眼科治療的製作方法
2023-05-03 12:48:11
眼科治療的製作方法
【專利摘要】提供了適合於向人類或動物眼睛局部給予的水性組合物，這些水性組合物包含至少一種水溶性聚合性眼用潤滑劑如透明質酸鹽、卡波姆凝膠或羥丙甲纖維素以及一種水溶性鎮痛劑。該鎮痛劑可以是一種阿片類物質，特別是對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質，如曲馬多。典型的曲馬多水平將在0.5%到1.0%w/v範圍內。可以將這些水性組合物例如用作為人工淚液，以及用作用於治療如乾眼症或瞼炎的病症的通用眼用潤滑劑。另外的組合物結合了如藥物的眼科活性劑與具體如曲馬多的阿片類物質。這些組合物可以用於治療眼睛，同時減少通常由向眼睛內給予這些特定藥物而產生的疼痛或不適，並且增加這些藥物的功效。還披露了包含阿片類物質的組合物，這些阿片類物質具有5-HT受體活性，這些組合物在減輕眼睛之中和周圍的疼痛中通用。
【專利說明】眼科治療
[0001]本發明涉及治療人類或動物眼睛病症的領域。更具體但非排他地說，本發明涉及用於在人類和動物眼睛之中和周圍減少疼痛、不適、炎症等的產品和方法。本發明進一步涉及用於減輕眼睛缺乏天然潤滑的問題的產品和方法。
[0002]對缺點和副作用較少的改善的止痛劑或疼痛控制劑的尋求是長期性的，並且儘管近來在藥理學中有所進展，但在某些情形下仍無已知的完全令人滿意的解決方法。
[0003]使用天然阿片劑(如可待因，並且特別是嗎啡)作為止痛劑已經持續數千年。然而，為了達到效果，它們通常必須被攝入、吸入或(最近)注入血流中。因此它們傾向於在整個身體中運作，而不可能使其 效果局部化。另外，阿片劑傾向於對大腦化學具有副作用；嗎啡和相關化合物的麻醉、改變感知以及成癮特性臭名昭著。致死劑量也可能危險地接近於有效劑量。因此阿片劑傾向於被限於僅必需的用途，其中其有效性勝過其缺點。
[0004]阿片類物質是一種廣泛的化合物類別。阿片類物質包括天然存在的阿片劑，以及由阿片劑的化學修飾製成的半合成化合物(例如氫嗎啡酮、氧可酮以及丁丙諾啡)；全合成化合物(例如芬太尼、哌替啶以及美沙酮)；以及在一些分類中，內源性天然存在的身體化學物質(如內啡肽)。全合成阿片類物質包括與天然阿片劑具有高度結構類似性的化合物，以及具有不同結構「骨架」但似乎仍然與阿片劑類似受體結合運作和/或具有與阿片劑類似作用模式的化合物。
[0005]除在幾種有限情況下以外，在局部施用或針對較輕疼痛水平時，尚未發現阿片類物質具有廣泛用途。
[0006]人類或動物身體中在疼痛控制方面具有特定問題的部分是眼睛。不論出於生理原因(眼睛具有比皮膚大得多的神經纖維密度)、心理原因還是兩者，眼睛通常是一個特別敏感的區域。眼睛組織還傾向於具有未在身體中其他地方發現的一種結構。舉例來說，相比於皮膚外層的對應細胞，角膜表面上的上皮細胞傾向於具有一種扁平特徵，並且它們還不角質化，即它們不產生加強皮膚外層的角蛋白絲。
[0007]還存在與眼睛相關的特定問題，一個主要問題是許多用於治療眼睛病症的藥物傾向於對眼睛和其周圍造成至少刺激，並且常常造成明顯的疼痛(同時對許多患者來說，在眼睛之中和周圍的疼痛耐受性在任何情況下均較低)。
[0008]如同大多數陸地脊椎動物的眼睛，人類的眼睛需要大量潤滑和保溼，以使眼睛在眼窩內和眼瞼在眼睛上平滑移動，並且維持視力的清晰性。這通常通過臨近於眼睛的腺體分泌淚液來實現。淚液還有助於使眼睛擺脫外來物體和刺激性物質，因為這些物體和物質通常造成淚液流動增加，這與眨眼速率的增加相結合，有助於洗去刺激原因。
[0009]受到特別關注的一種眼睛病症是「乾眼症」(也被稱為眼乾燥症或乾燥性角膜結膜炎)，其中產生不足以完全潤滑和保溼眼睛、眼瞼以及眼窩的淚液，且/或淚液的產生無法回應於眼睛的刺激而以正常方式增加。一種相關的更常見問題是「乾眼綜合症」，也被稱為乾燥性角膜結膜炎，眼睛無法形成足夠淚液或淚液蒸發太快速的一種病症。這可以產生從輕度不適到顯著疼痛水平的任何情況，足以影響一名患者的日常生活。
[0010]所關注的另一種眼睛病症是瞼炎。瞼炎是眼瞼邊緣發炎(發紅或腫脹)的一種病症，它可能會導致以下症狀，如眼睛灼痛、酸痛或刺痛；睫毛硬皮；和/或眼瞼發癢。瞼板腺炎或瞼板腺功能異常是瞼炎的一種形式。眼瞼邊緣上皮脂腺(瞼板腺)的功能異常和炎症造成保持眼睛潤滑所需的油性物質(例如脂質)的產生減少。所產生的物質更粘稠，並且在潤滑眼睛方面不太有效。
[0011]在眼睛的潤滑減少的這些病症中，一種常見的併發症是視力變得模糊。
[0012]已知使用潤滑組合物(如「人工淚液」)，即水溶性聚合物(如透明質酸鈉、羥丙甲纖維素和/或卡波姆凝膠)的稀溶液代替所缺少的天然淚液。這些組合物將暫時使眼睛的運動變得容易，並且改進視力的清晰性。然而，它們無法在顯著程度上降低眼睛中的疼痛水平。
[0013]如果給予常規止痛劑以減少眼睛中的疼痛，那麼這可能產生不適當的結果:不適的任何減輕使得眼瞼的眨眼速率下降。這進一步減少淚液的產生，可能使「乾眼症」病症惡化，可能使自病症的恢復延遲，並且使得偶然的外來物質更可能進入眼睛，而無法被衝洗出，因此進一步損害眼睛。
