含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑的製作方法

2023-05-01 18:34:01 5

專利名稱：含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及經黏膜給藥的肽製劑，該製劑至少由具有促進鼻黏膜或直腸黏膜吸收生理活性肽的吸收促進劑和具有血管擴張作用的化合物與生理活性肽混合而成。具體來講，本發明涉及經黏膜給藥的肽製劑，通過黏膜有效地吸收生理活性肽，而發揮其實用的醫療效果。
在先技術生理活性肽，如胰島素和降鈣素，習慣上以注射方式給藥。不過，注射給藥時病人因為疼痛不定而擔心，此外也需要一種製劑使人們能夠自我給藥進行治療。
生理活性肽的口服給藥在消化道的吸收性差，還會被蛋白酶水解，以及還有肝臟的首過效應，因此沒有實用價值。
近來，人們為解決這些問題而作出大量努力，利用鼻黏膜或直腸黏膜的吸收性，為此使用加入了各種吸收促進劑的經黏膜給藥製劑。
人們嘗試了加入一種吸收促進劑的黏膜給藥製劑，據報導該黏膜給藥製劑中用到了一種具有表面活性劑作用的膽酸鹽，如牛磺膽酸鈉、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸賴氨酸、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、以及牛磺酸賴氨酸(特開昭59-130820、EP-A-115627、特開平1-228919、美國專利5149537)，一種陽離子表面活性劑，如環氧乙烷加成的長鏈胺縮合物、諸如溴化十六烷基三甲基銨、溴化十二烷基甲基銨的季銨化物，一種陰離子表面活性劑，如烷基苯磺酸鹽、N-醯基-正烷基牛磺酸鹽、和α-烯屬磺酸酯鹽，或一種非離子表面活性劑，如聚氧化烯高級醇醚、聚亞烷基烷基酚(特開平4-247034)。
據報導經黏膜給藥製劑中使用了促進鼻黏膜或直腸黏膜吸收的吸收促進劑，有甘草酸鹽，如甘草酸二銨、甘草酸的鹼式鹽(一鈉或二鈉鹽、一鉀或二鉀鹽)(特開平2-42027、3-5427)，有環糊精，如α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、一或二甲基化的環糊精(α-、β-、γ-)(特開昭58-189118、EP-A-94157)，具有C8-18醯基的O-醯基-L-肉毒鹼(特開昭63-10735、EP-A-215697)，或螯合劑、聚丙烯酸凝膠、及癸酸鈉(美國專利4476116)。
式(1)的氮雜環鏈烷烴衍生物，
R為烷基，m為2-4的整數，n為1-15的整數，已知當n為1-3時，R為具有5-11個碳原子的烷基，該化合物是一良好的吸收促進劑(特開昭62-238261)。
諸如膽酸和梭鏈孢酸衍生物的吸收促進劑實例是已知的(J.Japan.Diab.Soc.，20(2)；146-152，1977，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.82(21)；7419-7423，1985，Pharm.Res.，9(1)；52-57，1992)。這些製劑由於吸收性差及其局部刺激作用，不是令人十分滿意，不過尚有實際應用。因此肽的良好吸收性是其應用中的關鍵。
本發明所要解決的問題本發明提供具有良好吸收性的生理活性肽的經黏膜給藥製劑，該製劑通過鼻黏膜、口腔黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜、眼黏膜和消化道黏膜吸收，以充分發揮其全身藥理作用，且對黏膜沒有不利作用。解決問題的方法我們廣泛研究了具有良好吸收性、安全性及較少副作用的含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑，結果發現，將已知的吸收促進劑與諸如鈣通道阻滯劑或前列腺素E1、二硝酸異山梨糖醇或硝酸甘油等血管擴張劑結合起來，其吸收性有意料不到的顯著提高，基於上述事實完成了本發明。
本發明目的之一是提供一種含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑，該製劑由生理活性肽與已知的吸收促進劑及血管擴張劑組合而成。從現有技術出發，該製劑具有完全意料不到的效果，因為血管擴張劑所表現出來的對吸收的促進作用，現有技術對此毫無所知或知之甚少。
本發明所用的吸收促進劑一般用來改變生物膜的透過性、提高藥物的吸收性和生物利用度、並對鼻黏膜或直腸黏膜吸收生理活性肽具有促進作用。本發明所用的吸收促進劑在鼻黏膜或直腸黏膜對生理活性肽胰島素的吸收中，與不用該吸收促進劑相比，吸收性提高了200％以上，甚至達到了500％以上。
