單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑及其製備方法
2023-05-23 06:44:46 1
專利名稱：單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體來說涉及單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑及其製備方法。
背景技術：
化療是治療腫瘤必不可少的手段之一，但大多數化療藥物由於毒副作用大而限制了其臨床應用，因此尋找高效、低毒的抗癌藥，仍是目前國內外腫瘤研究的熱點。斑蝥是我國中藥中應用已久的抗癌藥，根據其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌藥物——斑蝥酸鈉(cantharidatis sodium C10H12O5Na2)，斑蝥酸鈉可直接進入小鼠腹水肝癌細胞的核及核仁。抑制癌細胞內DNA和RNA含量及前體的滲入，證明其作用於癌細胞的核酸代謝，繼而使癌細胞形態和功能發生變化，殺滅癌細胞。本品可降低腫瘤細胞CANP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力。本品尚能刺激骨髓造血系統，升高白細胞。在保留抗癌作用的同時，具有升高白細胞、增強機體免疫功能的優點，臨床治療某些腫瘤取得較好療效。
目前，市場有斑蝥酸鈉配製而成的抗腫瘤注射劑。用於肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等的治療(陳昱明；等.中國藥業 2001；10(8)33)。對骨髓細胞無抑制作用，並能升高白細胞，並可用於病毒性肝炎的治療。然而，目前，市場只有水針供應，而水針穩定性較差，其儲存和運輸並不方便。
發明內容
本發明的目的在於克服斑蝥酸鈉水針的不足，有利於藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量，同時降低藥物的副作用，使用藥更安全，更有效地用於治療腫瘤的治療。
本發明單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其中含有斑蝥酸、斑蝥酸鈉鹽、鉀鹽或其藥學上可接受的鹽0.05～5mg，優選0.1～1mg，並至少含有一種藥學上可接受的載體，包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑等；並且以在容器中以單位劑量形式提供。
單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、鎂鹽，氨鹽、有機胺鹽或其藥學上可接受的鹽，斑蝥酸鹽優選斑蝥酸鈉鹽、鉀鹽。
藥學上可接受的賦形劑可以是右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇(包括一水合乳糖醇、二水合乳糖醇)、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸及鹽、如乳糖酸鈉、乳糖酸鈣等，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、植酸鈉、植酸鹽、咪唑、煙醯胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬醯胺、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、穀氨酸、組氨酸、組氨酸、等胺基酸及胺基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸鹽、甘草酸鹽如甘草酸三鈉、二鈉鹽、三胺鹽、二胺鹽、單胺鹽、鉀鹽，注射用水、水解明膠、可溶性澱粉、可溶性纖維素類物質，如羥丙基纖維素鈉等，環糊精或環糊精衍生物的一種或幾種。
環糊精或環糊精衍生物，包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，葡糖基-環糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、2，6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。環糊精或環糊精衍生物的加入有助於本發明中活性成分的穩定。
賦形劑優選右旋糖酐、甘露醇、泛酸鈣、甘露醇、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸、甘草酸鹽、煙醯胺、植酸、植酸鈉、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
藥學上可接受的PH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸內酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽的一種或多種。PH調節劑優選葡萄糖酸、植酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。
其抗氧劑和穩定劑可以是無機硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽焦(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；胺基酸類化合物，包括穀氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、胺基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙醯胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸中的一種或多種；優選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甘草酸鹽、煙醯胺、植酸(肌醇六磷酸)；抗氧劑或穩定劑加入量為0.0001-10％，優選0.001-1％。
單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其製備方法為a在潔淨條件下，取斑蝥酸鹽溶於適量注射用水(溫度10-60℃)，優選20℃中，攪拌溶解；取藥用輔料(賦形劑、抗氧劑、穩定劑等)溶於適量注射用水(溫度10-60℃)，優選20℃中，攪拌溶解；b.按配製量加0.005％～5％針用活性炭(優選0.05％～0.5％)，攪拌10～120min(優選15-30min)，5～30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節劑調節，含量測定合格後，用0.45～0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um～0.22um微孔濾膜過濾，按劑量灌裝；或5～30μm濾棒或板框等濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝。超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，超濾膜可用聚碸膜、改良纖維素膜等，採用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌後，再採用截留相對分子質量1000～30000的超濾膜除去剩餘熱源，優選相對分子質量1000～10000的超濾膜。
c將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍0.5～9個小時，優選為1～4小時，使溫度達到-15～-70℃，優選-20～-50℃。使機內真空度為0.01～200Pa，優選為1～50Pa，低溫真空乾燥10～60小時，優選18～32小時，將溫度升至不高於60℃，真空乾燥1～24小時，優選為3-10小時，加塞、壓蓋即得。控制其其製劑中pH值到7～11之間(優選8～10)，控制其其製劑中水份的重量百分比在0.01～8％之間，優選0.01～3％，以利於該製劑的穩定。
儘管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發明的粉針製劑優選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑。
本發明單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，經過6個月的加速穩定性實驗考察，其性狀、澄明度、有關物質、熱原、含量均符合要求。
現通過單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑和斑蝥酸鈉的水針的初步的毒理學對比實驗，對本發明進行進一步闡述。
急性毒性實驗按實施例5提供的製劑，採用體重18-22g昆明種小鼠，腹腔注射LD50(以斑蝥酸鈉計)為7.32mg/kg(95％的可信限為6.72～7.98mg/kg)。而斑蝥酸鈉的水針，其小鼠腹腔注射LD50為4.39mg/kg(95％的可信限為4.10～5.13mg/kg)。
結果表明本凍乾粉針製劑的毒性明顯低於水針，更有利於疾病的治療。
本發明克服斑蝥酸鈉水針的不足，有利於藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量，同時降低藥物的副作用，以便更安全，更有效地用於治療腫瘤的治療，將帶來良好的社會效益和經濟效益。
本發明藥物可用於肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等腫瘤以及肝炎的治療，本發明製劑主要為靜脈滴注，一般為一日1次，一般情況下，活性組分的日劑量分別為0.1-1mg，以0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射液適量稀釋後滴注。
以下通過實施例的方式進一步說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、泛酸鈣20g，精氨酸25g，2-羥丙基β-環糊精5g、亞硫酸氫鈉0.12g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸和氫氧化鈉調節酸度，加0.1g針用活性炭，攪拌20min，15μm鈦材濾棒過濾脫炭，pH值及含量測定合格後，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾；除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.1mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥18小時，將溫度升18℃，真空乾燥5小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.05-3％，控制其pH＝8.5左右。