[0014]希望能夠通過局部施用止痛劑(例如呈滴眼劑、軟膏、凝膠等等形式)來應對在眼睛之中或周圍所有形式的局部疼痛或不適。然而，如NSAID (例如布洛芬)的常用局部止痛劑似乎不具有充分效果，而局部施用的阿片劑似乎不具有注射的阿片劑的功效。然而，有效水平的注射的阿片劑的副作用可能是不可接受的。
[0015]佩曼(Pey man)的美國專利號6384043披露了某些阿片類物質對一隻裸露的眼睛(即上皮細胞已經被揭掉(作為治療的一部分)或已經局部被穿透(在一種眼睛損傷的情況下)的一隻眼睛)具有一種鎮痛效果。然而，這一效果似乎僅在細胞上皮層已被破壞處出現，這可能使得此層能夠被阿片劑穿透。一種替代性假設是對眼睛的這一損傷使得阿片類受體局部出現，局部施用的阿片類物質可以與這些阿片類受體相互作用以初步阻斷疼痛信號沿神經傳遞。
[0016]不論機制涉及什麼，已發現局部施用的嗎啡在施用於未受損傷的眼睛時不具有或幾乎不具有鎮痛效果。可能沒有發生穿透，或所需受體沒有出現，或兩者。
[0017]因此，如果可以設計不論眼睛是否受損傷均將對眼睛有效的一種局部可施用的鎮痛配製品，那麼是有益的，特別是為了減少由在施用於眼睛時如果不誘導疼痛就令人滿意的治療所誘導的疼痛，或為了一般減少眼睛感染和病症中的疼痛。
[0018]因此，本發明的一個目的是提供預防一些或所有上述問題並且提供一些或所有上述益處的化合物和組合物。
[0019]根據本發明的第一方面，向人類或動物眼睛提供一種局部可給予的水性組合物，該水性組合物包含至少一種水溶性聚合性眼用潤滑介質(poIymeric ophthalmiclubricating medium)的一種水性溶液和有效量的至少一種水溶性鎮痛組合物。
[0020]所述水性組合物優選地包括以滴劑形式可施用於眼睛的一種人工淚液組合物。
[0021]有利的是，所述水溶性聚合性眼用潤滑介質包括一種水溶性聚合物，該水溶性聚合物攜有多個離子性或非離子性極性基團(如羥基、氨基、羧酸基以及其鹽)。
[0022]所述聚合性眼用潤滑介質可以包括透明質酸鈉。
[0023]所述聚合性眼用潤滑介質可以包括羥丙甲纖維素(也被稱為羥丙基甲基纖維素或HPMO0[0024]所述聚合性眼用潤滑介質可以包括卡波姆凝膠。
[0025]該聚合性眼用潤滑介質可以包括一種或多種替代性緩和劑或黏膜保護劑。
[0026]所述緩和劑可以包括一種或多種纖維素衍生物，如羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
[0027]所述緩和劑可以包括甘油。
[0028]所述緩和劑可以包括右旋糖酐，任選地右旋糖酐-70 (具有約70，000的分子量的
一種右旋糖酐)。
[0029]該水性組合物可以包含如在此所定義的一種多元醇。
[0030]所述多元醇可以包括一種糖、一種糖醇、一種糖酸或一種糖醛酸。
[0031]所述糖醇可以包括山梨糖醇和/或甘露糖醇。
[0032]所述多元醇可以包括山梨糖醇、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
[0033]該多元醇可以包括聚乙烯醇和/或聚乙二醇。
[0034]該水性組合物可以包含多元醇的組合，任選地是甘油和山梨糖醇，或甘油和丙二醇。
[0035]該水性組合物可以包含聚羧酸或其鹽，任選地是卡波姆。
[0036]該水性組合物可以包含一種`或多種脂質。
[0037]所述脂質可以包括磷脂。
[0038]該水性組合物可以包含至少一種適於減少該組合物表面張力的表面活性劑化合物。
[0039]該水性組合物可以包含一種粘度調節劑。
[0040]該水性組合物優選地具有I與20釐泊之間的粘度。
[0041]有利的是，該水性組合物具有至少2釐泊、任選地至少5釐泊的粘度。
[0042]該水性組合物優選地具有至少6.5的pH。
[0043]有利的是，該水性組合物具有高達8.0的pH。
[0044]該水性組合物可以具有在pH6.8到pH7.8的範圍中或接近這一範圍的pH。
[0045]該水性組合物優選地具有每千克水約200到400毫滲量的範圍中的重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)。
[0046]有利的是，所述重量摩爾滲透壓濃度在每千克水250到350毫滲量的範圍中。
[0047]在一個第一實施例中，所述鎮痛組合物包含一種阿片類化合物。
[0048]所述阿片類化合物可以包括天然阿片劑。
[0049]所述阿片類化合物可以包括對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。
[0050]對5-HT受體具有親和性的所述阿片類物質可以包括曲馬多或其衍生物。
[0051]該水性組合物可以包含至少0.01%與高達2%w/v的曲馬多。
[0052]該水性組合物任選地包含至少0.l%w/v曲馬多。
[0053]該水性組合物可以包含0.25%與1.25%w/v之間的曲馬多。
[0054]在一個第二實施例中，所述鎮痛組合物包含一種類固醇消炎化合物。
[0055]在一個第三實施例中，所述鎮痛組合物包含一種非類固醇消炎化合物(NSAID)。