吸收促進劑的實例是已知的對鼻黏膜或直腸黏膜吸收生理活性肽具有促進作用的吸收促進劑。這樣的實例是具有表面活性劑活性的化合物，如牛磺膽酸鈉、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸賴氨酸、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、以及牛磺酸賴氨酸；陽離子表面活性劑，如聚氧化乙烯加成的長鏈胺縮合物、諸如溴化十六烷基三甲基銨、溴化十二烷基甲基銨的叔銨化物；陰離子表面活性劑，如烷基苯磺酸鹽、N-醯基-正烷基牛磺酸鹽、和α-烯屬磺酸酯鹽；非離子表面活性劑，如聚氧化烯高級醇醚、聚亞烷基烷基酚；甘草酸鹽，如甘草酸二銨、甘草酸的鹼式鹽(一鈉或二鈉鹽、一鉀或二鉀鹽)；環糊精，如α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、一或二甲基化的環糊精(α-、β-、γ-)；具有C8-18醯基的O-醯基-L-肉毒鹼；或螯合劑、聚丙烯酸酯凝膠、及癸酸鈉。
進一步優選的吸收促進劑實例為選自由下列物質組成的物質組中的一種或多種化合物膽酸鹽、梭鏈孢酸鹽、甘草酸鹽、O-醯基-L-肉毒鹼鹽、磷脂、非離子表面活性劑、環糊精、高級脂肪酸、1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(Azone)、桿菌肽、薁磺酸鈉、以及式(1)的氮雜環烷衍生物
其中R為烷基，m為2-4整數，n為1-15整數，且若n為1-3，則R為具有5-11個碳原子的烷基。
膽酸鹽的實例選自由牛磺膽酸鈉、甘氨膽酸鈉和脫氧膽酸鈉組成的物質組中的一種或多種化合物。
梭鏈孢酸鹽的實例選自由梭鏈孢酸鈉和牛磺24，25-二氫梭鏈孢酸鈉組成的物質組中的一種或多種化合物。
甘草酸鹽的實例選自由甘草酸鈉和3-琥珀醯氧基甘草酸(甘珀酸)鈉組成的物質組中的一種或多種化合物。
O-醯基-L-肉毒鹼鹽的實例為具有C8-18醯基的O-醯基-L-肉毒鹼，優選鹽酸O-辛醯-L-肉毒鹼、鹽酸O-月桂醯-L-肉毒鹼、鹽酸O-棕櫚醯-L-肉毒鹼。
磷脂的實例選自由磷脂醯膽鹼(卵磷脂)、溶血磷脂醯膽鹼(溶血卵磷脂)和溶血磷脂醯甘油組成的物質組中的一種或多種化合物。
非離子表面活性劑的實例選自由聚氧化烯高級醇醚、聚氧化烯烷基酚和蔗糖脂肪酸酯組成的物質組中的一種或多種化合物，優選聚氧乙烯(9)月桂基醚(月醚-9)(Laureth-9)和聚氧乙烯(24)膽甾烯基醚(膽醚-24)(Choleth-24)。
環糊精的實例選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精和二甲基β-環糊精組成的物質組中的一種或多種化合物。
高級脂肪酸的實例選自由C16-20高級脂肪酸組成的物質組中的一種或多種化合物，優選高級C18不飽和脂肪酸，即油酸、亞油酸、亞麻酸。
1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物的實例選自由具有C4-12烷基的化合物組成的物質組中的一種或多種化合物，烷基選自由下列烷基組成的烷基組中的一種或多種丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
通式(1)表示的氮雜環烷衍生物中R的實例為直鏈或支鏈烷基，基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基(eicodecyl)，優選1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮(通用名癸烷硫代焦(pyrithiodecane)，是一種油性物質)，即式(1)中R為C10烷基，m為3，n為2。
本發明包括了任何具有促進黏膜吸收作用的化合物，而並適量於上述化合物。
本發明所用的吸收促進劑是1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮、甘氨膽酸鈉、溶血卵磷脂或薁磺酸鈉，具有較高的安全性。
本發明的經黏膜給藥製劑最優選使用的吸收促進劑是1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮或溶血卵磷脂。製劑中這些化合物的含量為0.01-5重量％。
含有式(1)的氮雜環烷衍生物、優選為1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮的乳液中，還可以適當含有0.01-10％(w/v)、優選0.1-5％(w/v)的甘草酸或其鹽，如二鉀鹽。
本發明所用的血管擴張劑為分子量200-700的化合物，如鈣通道阻滯劑。鈣通道阻滯劑一般具有血管擴張作用，通過抑制鈣進入細胞而具有延長房室傳導時間的作用，因此對高血壓和心律失常有效，可用於治療各種循環疾病。
其實例為諸如鹽酸地爾硫的苯並二吖康因衍生物、諸如鹽酸維拉帕米及鹽酸苄普地爾等苯基烷基胺衍生物、諸如鹽酸硝苯地平、鹽酸尼卡地平及鹽酸尼莫地平等二氫吡啶衍生物、諸如桂利嗪、氟桂利嗪及鹽酸fasudil等哌嗪衍生物。
