環丙基甲基或環己基甲基。同樣地，&和R5彼此獨立地是苯基-C2 -C5鏈烯基。尤其優選的疊氮化物是實施例中提到的那些。通式(II b)的疊氮化物和通式(II a)的腈的摩爾比率是5到1，優選為3到1，最優選為1.8到1或1.2到1。惰性溶劑、稀釋劑或它們的混合物應選擇那些不會與起始原料或中間 體反應的那些。適合的溶劑例如選自下組脂肪族、環脂族和芳族烴，如 C5-d(r烷爛，例如庚烷，環烷烴如環己烷；和烷基化的CVC7環烷烴如甲 基-環己烷或1，3-二甲基-環己烷，烷基化苯如乙苯、曱苯、二甲苯、枯烯或 均三曱苯；卣化芳香族溶劑如氯苯、鄰-、間-或對-氯曱苯、二氯苯和三氟 甲基苯，它可以進一步例如被d-C7烷基或d-C7烷氧基取代；和滷代烴， 例如，卣化芳族化合物，如氯苯。另外的溶劑可以是醚，如四氫呋喃。此 外，適合的溶劑、稀釋劑或它們的混合物應該具有足以在反應條件下使用 的高的沸點。優選的溶劑或稀釋劑是脂肪族烴，例如，C6-C9烷烴如庚烷或正辛烷； 芳族烴，例如被d-d烷基取代的苯基，如甲苯或二甲苯，或它們的混合物。反應溫度優選在從室溫到溶劑、稀釋劑或它們的混合物的沸點的溫度 範圍，例如反應溫度範圍為約20。C-約170°C,優選約6(TC-約130。C或-約 140°C，取決於反應物的反應性和組合。本領域技術人員完全能夠選擇適應件。反應最優選在無水條件下進行。在本發明優選的實施方案中，本發明在0。C-120。C的溫度範圍內進行， 如30。C-120。C，優選為40°C-50°C。分離步驟根據常規的分離法進行，如通過使所得的通式(I)的化合物或 其互變異構體或其鹽從反應混合物中結晶或通過反應混合物的色譜分離， 如通過使所得化合物從反應混合物中結晶-如果後處理後需要或必要的 話，尤其是通過萃取-或通過反應混合物的色語分離。這方面的參考也用於 工作實施例。在本發明優選的實施方案中，分別可以獲得通式(I)的化合物的(S)-或 I-對映異構體。或者使用通式(IIa)化合物的相應的對映異構體或可以將所得通式(I)的化合物的外消旋物分離成相應的對映異構體。本發明的其它優選實施方案涉及一種製備通式(113，)的(8)-5-吡咯烷-2-基一lH-四唑或互變異構體或其鹽的方法，formula see original document page 28該方法包括(a) 使通式(IIa，)的化合物，其中Zi是保護基，formula see original document page 28與通式(R4)(Rs)M-N3(nb)的疊氮化物反應，其中可變的R4、 Rs和M 具有如上下文給出的含義，(b) 去掉所得的通式(IIc，)化合物中的保護基，formula see original document page 28和(c)分離通式(Ib，)的化合物。可以選擇步驟(a)和(b)的反應條件以避免分離通式(IIc)的化合物。本發明涉及通式(i)、 (r)、 (r')、 (r")、 (ib)、 (ib')、 (ic)或(ic，)的化合物用於有機基催化的用途，例如如下文獻中所描述a) S. Ley et al" Synlett， 2005 (4) 611;b) H. Yamamoto et al., Proc. Nat. Acad. Sc， 101， 5374 (2004)c) I. Arvidsson et al" Tetrah. Asymm. 15， 1831 (2004)d) C. F. Barbas et al" Org. Lett. 7， 867 (2005)e) A. Cordova et al" Tetrahedron Lett" 46， 3385 (2005).通式(IIa)的化合物是已知的或者可以使用本領域已知的方法製備。 通式(IIb)的疊氮化物可以例如通過使通式(R0(R2)M-X (IIc)的化合物與疊氮化物，優選鹼金屬疊氮化物，如疊氮化鋰、疊氮化鈉或疊氮化鉀反應製備，在通式(IIb)中M是鋁或硼，R和R2具有如上面定義的含義，X 是離去基團，例如滷素，如氟、氯、溴或碘；或磺酸根，如鏈烷磺酸根例 如曱烷磺酸根；面代鏈烷磺酸根例如三氟甲烷磺酸根，芳族磺酸根例如曱 苯磺酸根。通式(IIb)疊氮化物的形成特別是在惰性溶劑或稀釋劑或其混合物存在 下，在0。C-120。C的溫度範圍內進行。該反應最優選在無水條件下進行。優選的疊氮化物包括通式(IIb)的化合物，其中Ri和R2彼此獨立地表 示d-Cs-烷基，如乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正 辛基、C3-Cs-環烷基、C3-C8-環烷基-d-C8-烷基或芳基-d-CV烷基如苄基 或2-苯乙基；M是硼或鋁。相應的代表是疊氮化二曱基鋁、疊氮化二乙基 鋁、疊氮化二異丙基鋁、疊氮化二丙基鋁、疊氮化二異丁基鋁、疊氮化二 丁基鋁、疊氮化二環己基鋁、疊氮化二乙基硼、疊氮化二異丙基硼、疊氮 化二丙基硼、疊氮化二異丁基硼、疊氮化二丁基硼或疊氮化二環己基硼， 此外，疊氮化二芳基硼如疊氮化二苯基硼。根據取代基的種類，可能反應性取代基也可以與該疊氮化物反應。例 如，芳族羥基或節型羥基可以與通式(IIb)的疊氮化物反應，然而，獲得的 由金屬或有機金屬化合物基團掩蔽的羥基官能團可以例如用酸進行分解， 產生通式(I)的化合物；因此，在該情形下，需要使用更高用量的通式(IIa) 的化合物。酯基可以與通式(IIb)的化合物形成醯基-疊氮化物，同時環氧環 結構可以通過通式(IIb)的化合物打開。然而，本領域技術人員將能夠直接 預料到具有特定反應性取代基的起始化合物不能使用，因為這些取代基可 能與疊氮化物而不是與氰基官能團反應，或者當相應副反應出現時，本領 域技術人員將保護相應的反應活性基團，並稍後使用本身已知的常規方法 去掉相應的保護基。本發明涉及根據本發明的任何方法獲得的化合物。實施例概括了本發明的特定實施方案的要點，但不限制本發明的範圍。實施例1:(S)-2-(lH-四唑-5國基)卜吡咯烷-l-曱酸節基酉！formula see original document page 30將4.875 g顆粒狀疊氮化鈉(75 mmol)加入到28ml 二乙基氯化鋁的冷(O 。C)溶液中(75 mmol， 2.7 M，在二甲苯中)，將該混合物在室溫下攪拌4-7 小時。然後將11.5 g的(S)-2-氰基-吡咯烷-l-曱酸節基酯(50 mmol)作為固體 在氬氣下於0。C加入到疊氮化二乙基鋁溶液中，並將該混合物加溫至54°C (外部溫度)，50。C(內部溫度)，並在此溫度下攪拌7-9小時。完全轉化後， 將該反應混合物在0。C下滴加到85 ml含有10.350 g亞硝酸鈉(150 mmol) 的NaOH (7%; 150 mmol)的溶液中。在O'C冷卻下緩慢加入40的HC1(6N) 至pH2.5。將該產物用每份50 ml的乙酸乙酯萃取五次。去除溶劑，獲得 粗殘餘物，將該殘餘物用80 ml乙酸乙酯再溶解，並用每份60ml的碳酸 鉀(10%)萃取四次。將水相在0。C用HC1(6N)處理至pH2.5，並用每份100 ml 的乙酸乙酯萃取四次。去除溶劑，獲得油狀物，該油狀物在冰箱中凝固為 白色固體。