[0056]所述NSAID可以包括至少一種選自以下的化合物:布洛芬、酮咯酸、奈帕芬胺、溴芬酸、舒洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、撲熱息痛以及乙醯水楊酸(阿司匹林)。[0057]在一個第四實施例中，所述鎮痛組合物可以包括一種局部麻醉組合物。
[0058]所述局部麻醉組合物可以包含選自醯胺組的一種局部麻醉化合物。
[0059]則所述局部麻醉化合物可以包括利多卡因。
[0060]所述局部麻醉組合物可以替代地或另外地包含選自酯組的一種局部麻醉化合物。
[0061]則所述局部麻醉化合物可以包括丁卡因。
[0062]該鎮痛組合物可以包含GABA能、去甲腎上腺素能或血清素能化合物。
[0063]該鎮痛組合物可以包含加巴噴丁。
[0064]該鎮痛組合物可以包含一種肌肉鬆弛劑，任選地巴氯芬。
[0065]該鎮痛組合物可以包含氯胺酮。
[0066]該鎮痛組合物可以包含阿米替林。
[0067]該鎮痛組合物可以包含可樂定。
[0068]該鎮痛組合物可以包含辣椒素。
[0069]則該鎮痛組合物可以包括三硝酸甘油酯。
[0070]該鎮痛組合物可以包含一種鈣通道阻滯劑。
[0071]所述鈣通道阻滯劑可以包括地爾硫卓、維拉帕米、尼卡地平、氟桂利嗪、桂利嗪或
氨氯地平。
[0072]該鎮痛組合物可以包含一種局部抗焦慮劑。
[0073]所述抗焦慮劑可以包括一種苯二氮，任選地地西泮、蘿拉西泮、氯硝西泮、阿普唑侖或利眠寧。
[0074]該水性組合物可以進一步包含一種抗微生物劑，如一種抗生素。
[0075]該水性組合物可以進一步包含一種抗過敏劑(如一種抗組胺劑、一種色甘酸鹽)和/或一種消炎劑。
[0076]所述水性組合物優選地用於治療涉及眼睛中天然淚液不足的病症。
[0077]有利的是，如在此所定義，所述水性組合物用於治療乾眼症。
[0078]所述組合物優選地包括一種局部可施用的組合物。
[0079]所述組合物可以包括滴眼劑、一種乳膏、一種凝膠、一種軟膏等。
[0080]所述組合物可以包括一種緩慢釋放的組合物。
[0081]所述組合物可以包括在眼睛之中或附近可植入的粒狀裝置。
[0082]所述組合物可以適於在眼睛之中或附近注射。
[0083]根據本發明的一個第二方面，提供一種治療涉及人類或動物眼睛中天然淚液不足的病症的方法，包括以下步驟:向眼睛基本上同時給予至少一種水溶性聚合性眼用潤滑介質的一種水性溶液和至少一種水溶性鎮痛組合物的一種水性溶液。
[0084]該方法優選地包括向眼睛給予一種單一水性組合物，該水性組合物包含所述至少一種聚合性眼用潤滑介質和所述至少一種水溶性鎮痛組合物兩者。
[0085]有利的是，該方法包括向眼睛給予如以上第一方面中所描述的一種水性組合物。
[0086]根據本發明的一個第三方面，提供一種用於在治療人類或動物眼睛的一種眼睛病變或病症中局部施用的組合物，包含適於治療所述病變或病症或其症狀的一種眼科活性物質，其中該組合物進一步包含一種阿片類物質。
[0087]所述阿片類物質優選地包括對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。[0088]有利的是，所述阿片類物質包括曲馬多或曲馬多衍生物。
[0089]在一個優選實施例中，所述眼科活性物質包括在單獨給予時往往會在該治療的眼睛之中或周圍造成疼痛、不適、炎症、刺激或其他不希望的感覺或反應的一種藥物活性劑。
[0090]有利的是，該眼科活性物質選自藥物活性物質的下組，該組包括醋克立定、乙醯唑胺、阿昔洛韋、阿奈可他、阿可樂定、阿託品、四氮戊省(azapentacene)、氮卓斯汀、桿菌肽、苯呋洛爾、倍他米松、倍他洛爾、比馬前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴膽鹼、卡替洛爾、塞內昔布、氯黴素、氯四環素、環丙沙星、色甘酸鹽、色甘酸、環噴託酯、環孢素、達哌唑、地美卡林、地塞米松、雙氯芬酸、雙氯非那胺、地匹福林、多佐胺、二乙氧磷醯硫膽鹼、依美斯汀、依匹斯汀、腎上腺素、紅黴素、依索唑胺、尤卡託品、氟氫可的松、氟米龍、氟比洛芬、福米韋生、弗氏菌絲素、更昔洛韋、加替沙星、慶大黴素、後馬託品、氫化可的松、碘苷、吲哚美辛、異氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛爾、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替潑諾、甲羥松、醋甲唑胺、美替洛爾、莫西沙星、萘甲唑林、納他黴素、奈多羅米、新黴素、諾氟沙星、氧氟沙星、奧洛他定、羥甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯腎上腺素、毒扁豆鹼、匹魯卡品、品多洛爾、吡諾克辛、多粘菌素B、潑尼松龍、丙美卡因、蘭尼單抗、利美索龍、莨菪鹼、司佐胺、角鯊胺、磺乙醯胺、舒洛芬、丁卡因、四環素、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、四氫唑林(tetryzoline)、噻嗎洛爾、託普黴素、曲伏前列素、去炎松、三氟醋甲唑胺、曲氟尿苷、甲氧苄啶、託品醯胺、烏諾前列酮、阿糖腺苷、賽洛唑啉、其藥學上可接受的鹽、及其組合。