其它強力的血管擴張劑有二硝酸異山梨糖醇、硝酸甘油和前列腺素E1。二硝酸異山梨糖醇與硝酸甘油已經應用於治療心臟缺血性疾病和心絞痛的注射液、口服製劑及貼劑中。其作用機理為直接作用於血管平滑肌擴張血管，擴張冠狀動脈以減小冠脈阻力，擴張副通道以增加對缺血心肌的氧供應，改善心功能。前列腺素E1具有強烈的血管擴張活性和抑制血小板聚集的活性，臨床用於治療潰瘍出血並發慢性動脈閉塞。
本發明所用的血管擴張劑適量於上述範圍，任何具有血管擴張作用的化合物都能用於本發明。
本發明所用的具有血管擴張活性的化合物一般來自用於治療循環疾病的市售醫藥品，將其加入到局部黏膜給藥的製劑中，在這種情況下，血管擴張劑作為一種添加劑，其加入量適量，只要該血管擴張劑顯示出對生理活性肽的有效吸收作用，優選為血管擴張劑最小有效量的1/2以下，更優選為1/5以下。例如，鹽酸地爾硫的最小使用劑量為10mg，作為本發明一種添加劑，優選使用其1/2量以下，更優選為1/5量以下。前列腺素E1注射液的最小使用劑量為20μg，作為本發明一種添加劑，優選使用其1/2量(10μg)以下，更優選為1/5量(4μg)以下。在一次給藥的劑量中，最低限量為0.1μg以上，優選為1μg以上。
本發明所用的生理活性肽是由3個以上胺基酸組成的肽，分子量約300-10000。肽的實例有胰島素、降鈣素、人PTH(1-34)、降鈣素基因相關的肽(CGRP)、血管緊張肽II、加壓素、乙酸去氨加壓素、乙酸布舍瑞林、乙酸戈舍瑞林、乙酸那法瑞林、乙酸亮丙瑞林、生長抑素、高血糖素、縮宮素、胰泌素、LH-RH、ACTH、TRH、TSH、ANP或含有其合成或半合成化合物的衍生物。
降鈣素例如包括天然降鈣素，如鰻降鈣素、鮭降鈣素、人降鈣素、豬降鈣素、雞降鈣素，半合成降鈣素如ASU1-7鰻降鈣素或ASU1-7雞降鈣素。胰島素的實例為人胰島素、豬胰島素、牛胰島素。
本發明最優選使用的肽為鰻降鈣素和人胰島素。
本發明的經黏膜給藥製劑配方如下文所述。
本發明製劑中生理活性肽的用量可依據肽的活性和劑量需要進行選擇，這取決於鼻黏膜對肽的吸收性。例如，經黏膜給藥的水劑中生理活性肽的濃度優選為0.000001-5％(w/v)，更優選為0.00001-1％(w/v)。
本發明的經黏膜給藥製劑可用於鼻黏膜、口腔黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及眼黏膜給藥。製劑可以是溶液、固體或半固體形式，優選為噴霧劑、適於滴液的水劑或栓劑。水劑或栓劑中含有水溶性或油溶性的基本成分，如蒸餾水、甘油、丙二醇、Witepsol、可可脂、豆油、天然脂肪酸甘油三酸酯或聚乙烯吡咯烷酮。
水劑的製備是使其中含有生理活性肽、一種或多種選自上述的吸收促進劑和一種或多種選自上述的血管擴張劑，如果必要的話，再加入適量的pH調節劑、等滲劑、防腐劑、穩定劑、增溶劑或乳化劑，加入適量蒸餾水使這些成分增溶或乳化，製得溶液或乳液。如果需要其穩定，通過冷凍乾燥或噴霧乾燥可製得固體製劑。
製劑pH的選擇要使其不影響生理活性肽的穩定性，對鼻黏膜損傷很小，且不發生沉澱。pH一般優選4-8。pH調節劑的實例為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、鹽酸、硫酸或諸如磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽或檸檬酸鹽的緩衝系。滲透壓優選為等滲的。
等滲劑的實例為甘油、氯化鈉、甘露糖醇和葡萄糖。藥學上可接受的防腐劑都能用在這裡。其實例為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯乙醇、氯丁醇、苯酚、甲苯酚、乙基汞硫代水楊酸鈉、脫氫乙酸和山梨酸。優選的防腐劑濃度根據所選擇的防腐劑而定，為0.01％-2％(w/v)。
本發明的製劑可按常規方法進行製備。水劑的製備例如可通過在注射用水中加入胰島素、溶血卵磷脂、前列腺素E1和上述添加劑，攪拌使溶解，加入pH調節劑如氫氧化鈉或鹽酸調節pH。溶液在無菌條件下例如可用0.22μm濾膜過濾，灌入小瓶(Sanvagon公司，U-SAVE)中製得水劑。
使用劑量取決於給藥目的。鼻飼製劑對人給藥時，用定量噴霧器(每壓一次噴出0.05-0.1ml)噴入一側或兩側鼻腔，每日1-3次。
鼻黏膜或直腸黏膜給藥製劑在製備時可加入必要量的Witepsol、可可脂、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
本發明製劑的給藥途徑一般為利用噴霧裝置以霧狀噴入黏膜中，發揮全身作用。本發明的製劑粘附於大面積黏膜上，完全滲入黏膜，實現肽的全身釋放。因此，本發明的經黏膜給藥的含肽製劑對病人不會引起因注射而帶來的疼痛，也能實現自我給藥。
該製劑也能被製成經鼻黏膜、口腔黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及眼黏膜給藥的形式。
附圖的簡要說明

圖1鰻降鈣素鼻飼給藥後血中濃度曲線。
圖2鰻降鈣素皮下注射(AUC)的吸收率(％)。
圖3人胰島素鼻飼給藥後血中濃度曲線。
圖4人胰島素鼻飼給藥後血中濃度曲線。
圖5LH-RH鼻飼給藥後血中濃度曲線。