分析反應接著進行HPLC分析將混合物樣品(約0.15 ml)用0.5 ml HC11N醉滅；加入0.2ml乙睛，並用HPLC檢測有機相。M.p.: 84-86°C，放熱分解開始204°C，其中最大值在253°C 。 EI MS: 274; 272; 230; HPLC: Hewlett Packard,溶劑H3P04(1%)， 乙睛；流速2ml/分鐘；注射量5.0 jil;波長220nm， 40°C。柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm: 5.465分鐘；TLC:(洗脫液: 甲苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:l):Rf-0,22; nY:(乙睛中，0.10000g/L) 236.75nm最小值，257.89 nm最大值；迅3000-2400 cm"; s1694 cm"; sl443 cm sl404 cmsll32 cm"; R礎an: sl005 cm 、衛H麗R: (500MHz; DMSO) 2.1 ppm (m， 1H); 2.28 ppm (m， 2H); 2.82 ppm (m， 1H); 3.56 ppm (m， 2H)， 4.98 ppm ( m， 2H); 5.18 ppm (m， 1H); 7.21 ppm (m， 5H).實施例2:2-(lH-四唑-5-基)吡咯烷-l-曱酸^k丁基酯MW': 239MF: C10H17N5O2將390 mg顆粒狀疊氮化納(6mmo l)在0。C加入到2.4 ml 二乙基氯化鋁 溶液中(6mmo1， 2.5M，在曱苯中)，並將該混合物在室溫下攪拌4-7小時。 將981 mg2-氰基-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯(5 mmol)在室溫下加入到疊氮化 二乙基鋁溶液中。將該混合物在40。C攪拌20-30 h。完全轉化後，將該混 合物滴加到25 ml含有1.24g NaN02(18 mmol)的KHS04 (10%)的冷溶液(0 。C)中，並用每份25ml的乙酸乙酯萃取四次。除去溶劑，獲得1.4g粗產物， 將該粗產物再次溶解到20 ml的乙酸乙酯中。將此相用K2CO3(10。/。)洗滌 數次以將產物作為鉀鹽萃取到水相中。將鹼性的水相在0。C用KHS04溶液 小心地處理為pH 5以避免Boc-基團分解，然後將該產物用多份乙酸乙酯 萃取數次。去除溶劑，獲得產物，為白色固體。EI畫MS: 238;140 m/z; = -75.68。(在MeOH中，e = 0.63); TLC:(洗 脫液:曱苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:1): Rf-0.22;邁s1669 cm1; s1423 cm";m 1372 cm"; 1160 cm1; R3m肌:ml553cm"; s1450 cm1; ^-NMR ，MHz: DMSO): 120oC: 1.29 ppm(s， 9H); 1.91 ppm (m， 3H); 2.34 ppm (m， 1H);3.49 ppm (m, 2H); 5.1 ppm ( m， 1H);實施例3:(S)-5-吡咯烷-2-基- 1H -四唑formula see original document page 32將15.33 g的(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸千基酯(56.1 mmol)和 10%的在250 ml乙醇中的炭載4巴在H2下於室溫攪拌4-6小時。混合物通 過C鹽過濾，將該C鹽首先用乙醇洗滌，然後用少量乙酸洗滌。蒸發濾液 得到7.65g的結晶，幾乎是純產物。將該粗產物從熱乙醇中再結晶，在冷 卻到室溫之後得到純(S)-5-吡咯烷-2-基-lH-四唑。EI-MS: 139;111; 83; 70; 43m/z; [aD = -9.5。(在MeOH中，c= 0.63); TLC:(洗脫液:丁醇/水/乙酸3:3:1): R屍0.25;^-匪R (500 MHz， DMSO): 2.05 (m; 3用；2.33 (m， l用；3.26 (m; 2司; 4.77 (dd;9.19 ppm (NH2:兩性離子形式)；13C-NMR: 23.2 ppm; 29.9 ppm; 44.3. ppm; 54.2 ppm; 171.1 ppm.兩性離子形式，由X-射線證實。實施例4:(2S) -1-吡咯烷曱酸-2- ( lH-四唑-S-基)-苯基曱酯formula see original document page 32將390 mg顆粒狀疊氮化鈉(6 mmol)在0 °C力口入至!J 6 ml 二曱I氣4b4呂;^ 液中(6mmo1， 1M，在己烷中)，並將該混合物在室溫下攪拌4-7小時。將 921 mg在2 ml曱苯中的(2S)-吡咯烷甲酸-2-氰基-苯基曱酯(4 mmol)在0°C 加入到該疊氮化物中，並將該混合物在40。C(夕卜部溫度)，37。C(內部溫度) 下加溫，並攪拌過夜。為^ 皮壞過量的疊氮化物，在0。C將該混合物滴加到 15 ml含有1.24 g亞硝酸鈉(18 mmol)的NaOH(5%; 18 mmol)溶液中。在0 。C冷卻下緩慢加入HC1(6N)以調節pH至2.5。將該產物用乙酸乙酯萃取。 然後將有機相用碳酸氫鹽(15%)萃取到水相。將水相在0。C用HC1(6N)處理 至pH2.5，並將該產物用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，得到純產物，其在真 空下凝固，為白色晶體。M.p.: 84-86 。C，放熱點204 。C-291.38 。C ，其中最大值在253 。C EI-MS: 274; 272; 230; HPLC: Hewlett Packard,溶劑H3P04 (0.5%)，乙 腈；流速2 ml/分鐘；注射量5.0 波長220 nm， 40°C。柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm: 5.465分鐘；IXC:(洗脫液: 甲苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:l):Rf = 0.22; UV:(在乙腈中，0.10000g/L) 236.75 腿最小值，257.89 nm最大值；迅:3000-2400 cm1; sl694 cm"; sl443 cm1; sl404 cm"; sll32 cm1; R證an: sl005 cm1; ^NMR: (500MHz; d6-DMSO) 2.1 ppm (m， 1H); 2.28 ppm (m， 2H); 2.82 ppm (m, 1H); 3.56 ppm (m， 2H)， 4.98 ppm ( m， 2H); 5.18 ppm (m， 1H); 7.21 ppm (m， 5H);實施例5:(2R)-l-吡咯烷甲酸-2-(lH-四唑-5-基)-苯基曱酯MW: 230"MF: C13H14N202 MW: 273.30MF: C13H15N502方法Et!AlN^將3卯mg顆粒狀疊氮化鈉(6 mmol)加入到2.22 ml 二乙基氯化鋁的冷 溶液中(6mmo1， 2.7 M,在二甲苯中)，並將該混合物在室溫下攪拌4-7小 時。