實施例2在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、甘草酸二鈉5g、賴氨酸50g，2-羥丙基β-環糊精5g、煙醯胺25g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.12g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調節酸度，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.25mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至10℃，真空乾燥10小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.01-3％，控制其pH＝8.5左右。
實施例3在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、山梨醇10g、甘草酸二鈉10g、甘氨酸15g、2-羥丙基β-環糊精5g、煙醯胺20g、焦亞硫酸鈉0.12g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調節酸度為pH＝8.5左右，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至10℃，真空乾燥10小時，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，控制pH＝8.5左右，加塞、壓蓋即得。
實施例4在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鉀1000mg、甘草酸二鈉10g、賴氨酸6g，甘露醇800g、2-羥丙基β-環糊精5g、煙醯胺10g、EDTA二鈉0.1g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；按配製量加2g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，用植酸和氫氧化鈉調節酸度，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為1mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為5Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至10℃，真空乾燥20小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.8％，控制pH＝8.5左右，加塞、壓蓋即得。
實施例5在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)5g、山梨醇2g、甘草酸二鈉100g、牛磺酸200g、煙醯胺10g、亞硫酸鈉0.1g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節酸度，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍4個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥30小時，將溫度升至15℃，真空乾燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.8％，控制pH＝7.5左右，加塞、壓蓋即得。
實施例6在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、甘露醇1800g、甘草酸三鈉60g、泛酸鈣200g、亞硫酸氫鈉0.02g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和甘草酸三鈉調節酸度，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為2mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥28小時，將溫度升至不高於20℃，真空乾燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，控制pH＝9.5左右，加塞、壓蓋即得。
實施例7在潔淨條件下，分別取斑蝥酸鈉2000mg、甘氨酸40g、2-羥丙基β-環糊精5g、煙醯胺20g、亞硫酸氫鈉0.1g於20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和甘草酸三鈉調節酸度，20μm鈦材濾棒過濾，加注射用水至全量，攪勻，pH值及含量測定合格後，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝於西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為5mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空乾燥25小時，將溫度升至8℃，真空乾燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，控制pH＝9左右，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細節的變化是可能的，這並不因此限制本發明範圍和精神。
權利要求
1.一種單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學上可接受的鹽0.05～5mg，並至少含有一種藥學上可接受的載體，包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑，並且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、鎂鹽，氨鹽、有機胺鹽或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求2所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於斑蝥酸鹽為斑蝥酸鈉、鉀鹽。
4.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸及鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸及水溶性鹽、植酸鈉、咪唑、煙醯胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬醯胺、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、甘草次酸、甘草次酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性澱粉、可溶性纖維素類物質、環糊精或環糊精衍生物，α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，葡糖基-環糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、2，6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
5.根據權利要求4所述的賦形劑，其特徵在於賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、泛酸鈣、甘露醇、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸、甘草酸鹽、煙醯胺、植酸、植酸鈉、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
6.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其PH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、口-葡萄糖酸內酯、甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、胺基酸及胺基酸鹽。
6.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；穀氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、胺基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙醯胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸。
7.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根據權利要求1、7所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其水份的重量百分比在0.01-3％。
9.根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其特徵在於其pH值在7～11之間。
10.含有單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其製備方法為a.在潔淨條件下，取斑蝥酸或斑蝥酸鹽於適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩定劑，於溫度為10-60℃的適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配製量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節劑調節pH值，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm孔徑的濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c將分裝好的小瓶，置於凍幹機中，冷凍0.5-9個小時，使溫度達到-15-70℃，使機內真空度為0.01-200Pa，低溫真空乾燥10-60小時；將溫度升至不高於60℃，真空乾燥1-24小時，加塞、壓蓋即得，其pH值在7～11之間。
全文摘要
一種單位劑量形式的斑蝥酸凍乾粉針製劑，其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學上可接受的鹽0.05～5mg，並至少含有一種藥學上可接受的載體，包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑，並且以在容器中以單位劑量形式提供。其優點是克服斑蝥酸鈉水針的不足，有利於藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量，同時降低藥物的副作用，以便更安全，更有效地用於治療腫瘤的治療，將帶來良好的社會效益和經濟效益。
文檔編號A61K31/365GK1623540SQ200310111510
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月2日 優先權日2003年12月2日
發明者劉力 申請人:劉力