本發明的實施方式下列實施例和參考例對本發明作出了說明，但不解釋為對本發明的限制。進一步的實驗例說明了本發明的效果。參考例1
將5毫克甘氨膽酸鈉(SGC美國希格瑪公司)溶於1毫升pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液中。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液(對照1)。參考例2將10毫克鹽酸地爾硫(DTZ美國希格瑪公司)溶於2毫升pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液中。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液(對照2)。實施例1將10毫克鹽酸地爾硫卓(DTZ美國希格瑪公司)溶於2毫升0.5％甘氨膽酸鈉水溶液(pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液)中，製得含有0.5％SGC和0.5％ DTZ的溶液。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液。實施例2先將50毫克N-乙烯基-2-吡咯烷酮(日本和光純藥公司)和5毫克甘氨膽酸鈉(SGC美國希格瑪公司)溶於1毫升pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液中，製得0.5％甘氨膽酸鈉溶液，再將10毫克鹽酸維拉帕米(VP美國希格瑪公司)溶於2毫升此0.5％甘氨膽酸鈉溶液中，製得含有0.5％ SGC和0.5％ VP的溶液。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液。實施例3先將100毫克N-乙烯基-2-吡咯烷酮(日本和光純藥公司)和5毫克甘氨膽酸鈉(SGC美國希格瑪公司)溶於1毫升pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液中，製得0.5％甘氨膽酸鈉溶液，再將10毫克鹽酸苄普地爾(BP美國希格瑪公司)溶於2毫升此0.5％甘氨膽酸鈉溶液中，製得含有0.5％ SGC和0.5％ BP的溶液。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液。實施例4將10毫克鹽酸fusidil(FS日本旭化成化學公司)溶於2毫升0.5％甘氨膽酸鈉水溶液(pH6.0的等滲磷酸緩衝溶液)中，製得含有0.5％SGC和0.5％ FS的溶液。向1毫升此溶液中加入鰻降鈣素400單位/小瓶(冷凍乾燥)，製得400單位/毫升的鰻降鈣素溶液。實施例1大鼠體內觀察鰻降鈣素的吸收(體內實驗)雄性Wistar大鼠(日本SLC，體重200-250克)禁食過夜，每4隻為一組，用戊巴比妥(戊巴比妥注射液日本大日本製藥公司)麻醉。
切開頸部，將聚乙烯管插入氣管。在食管切開術後將聚乙烯管插入鼻後的空間。用微量移液管將25微升所製備的藥液注入右側鼻孔，進行給藥。分別在給藥前和給藥後從股靜脈收集200微升血樣。血樣經離心(15000轉每分/10分鐘/5℃)、-30℃貯藏至用於進行分析。
將0.25毫升20單位/毫升的鰻降鈣素(生理鹽水溶液)皮下給藥，進行吸收率的比較(對比1)。定量方法血液濃度按RIA進行測定。結果血中鰻降鈣素的時間依賴曲線如圖1所示。
與含有鰻降鈣素和0.5％甘氨膽酸鈉的對照組1(■-■)相比，加入了鰻降鈣素、0.5％甘氨膽酸鈉和0.5％鹽酸地爾硫的實施例1給藥組(▲-▲)中觀察到鰻降鈣素的血清濃度有顯著提高。比較實驗組與對照1的曲線下面積(AUC)可以看出，鼻黏膜對鰻降鈣素的吸收提高了約3.6倍。含有鰻降鈣素和鹽酸地爾硫的對照2給藥組(●-●)中幾乎沒有觀察到鼻黏膜的吸收。因此，鹽酸地爾硫本身沒有吸收促進作用。結論是，將吸收促進劑甘氨膽酸鈉與鹽酸地爾硫、鈣阻滯劑的血管擴張劑結合起來，表現出良好的吸收促進作用。進一步地，實施例2、3、4中鹽酸維拉帕米(圖1，○-○)、鹽酸苄普地爾(圖1△-△)，、鹽酸fasudil(圖1，□-□)給藥組也顯示出與鹽酸地爾硫同樣提高了的吸收性。
圖2顯示了各種鈣通道阻滯劑所具有的吸收促進作用。
按下列等式用曲線下面積(AUC)計算對比1中的吸收率。