將921 mg (2R)-吡咯烷曱酸-2-氰基-苯基甲酯(4 mmol)在0。C加入到該 疊氮化物中，並將該混合物在54。C(夕卜部溫度)，50。C(內部溫度)下加溫，並 攪拌6-10小時。為破壞過量的疊氮化物，將該混合物在0。C滴加到8.5 ml含有1.035 g 亞硝酸鈉(15 mmol)的NaOH溶液中(7%; 15 mmol)。在O'C冷卻下緩慢加 入HC1 (6N)以調節pH至2.5。將產物用乙酸乙酯萃取。去除溶劑，獲得 1.40 g粗產物。將粗產物溶於乙酸乙酯中。然後，將產物用碳酸鉀(10%) 萃取到水相中。在0。C將水相用HC1 (6N)處理至pH 2.5,並將產物用乙酸 乙酯萃取。去除溶劑，獲得7卯mg產物，為無色油狀。分析反應通過HPLC進行分析將混合物樣品(約0.15 ml)用0.5 ml HCl IN猝滅;加入0.2 ml乙腈，並將有機相用HPLC檢測。實施例6:(2S)-lH-四唑-5-2-吡咯烷基將1.820 g顆粒狀疊氮化鈉(28 mmol)在0。C加入到10.3 ml二乙基氯化鋁 溶液中(28 mmol， 2.7 M，在二甲苯中)，並將該混合物在室溫下攪拌4-7小 時。將3.920 g在2.5ml曱苯中的2-氰基-吡咯烷基-1-曱酸叔丁酯(20 mmol)在O 。C加入到該疊氮化物中，並將該混合物在50。C(外部溫度)，45。C(內部溫度) 下加溫，並攪拌8-14小時。將該混合物在0。C滴加HCl(6N)至pHl猝滅，並攪拌過夜。將水相用固體碳酸鉀中和至pH 6.5，並蒸發。加入乙醇，並將該混合物攪拌2-6小 時。過濾該混合物，並去除溶劑，獲得2.8g產物。將該粗產物從乙醇中結 晶，獲得2.26g產物，為白色晶體，產率81%。實施例7:將1.82 mg顆粒狀疊氮化鈉(28 mmol)在0。C加入到10.4 ml的二甲基 氯化鋁溶液中(28 mmol， 2.7 M，在二曱苯中)，並將該混合物室溫下攪拌4-7 小時。將2，3g在3ml曱苯中的(S)-2-(lH-四唑-5國基)國吡咯烷醒l畫甲酸千基酯 (10 mmol)在O'C加入到該疊氮化物中。將混合物在80。C(內部溫度)下加溫， 並攪拌48小時。將該混合物在0。C滴加到HC1 (2N)中。將該溶液用固體碳酸鉀中和至 pH6.5，並去除溶劑。加入乙醇，並將該混合物攪拌2-6小時。過濾該混合 物，並去除溶劑，獲得2.66g白色產物。將該產物從乙醇中結晶獲得產物， 為白色晶體。放熱範圍:269-365。C(最大值275。C; ￡7-緣139[M+;111[M-N2+; 83 [CH2CN4H+; 70[CHN4H+; 43[NHCNH2+; [aD =-10.30(在MeOH中，c = 0.63); 7X。(洗脫液丁醇/7K/乙酸3:3:1): R產0.25; ^畫7V備(500 MHz, DMSO): 2.05 (m; 3^0; 2.33 (m， l用；3.26 (m; 2用；4.77 (dd; l用；9.19 ppm(NH2:兩性離子形式；兩性離子形式由X-射線證實)。實施例8:甲基-5-(S)-吡咯烷(2-基-四哇)H2， Pd/C10% EtOH室溫，3hMW: 287.32MF: C14H17N502MW: 153 MF: C6H"N5通用程序曱基化步驟:(S)-:2-(曱基-四唑-S-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯Nl和N2-異構體的製備在0。C下，向50 ml的三頸園底燒瓶中裝入2.73 g溶於20 ml 二氯甲烷 中的Z-S-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸爺基酯(10 mmol)和2.238 g固體 3一甲基-l-對甲笨基三氮烯(15mmo1)。將該混合物在室溫下逐步加溫，並攪 拌一個半小時。將該混合物冷卻至0。C，並用15mlHCl(2N)猝滅。將產物 用每份15ml二氯曱烷萃取兩次。去除溶劑，獲得3.08g粉色油，其同時 含有N-l-和N-2-異構體。將該粗產物溶於乙酸乙酯中並進行色i普分離(洗 脫液己烷/乙酸乙酯)，獲得純的0-2-(甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸節 基酯，N-2-異構體和N-l-異構體，為油狀，比率為70:30。氬化反應:甲基-5-(S)吡咯烷(2-基四哇)的製備將1.5g (S)-2-(2-甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯(5.23 mmol)和 0.3g在30ml乙醇中的炭載鈀(10%)在氫氣下室溫攪拌2-3小時。將催化劑 通過C鹽過濾除去，並將該C鹽用每份8ml乙醇洗滌兩次，然後用3ml 乙酸洗滌，以及用2ml水洗滌一次。將濾液通過旋轉蒸發(45。C; 170-30 mbar)濃縮，並在室溫下真空乾燥2-5小時(3.7xl(T1 mbar)，得到想要的2-曱基-5-〈5)-吡咯烷-2H-四唑(N2-異構體)，為黃色油狀。W)-2-(2-曱基-2H-四唑-5-基V吡咯烷小曱酸苄基酯(N2-異構體) 五/-感.310 = [M+Nal+; 288 = [MH] +; 244 - [MH-C02+;朋丄C (Hewlett Packard,溶劑H3PO4(0.5%)，乙腈；流速2 ml/分鐘；注射量5.0 pi;波長220nm， 40°C 。柱Merck， Chromolith Performance RP國18e 100-4.6 mm: 8.030分鐘；/及FTIR-透射顯微鏡:w3064-3033 cm1; w2957-2880 cm1; sl704 cm"; sl412 cm"附1116 cm"; w740 cm"; w699 cm"; !: 0.1 g/L,在 乙醇中a)Xmax258 mn; b) kmax205 mn W-7VMR: (DMSO, 400 MHz)1.95 ppm (m; 3H); 2.35 ppm (m; 1H); 3.5 ppm (m; 2H); 4.25 ppm (s， CH3)和 4.28 ppm (s; CBb)旋轉異構體;4.97 ppm (dd; 1H); 5.15 ppm (m， 2H); 7.00 ppm (br, 1H); 7.27ppm ( m; 4H);w)-2-a-曱基-111-四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸爺基酯rA7-異構體)￡7-MS: 310=[M+Na+; 288=[MH；朋丄C (Hewlett Packard,溶劑 H3PO4(0.5%)，乙腈；流速2 ml/分鐘;注射量5.0 pi;波長220 nm， 40 。C。 柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 7.080分鐘；紐 FTIR-透射顯微鏡w3056 cm1; w2900 cm1; sl703 cm1; wlllO cm1;附751 cm1; w704 cm1; ^^_sl002 cm人^-7V適:(DMSO， 400 MHz)2.02 ppm(m; 2H); 2.17 ppm (m5 1H); 2.32 ppm (m; 1H》2.32 ppm (m; 1H); 3.54 ppm (m; 2H); 3.81 ppm (s， 033)和4.10 ppm (s; CBb)旋轉異構體；4.97 ppm (dd; 2H); 5.21 ppm (m， 2H); 6.99 ppm (br， 1H); 7.33 ppm ( m; 4H)2-甲基-5-fSV吡咯烷-2H-四唑rA/2-^遊雄):(油狀)朋丄C (Hewlett Packard,溶劑H3P04 (0.5%)，乙腈；流速2 ml/分 鍾;注射量5.0 pi;波長220 nm， 40 °C 。柱Merck， Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 0.803分鐘；^-7V層:(DMSO, 400 MHz) 1.85 ppm (m， 1H); 1.96 ppm (m， 1H), 2.18 ppm (m， IH)， 2.97 ppm (m， 2H)， 4.35 ppm ( m, 3H), 4.50 ppm (dd, 1H; J3= 7.4 Hz);1- 曱基-5-^SV吡咯烷-lH-四唑^V7-異構體)緣148-150。C; (Hewlett Packard,溶劑H3P04 (0.5%)，乙腈;流速2 ml/分鐘;注射量5.0 pi;波長220 nm， 40 。C 。柱Merck， Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 0.874分鐘；^-7V雄:(DMSO, 400 MHz) 1.75 ppm (m， 1H); 1.85 ppm (m， 1H)， 2.13 ppm (m， 2H)， 2.30ppm (br， NH); 2.76ppm (m， 1H); 2.92 ppm (m, 1H), 4.08 ppm ( m， 3H), 4.53 ppm (dd， 1H; J3= 7.7 Hz);實施例9:2- 叔丁基-5-(及)-吡咯烷-2-基-2H-四唑在0。C下向100 ml的三頸園底燒瓶中裝入5.56 g的R-5-他咯烷-2-基 -lH-四喳(4011111101)和34.21111的三氟乙酸(44411111101)。然後加入2.6 ml的 硫酸(95-97%)和5.92 g在8 ml 二氯曱烷中的叔丁醇(80 mmol)。將該混合 物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用20ml冰水猝滅，並將產物用每份20ml 的二氯曱烷萃取三次。將水相用固體碳酸鉀處理，直到pH 8.5，用每份20ml 的二氯甲烷再萃取兩次。合併有機相，將其用每份25mlNaOH(0.5N)洗塗 三次。去除溶劑，獲得2-叔丁基-5-(及)-吡咯垸-2-基-2H-四唑，為黃色油狀。2-叔丁基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑= 8; 218 = [M+Na+; 196 = [MH+; 70 = [C4H8N+;迅'FTIR-透射顯微鏡柳3328 cm-1; s2983 cm1; w1500 cm1; /wl025 cm1; W歷TV艦(CDC13， 400 MHz) 1.69 ppm(s， 9H); 1.9 ppm (m， 3H)， 2.22 ppm (m， IH)， 2.39 ppm (br， NH)， 2.97 ppm ( m， 1H)， 3.15ppm (m， IH)， 4.45 ppmMF: 195.27 MF: C9H17N5formula see original document page 39實施例10:(/ )-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯錯氯化物formula see original document page 39在0。C向5 ml的圓底燒瓶中裝入195 mg在2ml二氯甲烷中的2-叔丁 基畫5-(/ )-2-吡咯烷-2-基-2好-四唑(1 mmol)和0.5 ml HC1 (2N) (1 mmol)。將 該混合物室溫攪拌5分鐘，然後去除溶劑，獲得(及)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷萄t氯化物，為粉色晶體材料。CR)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷鑥氯化物胸=160-164。C;降解開始於136。C; ^7腦My:196 =M+Hl+: 140 = [MH畫tBu+; 70 = [C4H8N]+; /及FTIR-透射顯微鏡:s2980-2458 cm1; s1410 cm"; s1375 cm-1; ^層i : (DMSO， 400 MHz) 1.75 ppm (s， 9H)， 2.23 ppm (m， 2H)， 2.43 ppm (m， IH)， 2.55 ppm (m， IH)， 3.63 ppm (m， 2H)， 5.19 ppm (m， IH)， 9.81 ppm (br， IH)， 10.9 ppm (br， 1H)實施例11:及-5-吡咯烷-2-基-l好-四唑鈉鹽 方法A:室溫下向25 ml的圓底燒瓶中裝入417 mg在6ml曱醇中的及-5-吡咯 烷-2-基-l/T-四唑(3 mmol)。加入170 mg曱醇鈉(3 mmol)，並將獲得的溶液攪拌1小時。去除溶劑，並將產物在室溫下真空乾燥3小時。方法B:室溫下向IO ml的燒瓶中裝入417mf溶解在3ml的NaOH(lN)和lml曱醇 中的(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(3mmo1)。將該無色溶液在室溫下攪拌20分 鍾，然後通過旋轉蒸發器去除溶劑，獲得484 mg白色晶體材料。將該產物 再次溶於1.5ml60。C的曱醇中，並將該無色溶液用2.51111二乙醚處理。將該 溶液首先在0。C冷卻，在開口燒瓶中室溫下靜置3小時後產物結晶。將產物 過濾，並用lml二乙醚洗滌，獲得白色晶體材料。W-5-吡咯烷-2-基-l/^四唑鈉鹽緣62-64 。C; FTIR-透射顯微鏡s3375-2500 cm1; s1606 cm1; s1440 cm"; Jff-7VMR (DMSO; 600 MHz): 1.9 ppm (m， 3H); 2.17 ppm (m， 1H); 3.10 ppm (m， 2H); 4.55ppm (dd, 1H, J3 = 7.3 Hz， 7.5 Hz); "C-iW及 (DMSO; 150 MHz): 24.03 ppm; 31.02 ppm; 45.05 ppm; 54.70 ppm; 166.30 ppm.