[0091 ] 該眼科活性物質可以包括一種抗氧化劑或維生素。
[0092]所述抗氧化劑可以包括維生素A、維生素C、維生素E、番茄紅素、硒、a -硫辛酸、輔酶Q、穀胱甘肽或一種類胡蘿蔔素。
[0093]該眼科活性物質可以包括一種金屬複合物。
[0094]該眼科活性物質可以包括一種非類固醇消炎藥物(NSAID)。
[0095]該眼科活性物質可以包括一種抗微生物劑。
[0096]該眼科活性物質可以包括一種抗組胺劑。
[0097]該眼科活性物質可以包括蛋白質、抗體或抗體的一部分、脫氧核糖核酸或核糖核酸。
[0098]所述組合物優選地包括一種局部可施用的組合物。
[0099]所述組合物可以包括滴眼劑、一種乳膏、一種凝膠、一種軟膏等。
[0100]所述組合物可以包括一種緩慢釋放的組合物。
[0101]所述組合物可以包括在眼睛之中或附近可植入的粒狀裝置。
[0102]所述組合物可以適於在眼睛之中或附近注射。
[0103]根據本發明的一個第四方面，提供一種用於治療人類或動物眼睛的一種眼睛病變或病症的方法，包括以下步驟:提供一種組合物，該組合物包含適於治療所述病變或病症或其症狀的一種眼科活性物質以及一種阿片類物質，並且向需要治療的眼睛局部給予所述組合物。
[0104]所述阿片類物質優選地包括對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。
[0105]有利的是，所述阿片類物質包括曲馬多或曲馬多衍生物。
[0106]該方法可以包括向眼睛給予如以上第三方面中所描述的一種組合物。[0107]根據本發明的一個第五方面，提供一種組合物，該組合物包含對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質，以用於治療與人類或動物眼睛相關的疼痛。[0108]所述阿片類物質優選地包括曲馬多或其衍生物。
[0109]所述組合物優選地包括一種局部可施用的組合物。
[0110]所述組合物可以包括滴眼劑、一種乳膏、一種凝膠、一種軟膏等。
[0111]所述組合物可以包括一種緩慢釋放的組合物。
[0112]所述組合物可以包括在眼睛之中或附近可植入的粒狀裝置。
[0113]所述組合物可以適於在眼睛之中或附近注射。
[0114]該組合物可以用於治療由向眼睛給予一種藥學上活性物質而造成的疼痛。
[0115]則該組合物可以包含所述阿片類物質和所述藥學上活性物質兩者。
[0116]在一個優選實施例中，所述組合物用於治療與人類或動物眼睛的醫學病症相關的疼痛。
[0117]所述醫學病症可以包括乾眼症或乾眼綜合症。
[0118]則所述組合物可以包括一種人工淚液組合物，該人工淚液組合物包含所述阿片類物質。
[0119]所述阿片類物質可以包括曲馬多或其衍生物。
[0120]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療瞼炎。
[0121 ] 所述組合物可以另外地或可替代地用於治療過敏性眼疾。
[0122]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療眼睛感染。
[0123]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療眼睛炎症。
[0124]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療眼睛的自體免疫性疾病。
[0125]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療眼部表面疾病，如翼狀胬肉和瞼裂斑。
[0126]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療青光眼。
[0127]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療年齡相關的黃斑變性。
[0128]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療術後炎症和不適。
[0129]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療淚腺、結膜、眼眶和/或眼瞼的疾病。
[0130]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療復發性角膜擦傷、不癒合的潰瘍或持續性上皮缺損。
[0131]所述組合物可以另外地或可替代地用於治療偏頭痛，並且特別是眼型偏頭痛。
[0132]在一個替代實施例中，所述組合物可以用於治療與人類或動物眼睛的手術治療或外傷性損傷相關的疼痛。
[0133]本發明這一方面的組合物還可以用於治療不涉及疼痛和/或不適的眼睛病變和病症，至少包括以上所披露的不存在或存在最少直接疼痛或不適的情況下的病症和疾病。
[0134]根據本發明的一個第六方面，提供一種減輕人類或動物眼睛之中或附近的疼痛的方法，包括以下步驟:向所述疼痛的位點或附近給予一種組合物，該組合物包含對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。