其中I.N.鼻飼給藥，S.C.皮下給藥。從圖2中可以明顯看出，與單用甘氨膽酸鈉本身相比，使用吸收促進劑甘氨膽酸鈉和鈣通道阻滯劑後，鼻飼給藥的鰻降鈣素吸收提高了2倍以上。參考例3將10單位/小瓶的r-人胰島素(由基因重組酵母得到特效活性26單位/毫克德國Boehringer Mannheim公司)(冷凍乾燥)溶於1毫升pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液，製得10單位/毫升的人胰島素溶液(對照3)。參考例4將5毫克L-α-溶血卵磷脂(LPC美國希格瑪公司)溶於1毫升pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液，製得含有0.5％ LPC的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的r-人胰島素溶液(對照4)。實施例5將10毫克鹽酸地爾硫(DTZ美國希格瑪公司)溶於2毫升0.5％L-α-溶血卵磷脂溶液(pH6.0的等滲磷酸鹽緩衝溶液)中，製得含有0.5％ LPC和0.5％ DTZ的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素溶液。實施例6將20微克注射用前列腺素R20(前列腺素E1PGE1日本小野製藥公司)溶於2毫升0.5％ L-α-溶血卵磷脂(LPC)溶液(pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液)中，製得含有0.5％ LPC和0.001％ PGE1的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素溶液。實驗例2大鼠體內觀察胰島素的吸收(體內實驗)雄性Wistar大鼠(日本SLC，體重200-250克)禁食過夜，每4隻為一組，用戊巴比妥(戊巴比妥注射液日本大日本製藥公司)麻醉。
切開頸部，將聚乙烯管插入氣管，保持氣管暢通。聚乙烯管埠用棉花封住，在食管切開術後將聚乙烯管插入鼻後的空間，以防止藥液從鼻腔漏到食管。用微量移液管將25微升所製備的藥液注入右側鼻孔，進行給藥。分別在給藥前和給藥後從股靜脈收集200微升血樣。血樣經離心(15000轉每分/10分鐘/5℃)、-30℃貯藏至用於進行分析。定量方法採用人胰島素化驗試劑(德國Boehringer Mannheim公司)，按EIA一步複合方法測定血液濃度，該方法使用2種類型的單克隆抗體。結果血中胰島素濃度的時間依賴曲線如圖3所示。圖3中，胰島素溶液給藥組、即對照3(●-●)中鼻黏膜幾乎沒有吸收。與加入了胰島素和0.5％ L-α-溶血卵磷脂(LPC)的對照4(○-○)相比，加入了胰島素、0.5％鹽酸地爾硫和0.001％ PGE1的組中觀察到吸收有顯著提高。加入了0.5％鹽酸地爾硫的實施例5的製劑給藥組(■-■)的曲線下面積(AUC)，以及加入了0.001％ PGE1的實施例6的製劑給藥組(▲-▲)的曲線下面積分別提高了1.7和1.8倍，該曲線下面積代表鼻黏膜對胰島素的吸收。實施例71毫升經黏膜給藥製劑中含有1.鰻降鈣素1000單位2.甘氨膽酸鈉 5毫克3.鹽酸地爾硫卓5毫克4.甘油22毫克5.對羥基苯甲酸甲酯1毫克6.鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH5.57.注射用水加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有1000單位/毫升的鰻降鈣素，每按一次噴霧器控鈕，即實現100單位鰻降鈣素的定量噴霧給藥。實施例81毫升經黏膜給藥製劑中，含有1. 鰻降鈣素 1000單位2. L-α-溶血卵磷脂 5毫克
3. 前列腺素E1 10微克4. 甘油 22毫克5. 對羥基苯甲酸甲酯 1毫克6. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH5.57. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有1000單位/毫升的鰻降鈣素，每按一次噴霧器按鈕，即實現100單位鰻降鈣素的定量噴霧給藥。實施例91毫升經黏膜給藥製劑中含有1. 鰻降鈣素1000單位2. L-α-溶血卵磷脂 5毫克3. 二硝酸異山梨糖醇0.1毫克4. 甘油17.6毫克5. D-山梨糖醇 10毫克6. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH5.57. 注射用水加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有1000單位/毫升的鰻降鈣素，每按一次噴霧器按鈕，即實現100單位鰻降鈣素的定量噴霧給藥。實施例101毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. 甘氨膽酸鈉 5毫克3. 鹽酸地爾硫5毫克4. 甘油22毫克5. 對羥基苯甲酸甲酯1毫克6. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.0
7. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例111毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. L-α-溶血卵磷脂5毫克3. 前列腺素E1 10微克4. 甘油 22毫克5. 苯扎氯銨 0.1毫克6. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.07. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例121毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. L-α-溶血卵磷脂5毫克3. 二硝酸異山梨糖醇 0.1毫克4. 甘油 17.6毫克5. 苯扎氯銨 0.1毫克6. D-山梨糖醇 10毫克7. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.08. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。參考例5製備含有5毫克癸烷硫代焦(1-[2-(癸硫基)乙基]-氮雜環戊烷-2-酮)(日本久光製藥公司)作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑和22毫克甘油作為等滲劑的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素液體製劑(對照5)。參考例6製備含有0.05毫克前列腺素E1(PGE1注射用前列腺素R20，日本小野製藥公司)和25.7毫克作為等滲劑的甘油的蒸餾水溶液，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.005％PGE1溶液。向1毫升此溶液中加入100單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的胰島素液體製劑(對照6)。實施例13製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑、22毫克甘油作為等滲劑和0.01毫克血管擴張劑前列腺素E1(PGE1注射用前列腺素R20，小野製藥公司制)的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦和0.001％ PGE1溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素液體製劑。實施例14製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑、17.6毫克甘油作為等滲劑和0.1毫克血管擴張劑二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦和0.01％ ISDN溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素液體製劑。實施例15製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑、13.2毫克甘油作為等滲劑和0.2毫克血管擴張劑二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦和0.02％ ISDN溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素液體製劑。實施例16製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑、17.6毫克甘油作為等滲劑和0.1毫克血管擴張劑硝酸甘油(硝酸甘油注射液，日本化藥公司)的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調至pH6.0。將該溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦和0.01％硝酸甘油溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素液體製劑。實驗例3大鼠體內觀察胰島素的吸收(2)(體內實驗)雄性Wistar大鼠(日本SLC，體重200-250克)禁食過夜，每4隻為一組，用戊巴比妥(戊巴比妥注射液日本大日本製藥公司)麻醉。
切開頸部，將聚乙烯管插入氣管，保持氣管暢通。聚乙烯管埠用棉花封住，在食管切開術後將聚乙烯管插入鼻後的空間，以防止藥液從鼻腔漏到食管。用微量移液管將25微升所製備的藥液注入右側鼻孔，進行給藥。分別在給藥前和給藥後從股靜脈收集200微升血樣。血樣經離心(15000轉每分/10分鐘/5℃)、-30℃貯藏至用於進行分析。定量方法採用人胰島素測定試劑(德國Boehringer Mannheim公司)，按EIA一步複合方法測定血液濃度，該方法使用2種類型的單克隆抗體。結果血中胰島素濃度的時間依賴曲線如圖4所示。圖4中，胰島素溶液給藥組、即對照3(●-●)中鼻黏膜幾乎沒有吸收。類似地，含有胰島素和0.005％ PGE1(對照6)的溶液給藥組(○-○)也幾乎沒有吸收。