實施例12:2-(l-甲基-l-苯基-乙基)5-(K)-吡咯烷-2-基-2H-四唑Hformula see original document page 40在室溫、氬氣氛下向50 ml三頸圓底燒瓶中裝入4.16g及-5-吡咯烷-2-基-l好-四唑(30mmol)和4ml三氟乙酸，獲得黃色溶液。將該溶液用20ml 二氯甲烷稀釋，然後在室溫下將4.55 ml的a-甲基苯乙烯(35 mmol)分兩份 歷經5分鐘加入。將該均勻的黃色混合物室溫攪拌24小時。將該混合物轉 移到分液漏鬥中，用每份20ml的NaOH(lN)洗滌四次，並用20ml水洗滌 一次以除去三氟乙酸。蒸發該有機相，獲得油狀物，其在室溫下靜置20 分鐘後結晶。將該白色晶體材料用少量己烷洗滌，去除過量的曱基苯乙烯， 荻得純產物。2-(l-曱基-l-苯基-乙基)5-rR〗-吡咯烷-2-基-2ZT-四唑38-40。C; ^P丄C: (Hewlett Packard,溶劑:H3P04 (0.5%)，乙腈； 流速2ml/分鐘；注射量5.0 波長220 nm， 40 。C。柱Merck， Chromolith Performance RP隱18e 100-4.6 mm: 4.8分鐘；￡7-My: 258 [MH+; 140[MH-枯基+; 119[枯基]+;紐FTIR誦透射顯微鏡m3267cm"; s2950 cm1; w1600 cm1; s1497 cm1; sl448 cm1; s766 cm1; s697 cm1; 7jy-層i : (DMSO， 400 MHz) 1.98 ppm (m; 3H， J= 7.5 Hz); 2.17 ppm (s; 6H); 2.2ppm (s; 1H); 2.27 ppm (m; 1H); 3.04 ppm (m; 1H); 3.19 ppm (m， 1H) 4.51ppm (dd;lH， J= 7.5Hz); 7.10ppm (m， 2H); 7.31 ppm (m, 3H); "CWVAffl: (DMSO， 150 MHz) 25.3 ppm; 28.6 ppm; 31.3 ppm; 46.2 ppm; 53.16 ppm; 67.8 ppm; 124.5 ppm; 127.6 ppm; 128.6 ppm; 144.2 ppm; 168.8 ppm。結構由X-射線分析證實。實施例13:異丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-lH-四唑H2, Pd/C 10% EtOH室溫，3h \_ /HH2， Pd/C 10% EK3H室溫，3hMW: 315.38MF: C16H21N502t、>MW: 181.24 MF: C8H15N5通用程序烷基化步驟:(2 >異丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸節基酯的製備 在室溫下向裝有機械攪拌裝置的200 ml三頸圓底燒瓶內裝入12.3g在 130ml乙腈中的Z-及-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸節基酯(45mmo1)，和 24.84 g的碳酸鉀(180mmo1)，五分鐘後加入9.28 ml碘丙烷(卯mmol)，並 將該混合物攪拌3天。將該混合物轉入500ml燒瓶中，通過旋轉蒸發器去 除乙腈。加入40ml水(pH8.5),並將產物用每份50ml乙酸乙酯萃取四次。 合併有機相，將其用40ml水洗滌一次。去除溶劑，獲得橙色油狀物，其 同時含有Nl-和N2-異構體。色鐠分離該粗產物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷 1:3)，以約30:70的比率獲得純的(7 >異丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸節基 酯N-1異構體，和純的N2-異構體餾分。氫化反應:異丙基-5-(R)-吡咯烷(2-基-四唑)的製備將0.73g (R)-2-(2-異丙基-2jfir-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯(2.32 mmol)和80 mg在15ml乙醇中的炭載鈀(10。/。)在氫氣下室溫攪拌8小時。 催化劑通過用C鹽過濾除去，並將該C鹽用每份10ml乙醇洗滌兩次，然 後用10ml乙酸二氯甲烷(acetic methylen chloride)洗滌。將濾液通過旋轉 蒸發(45。C; 170-30 mbar)濃縮，並在室溫下真空乾燥2-5小時(3.7xl(T1物。(R)-2-(2-異丙基-2仏四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸苄基酯；N2-異構體 五/-雄.338 = [M+Na+; 316 = [MH+; 272 = [MH-C02+;逸FTIR隱透 射顯微鏡附3033畫2880 cm1; s1707 cm"; s1412 cmsl356 cm 1 ; zwl180 cm-1;附1116 cm-1;附1025 cnT、及fl/mm液體:附3062-2880 cm-1;附1029 cm、 s1003 cm1 ; 1: 0.1 g/L，在乙醇中a) Xmax 258 nm; Abs= 0.0141; s (1%，lcm)= 14; b) X隨205 nm; Abs= 0.4191; ￡ (1%， lcm)= 419; ^-JVM/ : (DMSO， 400 MHz) 1.51 ppm (m; 6H，兩種旋轉異構體，J3= 6.5 Hz); 1.95 ppm (m; 3H); 2.33 ppm (m; 1H); 3.53 ppm (m， 2H)， 4.95 ppm (m; 3H); 5.20 ppm(dd; 1H， J3= 8 Hz); 7.02 ppm (m， 1H); 7.25 ppm (m， 2H); 7.36ppm (m; 2H);(R)-2-(l-異丙基-liJ-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸爺基酯；Nl-異構體 ￡7-雄338=[M+Na]+; 316=[MH+;迅FTIR-透射顯微鏡w3064 cm附2983畫2882 cm1; sl703 cm"; wl587-1499 cm1 ;《1414 cm1; sl357 cm ^附1123 cm-1; wl028 cm 1 ，'及fl附做液體附3063-2945 cm-1; sl003 cm1 ; t/K : 0.1 g/L，在乙醇中a)kmax258 mn Abs = 0.007; ￡ (1%, lcm)= 7; b)Xmax205 mn Abs= 0.3200; ￡ (1%, lcm)= 320; ^-層J : (DMSO, 400 MHz) : 1.30 ppm (d， 6H; J= 6.5 Hz 3走轉異構體)；1.53 ppm (d, 6H， J= 6.5Hz旋轉異構體)，l.