[0135]所述方法可以包括一種用於治療乾眼症或乾眼綜合症的方法，包括以下步驟:向眼睛給予一種人工淚液組合物，該人工淚液組合物包含所述阿片類物質。[0136]所述方法可以可替代地包括治療以上第五方面中所披露的任何一種疾病或病症。
[0137]有利的是，所述阿片類物質包括曲馬多或其衍生物。
[0138]所述組合物可以包括如以上第五方面中所描述的一種組合物。
[0139]現將通過舉例更具體地描述本發明的實施例。
[0140]在一個第一實例中，用匹魯卡品滴劑治療一隻眼睛以造成瞳孔收縮(在這一特定實例中是作為眼科診斷程序的一部分，雖然匹魯卡品還在治療學上使用)。這些滴劑可以造成顯著不適和過量淚液形成，可能在產生效果之前就將匹魯卡品洗出眼睛。然而，當在給予匹魯卡品滴劑之前或與匹魯卡品滴劑結合給予含有曲馬多的滴劑時，不適和淚液形成兩者均極大減少。還可以用水平明顯更低的匹魯卡品產生有效收縮。在給予曲馬多之後迅速給予或與給予曲馬多結合給予時，發現0.5%w/V匹魯卡品與在不存在曲馬多下給予的l%w/v匹魯卡品一樣有效。這意味著曲馬多可以很好地改進其他藥物的吸收。
[0141]在一個第二實例中，在角膜移植之後的術後治療中，通常向眼睛給予包含環孢素的一種組合物以避免移植排斥反應。然而，這會在眼睛中導致另外水平的顯著不適。向組合物中添加0.5%w/v曲馬多將明顯減少不適，並且還應改進環孢素的有效性。
[0142]在一個第三實例中，製成一種常規眼用滴眼劑配製品，但添加有0.5%w/v曲馬多。向一名47歲健康個體的左眼給予這一配製品。在滴入曲馬多配製品3分鐘內，左眼的感覺顯著降低，並且這種麻痺效果持續至少110分鐘。右眼中的感覺保持正常。沒有注意到副作用。
[0143]在一個第四實例中，向罹患「乾眼症」的一名患者給予第三實例的含有曲馬多的滴眼配製品如所預期地減少所得的不適。然而，不適的這種減輕明顯導致眨眼減少，維持乾燥，並且體徵沒有得以改善。當代替地施用一種常規「人工淚液」組合物(這一組合物包含一種潤滑配製品，該潤滑配製品包含`透明質酸鈉、羥丙甲纖維素和/或卡波姆凝膠)時，眼睛得到較好潤滑，並且體徵得以改善。然而，不適仍存在，這對許多患者來說會導致如摩擦受影響的眼睛的動作，抵消大部分改善。然而，當向該潤滑「人工淚液」組合物添加0.5%w/v曲馬多，並且向眼睛給予這一組合時，疼痛和乾燥同時減少，並且所有症狀和徵象更快速地得以明顯改善。
[0144]在一個第五實例中，製成一種常規「人工淚液」配製品作為一個標準，所述配製品包含一種水性眼用潤滑配製品，該水性眼用潤滑配製品包含透明質酸鈉、羥丙甲纖維素以及卡波姆凝膠。
[0145]還製成體現本發明的一種新型「人工淚液」配製品，所述配製品具有與以上常規配製品實質上相同的組成，每100ml 「人工淚液」添加0.5mg曲馬多(即0.5%w/v曲馬多)。
[0146]向罹患乾眼症的一名患者的一隻眼睛給予該常規人工淚液配製品。這潤滑了該眼睛，並且一些體徵得以改善。然而，在這一給予之前已經產生的不適並未減少。
[0147]當向罹患乾眼症的該患者的一隻眼睛給予含有曲馬多的該新型人工淚液配製品時，不僅成功地潤滑了該眼睛，促進癒合，而且不適明顯降低。
[0148]各種另外的或替代的組分可以在該「人工淚液」配製品中存在，既促進其潤滑作用，也用於其他目的。因此，可以包括緩和劑(舒緩劑)或黏膜保護劑，所述緩和劑(舒緩劑)或黏膜保護劑傾向於在如該眼睛的表面上形成舒緩和保護性膜。
[0149]在「人工淚液」中，纖維素衍生物(如CMC (羧甲基纖維素)或HPMC (羥丙基甲基纖維素，也被稱為羥丙甲纖維素，參見上文))可以用於這一目的。甘油是低分子量緩和劑，而右旋糖酐是高分子量緩和劑(右旋糖酐-70，具有約70千道爾頓的分子量的一種右旋糖酐被認為特別適合)。選擇高或低分子量的組分可能取決於組合物的粘度需求(關於細節，參見下文)；例如以上纖維素衍生物將明顯增加粘度。
[0150]假設多元醇對這些潤滑組合物來說一般是有益的組分。在本申請的情形下，術語「多元醇」應理解為是指具有至少兩個鄰接羥基(-0H)的任何有機化合物，其中這些-OH基團相對於彼此不呈反式構象。這些多元醇可以具有直鏈、分支鏈或環狀結構主鏈，並且可以是被取代或未被取代的，只要它們是水溶性的並且藥學上可接受的即可。術語「多元醇」因此包括短鏈分子(包括二醇和三醇)，以及具有大或甚至不確定數目的羥基的較長鏈較高分子量分子。多元醇的混合物同樣可能。
[0151]適合的多元醇的實例包括糖、糖醇、糖酸以及糖醛酸。優選的糖醇包括甘露糖醇和山梨糖醇。短鏈多元醇(如甘油或丙二醇)也非常適用於這些配製品，在此方面甘油是特別適合的組分。
[0152]還發現甘油與其他多元醇的混合物(如甘油/山梨糖醇和甘油/丙二醇)特別適用。