與含有胰島素和0.5％癸烷硫代焦的常規製劑給藥組、即對照5(△-△)相比，加入了胰島素、0.5％癸烷硫代焦和0.001％ PGE1的實施例13的製劑給藥組(■-■)、加入了0.01％ ISDN的實施例14的製劑給藥組(▲-▲)、加入了0.02％ ISDN的實施例15的製劑給藥組(□-□)、以及加入了0.01％硝酸甘油的實施例16的製劑給藥組(+-+)中都觀察到了鼻黏膜對胰島素的吸收有顯著提高。這些製劑給藥組的曲線下面積(AUC；0-2小時)與對照6的給藥組相比，分別顯著提高了1.7倍、1.9倍、2.0倍和2.4倍。實施例171毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. 癸烷硫代焦 5毫克3. PGE1 0.005毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克5. 甘油 22毫克6. 苯扎氯銨 0.1毫克7. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.08. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例181毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 500單位2. 癸烷硫代焦 5毫克3. PGE1 0.01毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克
5. 甘油22毫克6. 苯扎氯銨0.1毫克7. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.08. 注射用水加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例191毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. 癸烷硫代焦 5毫克3. 二硝酸異山梨糖醇0.1毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克5. 甘油17.6毫克6. 苯扎氯銨0.1毫克7. D-山梨糖醇 10毫克8. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.09. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例201毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. 癸烷硫代焦 5毫克3. 二硝酸異山梨糖醇 0.2毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克5. 甘油 13.2毫克
6. 苯扎氯銨0.1毫克7. D-山梨糖醇 20毫克8. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.09. 注射用水加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。實施例211毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位2. 癸烷硫代焦 5毫克3. 硝酸甘油0.1毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克5. 甘油17.6毫克6. 苯扎氯銨0.1毫克7. D-甘露糖醇 20毫克8. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.09. 注射用水加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。參考例7製備含有0.1毫克二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)和25.7毫克甘油作為等滲劑的蒸餾水溶液，加入1N氫氧化鈉調pH6.0。將該溶液定量至1毫升，製得0.01％ ISDN溶液。向1毫升此溶液中加入100微克/小瓶的黃體形成激素釋放激素(LH-RH，美國希格瑪公司)(冷凍乾燥)，製得100微克/毫升的LH-RH液體製劑(對照7)。參考例8