卯ppm (m, 2H)， 2.2. ppm (m， 2H)， 3.58 ppm (m, 2H); 4.卯ppm (， IH)， 5.31 ppm ( m， IH)， 6.97n ppm ( m， IH)， 7. 35 ppm (m， 4H)_1- 異丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-lJ7-四唑Nl異構體2好-層及:(DMSO， 400 MHz): 1.51 ppm (d， 6H 4t轉異構體J3= 6.6 Hz); 1.56 ppm (d， 6H旋轉異構體，J3= 6.5 Hz); 2.0 ppm (m， 2H); 2.29 ppm (m， 2H); 5.03 ppm ( m， 1H， J3=6.5 Hz); 5.16 ppm (dd， 1H， J3= 7.5 Hz)2- 異丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2JZ-四唑N2異構體￡7-緣 182=[MHH 113=[MH-C4H7N十；70=[C4H8N十；迅FTIR畫 透射顯孩i鏡倂3342 cm-1; W983-2940 cm1; sl458 cm1; sl063cm 1sl450 cm 1 ; ^-7V適:(DMSO， 400 MHz) :1.55 ppm (d， 6H， J3= 6.8 Hz); 1.85 ppm (， 3H), 2.15 ppm (m， 2H)， 3.1 ppm (br， 1H); 4.33 ppm (br NH)， 4.43 ppm (dd， 1H， J3= 7.3 Hz; 6.8 Hz)， 5.07 ppm (sep， 1H， J3= 6.7 Hz); "C-7V備:(DMSO， 400 MHz) 21.84 ppm; 23.17 ppm; 30.96 ppm; 46.04 ppm; 53.02 ppm; 55.73 ppm; 167.32 ppm.實施例142-[(1-曱基-1-苯基-乙基)-2好-四唑-5-基吡咯烷錯糖精酸鹽向10 ml圓底燒瓶中裝入128 mg 2-(甲基-l-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷 -2-基-211-四哇(0.5 mmol)和91 mg在2ml 二氯曱烷中的鄰-苯曱酸硫醯亞胺 (0.5 mmol)，獲得無色溶液。去除溶劑，獲得無色油狀物，其溶於0.5 ml 二氯曱烷和lml 二乙醚。在開口燒瓶中室溫下靜置3小時後該產物結晶。 將該白色晶體材料過濾，並用1ml乙醚/二氯甲烷(3:l)洗滌，得到110 mg 產曲。將母液導入封閉的燒瓶中靜置過夜。過濾產物，獲得110mg的第二 次收穫。2-『(l-曱基-l-苯基-乙基)-2樂四唑-5-基1吡咯鑥糖精酸鹽 MjP: 108國111。C; EI-MS: 258 [MB+; 140 [Mb-枯基+; 182 [MA-;紐透 射顯微鏡w 3060 cm"; w2990-2900cm"; w 2800-2300 cm-1; sl651 cm"; s1152 cm曙、S02); s770 cm-1; s759 cm1;裡在乙醇中，c = 0.1 g/L: a) lmax= 201.19 nm; b) Xmax= 264.07 nm; (DMSO, 400 Mz): 2.13 ppm (s:6H); 2.07 ppm (m， 2H); 2.31ppm (m， 2H); 3.35 ppm (m， 2H); 5.04 ppm (dd， 1H， J3= 8Hz)， 7.13 ppm (m， 2H)， 7.30 ppm (m， 1H); 7.34ppm (m， 2H); 7.59 ppm (m， 3H)， 7.66卯m (m， 1H); 9.48 (br， 2H， NH2+)， "C-層及(DMSO， 150 MHz): 23.06ppm; 28.66 ppm ; 28.92 ppm; 45.32 ppm; 53.19 ppm; 69.00ppm; 119.17 ppm， 122.56 ppm; 124.7 ppm; 127.94 ppm; 128.6 ppm， 131.16 ppm， 131.67 ppm; 134.48ppm， 143.51 ppm; 145.00 ppm; 161.81 ppm; 167.53 ppm實施例15及-5-吡咯烷-2-基-1好-四唑鉀鹽在室溫下向10 ml燒瓶中裝入347 mf (R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2.5 mmol)和在4ml甲醇中的140 mg KOH (2.5 mmol)。將該無色溶液在室溫 下攪拌20分鐘，然後用旋轉蒸發器去除溶劑，獲得440 mg白色晶體材料。 將該產物溶解到1.5 ml 60。C的甲醇中，並將該無色溶液用2.5 ml乙醚處理。 將溶液首先在0°C下冷卻，在開口燒瓶中室溫下靜置3小時後產物結晶。 將該產物過濾，並用lml乙醚洗滌，獲得白色晶體材料。/ -5-吡咯烷-2-基-1好-四唑鉀鹽Mp = 58-62。C; 2好層及(400 MHz, DMSO) 1.69 ppm (m， 3H), 192 ppm (m， IH)， 2.66ppm (m， IH)， 3.02 ppm (m, IH)， 4.09 ppm (dd， 1H， J3= 6.8Hz)實施例16i -5-吡咯烷-2-基-l好-四唑鈀(II)絡合物formula see original document page 46H在室溫下向10 ml —頸圓底燒瓶中裝入139 mg (R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(lmmol)和在1.5 ml THF/水(2:1)溶液中的112 mg乙酸把(0.5 mmol)。將該混合物在50。C攪拌下加溫。室溫下靜置2小時後產物結晶。將產物過 濾，並真空千燥以除去形成的乙酸。i -5-吡咯烷-2-基-l/^四唑鈀(II)絡合物緣268-271。C (分解)；匡透射顯微鏡s3132 cm1; m1404 cm1, sll29 cm";體在乙醇中，c= 0.1 g/L: a) kmax= 203.74 nm; b) kmax= 287.96 nm; W-層i (400 MHz, DMSO): 1.87 ppm (m， 3H); 2.44 ppm (m， 1H); 3.44 ppm (m， 2H); 4.51 ppm (dd， 1H， J3= 7.3 H); 7.57 ppm (m， NH+); "C-7V備(DMSO， 150 MHz): 26.38 ppm， 31.00 ppm; 52.22 ppm， 56.86 ppm; 167.24 ppm實施例17(及)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡P各鏞三氟乙酸鹽,、 \1 〉 '、、、、S々 TFAN一NCH,CI,H"義/H2 TFA-在室溫下向10 ml圓底燒瓶中裝入在2ml二氯甲烷中的外O mg 2-叔丁 基-5-(/ >2-吡咯烷-2-基-2好-四唑(2 mmol)，然後加入228 mg三氟乙酸(2 mmol)。