[0153]為了形成較高粘度或甚至稍微膠凝的組合物，可以使用常規粘度調節劑(如纖維素)或甚至明膠，但不必須使用這些高分子量聚合性試劑。在多元醇的存在下，添加如一種硼酸鹽的一種添加劑將使得不同分子上的羥基之間在一定程度上鬆散地交聯(該硼酸鹽將傾向於與這些羥基形成不穩定的複合物)。因此，該組合物的粘度將上升，並且可以例如通過調節所添加硼酸鹽的精確量來控制。這一作用還將取決於PH，因此可以產生一種系統，該系統一旦給予就變稠或膠凝，因為其PH變成它在眼睛之中或附近直接環境的pH。因此，一種多元醇(如甘油)可以充當一種緩和劑和一種粘度調節劑兩者。
[0154]還可以包括不同化 合物的乳液和凝膠。
[0155]天然淚液包含脂質，並且類似化合物可以用於人工淚液。可以包括磷脂，特別是陰離子磷脂(羥丙基瓜爾膠組和基於卡波姆的脂質凝膠組兩者中的)。
[0156]表面活性劑，特別是非離子型表面活性劑(如聚山梨醇酯、泊洛沙姆以及四官能嵌段共聚物)可以用於降低該淚液組合物的表面張力，並且因此提升眼睛表面的潤溼；還可以包括離子型表面活性劑。
[0157]已經成功地結合到人工淚液配製品中的其他水溶性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)以及卡波姆(它們主要是聚丙烯酸酯聚合物， Carbopol @卡波姆是一個良好實例)。使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也已經有一些成果。
[0158]一些人工淚液配製品可以包含烴，如白凡士林、礦物油以及白色軟石蠟，但這些物質一般更適於相應的眼睛潤滑劑軟膏配製品。
[0159]通常希望人工淚液組合物(如本發明的人工淚液組合物)具有提升的粘度或甚至稍微膠凝。這增加這些液體組合物在眼睛中的滯留時間，和/或在向乾燥酸痛眼睛給予該組合物時，增加患者所感受的舒適/舒緩/緩衝效果。
[0160]通常需要約I到約20釐泊、優選地約2到20釐泊、並且理想地在約5到20釐泊的範圍中的粘度。
[0161]這些人工淚液還應被配製成具有與眼睛相容的pH和重量摩爾滲透壓濃度。因此，這些組合物將具有約6.8到7.8的範圍中的pH。
[0162]作為替代方案，如上文所提及，這些人工淚液可以具有稍微超出這一範圍的pH，以使得隨著這些人工淚液的PH在使用中向眼睛的pH變化，其有效粘度增加。
[0163]組合物的所希望的重量摩爾滲透壓濃度將通常在每千克水約250到350毫滲量的範圍中。這通常將用氯化鈉或氯化鉀調節，但如果存在如硼酸鹽的其他鹽(參見上文)，那麼這些鹽也將有幫助。
[0164]本發明的人工淚液組合物可以向角膜局部施用以減輕乾眼症狀，不論其原因是什麼。這些組合物可以同樣用作眼部溼潤滴劑、眼部舒適滴劑或眼部潤滑劑。在這些情況下，滴劑宜以一種或兩種滴劑的形式直接向角膜或在眼睛盲管中可施用。還可以製備包含如在此所描述的鎮痛劑的潤滑眼用軟膏和乳膏。
[0165]各種替代的鎮痛劑可以用於本發明的人工淚液和其他眼用潤滑劑。
[0166]NSAID (如布洛芬、酮咯酸、奈帕芬胺、溴芬酸、舒洛芬、氟比洛芬、D引哚美辛、雙氯芬酸、撲熱息痛以及乙醯水楊酸(阿司匹林))應適合。
[0167]具有GABA能、去甲腎上腺素能以及血清素能特性的系統應特別適合。(GABA能化合物影響涉及Y-氨基丁酸或GABA的生物化學過程；類似地，去甲腎上腺素能化合物影響涉及去甲腎上腺素的過程；而血清素能化合物影響涉及血清素的過程)。
[0168]加巴噴丁是在此情形下的一種適用的鎮痛劑的一個實例；在廣義上，它在許多神經化學過程中模擬GABA。
[0169]肌肉鬆弛劑(如巴氯芬)被認為是用於這些人工淚液/眼用潤滑劑組合物的適合鎮痛劑。
[0170]應有效的其他鎮痛劑包括氯胺酮和阿米替林。
[0171]可樂定是減少通過交感神經系統的交感神經輸出的一種化合物，並且因此也應適用作這些人工淚液/眼用潤滑劑組合物中的一種鎮痛劑。
[0172]儘管辣椒素最知名的是作為辣椒等的活性成分，但在局部給予時，它可以用作一種有效的局部麻醉劑(只要它不被攝入即可)。它因此也可以用於本發明的人工淚液和其他眼用潤滑劑。
[0173]三硝酸甘油酯(GTN)在以適當量給予時具有鎮痛特性；實際上，它在局部皮膚治療中可以與辣椒素結合以改進辣椒素的效果。
[0174]很可能有效作為本發明的人工淚液/眼用潤滑劑組合物中的一種鎮痛劑的另一類化合物是鈣通道阻滯劑。這些鈣通道阻滯劑的實例包括地爾硫卓、維拉帕米、尼卡地平、氟桂利嗪、桂利嗪以及氨氯地平。
[0175]還認為抗焦慮劑(用於治療焦慮病症的化合物)將是本發明的人工淚液/眼用潤滑劑組合物中的適用鎮痛組分。應可在局部組合物中使用的抗焦慮劑的實例包括苯二氮，包括地西泮、蘿拉西泮、氯硝西泮、阿普唑侖以及利眠寧。
[0176]在潤滑較低並且外來物體可能不容易從眼睛洗去時，對眼睛的表面或其周圍的損傷是值得關注的。這可能導致後續感染。因此可建議在人工淚液/眼用潤滑劑中包含一種抗微生物劑，典型地是一種抗生素。
[0177]還可能有益的是，通過在人工淚液/眼用潤滑劑中包含一種抗過敏藥物來給予其；這些抗過敏藥物包括抗組胺劑、色甘酸鹽以及消炎劑(例如類固醇)。[0178]如果在人工淚液或其他眼用潤滑組合物中採用這些鎮痛劑，那麼它們應減輕由眼睛缺乏潤滑所造成的疼痛和壓力，同時補充或甚至代替天然淚液；幫助舒緩、潤溼並且潤滑眼睛，以避免對角膜和其他鄰近組織的進一步損害；並且促進癒合(或至少直到自然癒合完全之前充當一種姑息劑)。