將該混合物室溫下攪拌5分鐘，然後去除溶劑，獲得產物，為褐 色晶體材料。(及)-2-(2-叔丁基-211-四唑-S-基)吡咯鑥三氟乙酸鹽 她-87-90。C; ￡7-雄196=[MH-TFA+; 140=[MH-tBu-TFA+; FTIR畫透射顯微鏡/ 2990-2600 cm"; s1674 cm1; w1430 cm"; sl200-1140 cm 、附798 cm";附"2 cm1; ^-7VMi : (DMSO， 400 MHz) 1.72 ppm (s， 9H), 2.26 ppm (m， 2H), 2.45 ppm (m, 1H)， 2.55 ppm (m， 1H)， 3.63 ppm (m, 2H), 5.17 ppm (dd， 1H， J3= 7Hz， 7.3 Hz)， 8.99 ppm (br， 1H)， 10.33 ppm (br, 1H)。結構由X-射線分析證實。實施例18:及-5-p比咯烷-2-基-l及-四唑銫鹽在室溫下向10 ml燒瓶至裝入溶解在4ml水中的417 mf (R)-5-吡咯烷 -2-基-2H-四唑(3mmol)和504 mg的氫氧化銫一7K合物(3 mmol)。將無色溶 液室溫下攪拌20分鐘，然後用旋轉蒸發器去除溶劑，獲得810mg白色結 晶材料。將該產物再次溶於1.5 ml 50。C的曱醇中，並將該無色溶液用2.5 ml 的乙醚處理。將該溶液首先在0。C冷卻，在開口燒瓶中室溫靜置3小時後 產物結晶。將產物過濾，並用lml乙醚洗滌，獲得白色晶體材料。i -5-吡咯烷-2-基-l J7-四唑銫鹽 =55-58 。C; ^畫層/ : (DMSO, 400 MHz) 1.71 ppm (m， 3H)， 1.94 ppm (m， 1H), 2.70 ppm (m， 1H), 3.04ppm (m， 1H)， 4.12 ppm (dd， 1H, J3= 6.8Hz)實施例19:在室溫下向10 ml圓底燒瓶中裝入在2ml二氯曱烷中的514 mg 2-(甲 基-l-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2 mmol)，然後加入228 mg三 氟乙酸(2mmo1)。將該混合物室溫下攪拌5分鐘，然後去除溶劑，獲得產 物，為白色晶體材料。(7 )-2-『(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基l吡咯烷錄三氟乙酸鹽飾:128-130 。C; ^-7V層(DMSO， 400 MHz): 2.14 ppm (s， 6H);2.20ppm (m， 2H); 2.43 ppm (m， 1H); 2.54 ppm (m， 1H); 5.12 ppm (dd， 1H，J3= 7.3 Hz; 7 Hz); 7.09ppm (m， 2H)， 7.30 ppm (m, 3H)。
權利要求
1.一種製備外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體、其類似物或其鹽的如下通式(IA)或(IB)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法，或其中R1、R2和R3彼此獨立地表示氫、滷素或有機基團，R是氫或選自下組支化的C3-C7-烷基，可以被一個、或兩個或三個選自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基；可以被一個、兩個或三個選自OH、滷素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一個、兩個或三個選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷醯氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基單-、二或三取代的C1-C3-烷基，其中該苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，例如選自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的那些取代基取代的；C2-C8-烷醯氧基；芳烷醯氧基；芴基；甲矽烷基如三-C1-C4-烷基-甲矽烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-甲矽烷基；C1-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基如苯磺醯基，其中苯環是未取代的或被一個或多個，例如兩個或三個，選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯氧基的取代基取代的；C2-C8-烷醯基；苯甲醯基和酯化的羧基；或R是陽離子；該方法包括(i)使以下通式(IIa)的化合物，其中可變的R1、R2和R3具有上面規定的含義，與通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的疊氮化合物反應，其中R4和R5各自獨立地表示有機殘基，如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或取代的；M是硼或鋁；和Z1表示保護基，和(ii)分離獲得的通式(IA)或(IB)的化合物。
2. —種製備外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體、其類似物 或其鹽的如下通式(I)的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中Rp R2和R3彼此獨立地表示氫、卣素或有機基團， 該方法包括(i)使以下通式(II a)的化合物，其中可變的Rn、 R2和R3具有上面規與通式(R4)(Rs)M-N3 (II b)的疊氮化合物反應，其中Rj和Rs各自獨立 地表示有機殘基，如脂肪族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基 或雜芳脂族殘基，每一殘基彼此獨立地是未取代的或取代的；M是硼或鋁； Zj表示4呆護基，和(ii)分離獲得的通式(I)的化合物。
3. —種製備外消旋形式的或作為對映異構體、作為互變異構體、其類 似物或其鹽的通式(I)的化合物的方法，其中R表示有機殘基； 該方法包括定的含義，(II a)，(a)使以下通式(II a)的化合物，其中可變的Rp R2和R3具有上面規 定的含義並且Zi是保護基，formula see original document page 4(II a)，與通式(R4)(Rs)M-N3 (IIb)的疊氮化合物反應，其中R4和Rs具有上面 規定的含義，(b)去掉所獲得的通式(IIc)的化合物中的保護基formula see original document page 4和(c)分離獲得的通式(I)的化合物。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的用於製備外消旋形式的或作為對 映異構體、作為互變異構體、其類似物或其鹽的以下通式的吡咯烷-lH-四 峻的方法，formula see original document page 4formula see original document page 5