[0179]在一個第六實例中，個體眼睛的一種感染需要用抗生素治療。然而，個體因為隨之而來的疼痛而不能張開對應的眼瞼。給予包含0.5%w/v曲馬多的一種滴眼配製品快速減少不適，允許眼瞼張開。這不僅允許給予抗生素，而且使得被治療的眼睛具有合理的視力，並且似乎幫助感染比所預期更快速地消退。
[0180]在一個第七實例中，一名49歲的男性患有一種過敏性眼疾，產生顯著長期瘙癢。在用包含0.5%w/v曲馬多的一種滴眼劑治療之後幾分鐘內，這一瘙癢就得以改善，並且相關的發紅隨時間改善，比單獨用生理鹽水滴劑的常規治療更快。進一步實驗顯示包含
1.0%w/v曲馬多的一種滴眼劑產生甚至更快並且有效的結果。
[0181]在一個第八實例中，一名49歲男性具有乾眼和不穩定的淚膜(「乾眼症」的典型症狀)。在一隻眼睛中使用包含0.5%w/v曲馬多的一種滴眼劑之後，患者淚液的體積摩爾滲透壓濃度(osmolarity)從滴入該滴眼劑之前的312毫滲量改進為滴入一小時之後的299毫滲量。涉及的疼痛也得以減少。使用包含1.0%w/v曲馬多的一種滴眼劑進一步減少患者的疼痛。
[0182]在一個第九實例中，向患有瞼炎而無角膜染色但淚膜破裂時間減少的一名中年男性給予包含1.0%w/v曲馬多的滴眼劑。瞼炎與淚膜破裂時間得以改善，並且過敏症狀也得以改善。
[0183]局部給予曲馬多和具有5-HT受體作用的其他阿片類物質很可能對乾眼症、瞼炎、過敏性眼疾、眼睛感染、眼睛炎症、眼睛的自體免疫性疾病、眼部表面疾病(如翼狀胬肉和瞼裂斑)、青光眼、年齡相關的黃斑變性以及術後炎症與不適有益。這還很可能對淚腺、結膜、眼眶以及眼瞼疾病有益。預期對復發性角膜擦傷、不癒合的潰瘍以及持續性上皮缺損也有益處。
[0184]給予曲馬多還可以用於治療偏頭痛，尤其是眼型偏頭痛。
[0185]基於迄今為止的結果，認為用曲馬多和影響5-HT受體的其他阿片類物質治療應可施用為雷射手術之後的術後治療的一部分，該雷射手術包括PRK (光性屈光性角膜切除術)、PTK (光性治療性角膜切除術)、LASIK (雷射原位角膜磨鑲術)、LASEK (雷射原位角膜上皮磨鑲術)以及飛秒雷射手術。另外，該治療應減輕在眼睛之中或周圍任何類別的注射之後的疼痛和不適。
[0186]除引起眼睛不適或疼痛的疾病(如乾眼症和乾燥性角膜結膜炎)之外，用曲馬多的這一治療應有助於復發性疼痛綜合症，如復發性角膜擦傷和不癒合的潰瘍。曲馬多治療還應有助於對眼睛有化學損傷以及對其有物理損傷或傷害的情況。
[0187]假設曲馬多和相關化合物在這一用途中的特定有效性可能是因為它們不僅與阿片類受體相互作用，而且與介導血清素釋放的5-HT受體(也被稱為單胺受體)相互作用。(血清素也被稱為5-羥色胺，因此5-HT)。因此，可能存在來自於所釋放血清素(其與例如抗焦慮作用相關)的益處，和/或與血清素受體的相互作用可能有助於將曲馬多持續定位於疼痛位點附近。[0188]本發明與先前使用阿片類物質作為一種鎮痛劑之間的另一個區別是通常僅在嚴重疼痛情況下考慮使用阿片類物質，其中其止痛效果勝過其缺點。在本發明中，已經發現曲馬多和其類似物針對較低疼痛水平可使用，而沒有顯著的副作用或其他缺點。
【權利要求】
1.一種向人類或動物眼睛局部可給予的水性組合物，包含至少一種水溶性聚合性眼用潤滑介質的一種水性溶液和有效量的至少一種水溶性鎮痛組合物。
2.如權利要求1所述的水性組合物，包括以滴劑形式可施用於眼睛的一種人工淚液或眼用潤滑劑組合物。
3.如權利要求1或權利要求2所述的水性組合物，其中所述鎮痛組合物包含一種阿片類化合物。
4.如權利要求3所述的水性組合物，其中所述阿片類化合物對5-HT受體具有親和性。
5.如權利要求3或權利要求4所述的水性組合物，其中該阿片類化合物包括曲馬多或其衍生物。
6.如權利要求5所述的水性組合物，包含0.01%與2%w/v之間的曲馬多。
7.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，其中該鎮痛組合物包含類固醇消炎化合物；非類固醇消炎化合物；局部麻醉組合物；GABA能化合物；肌肉鬆弛劑；鈣通道阻滯劑 ;以及局部抗焦慮劑中的至少一種。
8.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，其中所述水溶性聚合性眼用潤滑介質包括一種水溶性聚合物，該水溶性聚合物攜有多個離子性或非離子性極性基團。
9.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物,其中該水溶性聚合性眼用潤滑介質包括透明質酸鈉、卡波姆凝膠(聚丙烯酸酯)以及羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素，HPMC)中的至少一種。
10.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，包含適於減少該水性組合物表面張力的至少一種表面活性`劑種類。
11.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，其中該組合物具有I與20釐泊之間的粘度。