5. 根據權利要求i-4中任一項所述用於製備通式(i)、 (r)、 (i'，)、 (i'")、(r"A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (Ib)或(Ib，)的 化合物的方法，其中Rp R2和R3彼此獨立地表示氫、卣素、脂肪族殘基、 脂環族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族 -脂肪族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一 殘基彼此獨立地是未取代的或取代的。
6. 根據權利要求5所述用於製備通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'，，)、 (I"，A)、 (I"，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中R^ R2和R3彼此獨立地表示氫；烷基、鏈烯基或仲炔基，其 每一個可以被NH、取代的NH、 O或S間隔；並且其每一個可以是未取代 的或取代的，例如，單-，二-或三-取代的；環烷基和仲環烯基，其每一個 也可以是取代的；脂環族殘基，其中至少一個碳原子被NH、取代的NH、 O或S代替，其每一個也可以是取代的；被環烷基或環烯基取代的烷基、 鏈烯基或炔基；單-或多環或苯並稠合的碳環殘基，其也可以是取代的；5-或6-元且單環基團，其具有至多四個選自氮、氧和硫原子的、相同或不同 的雜原子，其每一個也可以是取代的。
7. 根據權利要求6所述用於製備通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'，，)、 (I"，A)、 (I，"B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的方法，其中Ri、 R2和R3彼此獨立地表示氫；滷素。
8. 根據權利要求1-4中任一項所述用於製備通式(I)、 (I')、 (I")、 (I'")、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (Ib)或(Ib，)的 化合物的方法，其中&是氫，R2和R3彼此獨立地表示氫、滷素、脂肪族 殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂肪族殘基；雜脂環族-脂肪 族殘基；碳環或雜環的芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每一殘基 彼此獨立地是未取代的或取代的。
9. 根據權利要求8所述用於製備通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'")、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中，&是氫，R2和R3彼此獨立地表示氫；烷基、鏈烯基或仲炔基, 其每一個可以被NH、取代的NH、 O或S間隔；並且其每一個可以是未取 代的或取代的，例如單-、二-或三-取代的；環烷基和仲環烯基，其每一個 也可以是取代的；脂環族殘基，其中至少一個碳原子被NH、取代的NH、 O或S代替，其每一個也可以是取代的；被環烷基或環烯基取代的烷基、 鏈烯基或炔基；單-或多環或苯並稠合的碳環殘基，其也可以是取代的；5-或6-元且單環基團，其具有至多四個選自氮、氧和硫原子的、相同或不同 的雜原子，其每一個也可以是取代的。
10. 根據權利要求6所述用於製備通式(1)、 (I"、 (I'，)、 (i'，，)、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中Ri是氫，R2和R3彼此獨立地表示氫；閨素。
11. 根據權利要求1-4中任一項所述用於製備如下通式的化合物或其 互變異構體或其鹽的方法
12.根據權利要求1-11中任一項所述的方法，其中使用通式 (R4)(R5)M-N3 (IIb)的疊氮化物，其中M是鋁或硼，R4和R5各自獨立地是N Hd-CV烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、二異丁基、叔丁基或正辛基； QrC7鏈烯基，如烯丙基或巴豆基，C3-CV環烷基如環己基；苯基-d-C4-烷基如千基或2-苯乙基；苯基-C3-Cs鏈烯基如肉桂基，或C3-CV環烷基 -d-CV烷基如環丙基甲基或環己基甲基。
13. —種以下通式的化合物或其互變異構體或其鹽formula see original document page 7
14. 一種外消旋形式的或作為對映異構體、互變異構體或其鹽的以下 通式(IA)(IB)的化合物，formula see original document page 0其中Rp R2和R3各自獨立地表示氫、卣素或有機基團，R是氫或叔丁基、 甲基、異丙基、苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、l-甲基-l-苯乙基、 三苯甲基、(對-甲氧基苯基)-二苯基曱基、苄氧基甲基、烯丙基和肉桂基。
15. —種外消;旋形式的或作為對映異構體或其互變異構體的以下通式 的化合物，formula see original document page 7其中Rj、 R2和R3各自獨立地表示氫、卣素或有機基團，R是陽離子，例 如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II)和Sr(II)的陽離子。
16.通式(I)、 (I')、 (I'，)、 (I"，)、 (Ia)、 (Ia，)、 (I b)或(I b，)或如下通式的化合物或其互變異構體或其鹽作為有機基催化劑用於手性化合物製備，例如用於醛醇縮合反應、硝基醛醇縮合反應，曼尼希型反應、a-胺化反應、 a-幾基化反應、麥可反應中，以及在對映異構體純化合物的合成中的用途
全文摘要
本發明涉及一種用於製備外消旋形式或作為對映異構體、互變異構體、其類似物或其鹽的通式(I)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法，其中R1、R2和R3各自獨立地表示氫、滷素或有機基團。
文檔編號C07D403/04GK101228153SQ200680026479
公開日2008年7月23日 申請日期2006年7月17日 優先權日2005年7月18日
發明者G·塞德爾邁爾, V·奧雷吉 申請人:諾瓦提斯公司