12.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，其中該組合物具有pH6.5到pH8.0的範圍中的pH。
13.如以上權利要求中任一項所述的水性組合物，其中該組合物具有每千克水約200到400毫滲量的範圍中的重量摩爾滲透壓濃度。
14.用於治療涉及人類或動物眼睛中天然淚液不足的一種病症的一種方法，包括以下步驟:向眼睛基本上同時給予至少一種水溶性聚合性眼用潤滑介質的一種水性溶液和至少一種水溶性鎮痛組合物的一種水性溶液。
15.如權利要求14所述的方法，包括向眼睛給予一種單一水性組合物，該水性組合物包含所述至少一種聚合性眼用潤滑介質和所述至少一種水溶性鎮痛組合物兩者。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述單一水性組合物包括如權利要求1至13中任一項所述的水性組合物。
17.用於在治療人類或動物眼睛的一種眼睛病變或病症中局部施用的一種組合物，包含適於治療所述病變或病症或其症狀的一種眼科活性劑，其中該組合物進一步包含一種阿片類物質。
18.如權利要求17所述的組合物，其中所述阿片類物質對5-HT受體具有親和性。
19.如權利要求17或權利要求18所述的組合物，其中所述阿片類物質包括曲馬多或曲馬多衍生物。
20.如權利要求17至19中任一項所述的組合物，其中所述眼科活性劑包括一種藥物活性劑，該藥物活性劑在單獨給予時往往會在被治療的眼睛之中或周圍造成疼痛、不適、炎症、刺激或其他不希望的感覺或反應。
21.如權利要求17至20中任一項所述的組合物，其中該眼科活性劑選自藥物活性物質的下組，該組包括醋克立定、乙醯唑胺、阿昔洛韋、阿奈可他、阿可樂定、阿託品、四氮戊省、氮卓斯汀、桿菌肽、苯呋洛爾、倍他米松、倍他洛爾、比馬前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴膽鹼、卡替洛爾、塞內昔布、氯黴素、氯四環素、環丙沙星、色甘酸鹽、色甘酸、環噴託酯、環孢素、達哌唑、地美卡林、地塞米松、雙氯芬酸、雙氯非那胺、地匹福林、多佐胺、二乙氧磷醯硫膽鹼、依美斯汀、依匹斯汀、腎上腺素、紅黴素、依索唑胺、尤卡託品、氟氫可的松、氟米龍、氟比洛芬、福米韋生、弗氏菌絲素、更昔洛韋、加替沙星、慶大黴素、後馬託品、氫化可的松、碘苷、吲哚美辛、異氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛爾、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替潑諾、甲羥松、醋甲唑胺、美替洛爾、莫西沙星、萘甲唑林、納他黴素、奈多羅米、新黴素、諾氟沙星、氧氟沙星、奧洛他定、羥甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯腎上腺素、毒扁豆鹼、匹魯卡品、品多洛爾、吡諾克辛、多粘菌素B、潑尼松龍、丙美卡因、蘭尼單抗、利美索龍、莨菪鹼、司佐胺、角鯊胺、磺乙醯胺、舒洛芬、丁卡因、四環素、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、四氫唑林(tetryzoline)、噻嗎洛爾、託普黴素、曲伏前列素、去炎松、三氟醋甲唑胺、曲氟尿苷、甲氧苄啶、託品醯胺、烏諾前列酮、阿糖腺苷、賽洛唑啉、其藥學上可接受的鹽、及其組合。
22.用於治療人類或動物眼睛的一種眼睛病變或病症的一種方法，包括以下步驟:提供一種組合物，該組合物包含適於治療所述病變或病症或其症狀的一種眼科活性劑以及一種阿片類物質，並且向需要治療的眼睛局部給予所述組合物。
23.如權利要求22所述的方法，其中該組合物包括如權利要求17至21中任一項所述的組合物。
24.一種用於治療與人類或動物眼睛相關的疼痛的組合物，包含對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。
25.如權利要求24所述的組合物，其中所述阿片類物質包括曲馬多或其衍生物。
26.如權利要求24或權利要求25所述的組合物，其中所述組合物用於治療與人類或動物眼睛的醫學病症相關的疼痛。
27.如權利要求24或權利要求25所述的組合物，其中所述組合物用於治療與人類或動物眼睛的手術治療或對其的外傷性損傷相關的疼痛。
28.一種減輕人類或動物眼睛之中或附近疼痛的方法，包括以下步驟:向所述疼痛的位點或附近給予一種組合物，該組合物包含對5-HT受體具有親和性的一種阿片類物質。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述阿片類物質包括曲馬多或其衍生物。
30.如權利要求28或權利要求29所述的方法，其中所述組合物包括如權利要求24至27中任一項所述的組合物。
【文檔編號】A61K9/00GK103687594SQ201280025096
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年4月5日 優先權日:2011年4月5日
【發明者】安納特·夏爾馬 申請人:奧普託索夫有限公司