製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑和22毫克甘油作為等滲劑的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向其中加入1N氫氧化鈉調pH6.0。將此溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦溶液。向1毫升此溶液中加入100微克/小瓶的黃體形成激素釋放激素(LH-RH，美國希格瑪公司)(冷凍乾燥)，製得100微克/毫升的LH-RH液體製劑(對照8)。實施例22製備含有5毫克癸烷硫代焦作為吸收促進劑、10毫克甘草酸二鉀作為乳化劑、17.6毫克甘油作為等滲劑和0.1毫克血管擴張劑二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)的蒸餾水溶液，用超聲波法使其均勻，向該溶液中加入1N氫氧化鈉調pH6.0。將此溶液體積定量至1毫升，製得0.5％癸烷硫代焦和0.01％ ISDN溶液。向1毫升此溶液中加入100微克/小瓶的黃體形成激素釋放激素(LH-RH，美國希格瑪公司)(冷凍乾燥)，製得100微克/毫升的LH-RH液體製劑。實驗例4大鼠體內觀察LH-RH的吸收(體內實驗)雄性Wistar大鼠(日本SLC，體重200-250克)禁食過夜，每4隻為一組，用戊巴比妥(戊巴比妥注射液日本大日本製藥公司)麻醉。
切開頸部，將聚乙烯管插入氣管，保持氣管暢通。聚乙烯管埠用棉花封住，在食管切開術後將聚乙烯管插入鼻後的空間，以防止藥液從鼻腔漏到食管。用微量移液管將10微克/0.1毫克/千克所製備的藥液注入右側鼻孔，進行給藥。分別在給藥前和給藥後從股靜脈收集200微升血樣。血樣經離心分離(15000轉每分/10分鐘/5℃)、-30℃貯藏至用於進行分析。定量方法採用LH-RH測定試劑(美國Peninsula公司)按一種競合型EIA方法測定血液濃度。結果血中LH-RH濃度的時間依賴曲線如圖5所示。圖5中，含有LH-RH和0.01％ ISDN的對照7的製劑給藥組(●-●)中鼻黏膜幾乎沒有吸收。與含有LH-RH和0.5％癸烷硫代焦的常規製劑的對照8的製劑給藥組(▲-▲)相比，加入了本發明的LH-RH、0.5％癸烷硫代焦和0.01％ ISDN的實施例22的給藥組(■-■)中觀察到了吸收有顯著提高。本發明給藥組的曲線下面積(AUC；0-2小時)與對照8的AUC相比，提高了1.5倍。實施例231毫升經黏膜給藥製劑中含有1. LH-RH 5毫克2. 癸烷硫代焦 5毫克3. 二硝酸異山梨糖醇 0.1毫克4. 甘草酸二鉀 10毫克5. 甘油 17.6毫克6. 苯扎氯銨 0.1毫克7. D-山梨糖醇 10毫克8. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.09. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有5毫克/毫升的LH-RH，每按一次噴霧器按鈕，即實現0.5毫克LH-RH的定量噴霧給藥。參考例9將0.2毫克二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)溶於1毫升pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液中，製得含有0.02％ ISDN的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)製得10單位/毫升的人胰島素溶液(對照9)。實施例24將0.1毫克二硝酸異山梨糖醇(ISDNNitorol注射液，日本衛材公司)溶於1毫升0.5％ L-α-溶血卵磷脂溶液(pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液)中，製得含有0.5％ LPC和0.01％ ISDN的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素溶液。實施例25將0.1毫克硝酸甘油(硝酸甘油注射液，日本化藥公司)溶於1毫升0.5％ L-α-溶血卵磷脂溶液(pH7.4的等滲磷酸鹽緩衝溶液)中，製得含有0.5％ LPC和0.01％硝酸甘油的溶液。向1毫升此溶液中加入10單位/小瓶的r-人胰島素(冷凍乾燥)，製得10單位/毫升的人胰島素溶液。實驗例5大鼠體內觀察胰島素的吸收(3)(體內實驗)雄性Wistar大鼠(日本SLC，體重200-250克)禁食過夜，每4隻為一組，用戊巴比妥(戊巴比妥注射液日本大日本製藥公司)麻醉。
切開頸部，將聚乙烯管插入氣管，保持氣管暢通。聚乙烯管埠用棉花封住，在食管切開術後將聚乙烯管插入鼻後的空間，以防止藥液從鼻腔漏到食管。用微量移液管將25微升所製備的藥液注入右側鼻孔，進行給藥。分別在給藥前和給藥後從股靜脈收集200微升血樣。血樣經離心(15000轉每分/10分鐘/5℃)、-30℃貯藏至用於進行分析。定量方法採用人胰島素測定試劑(德國Boehringer Mannheim公司)，按EIA一步複合方法測定血液濃度，該方法使用2種類型的單克隆抗體。結果胰島素給藥組、即對照3中，鼻黏膜幾乎沒有吸收。類似地，含有胰島素和0.02％二硝酸異山梨糖醇(ISDN)的溶液給藥組(對照6)也幾乎沒有吸收。與已知含有胰島素和0.5％ L-α-溶血卵磷脂(LPC)的常規製劑的對照4相比，加入了胰島素、0.5％ LPC和0.01％ ISDN或0.01％硝酸甘油的實施例24的製劑給藥組以及加入了0.01％硝酸甘油的實施例25的製劑給藥組中，均觀察到了鼻黏膜對胰島素的吸收有顯著提高。這些給藥組的曲線下面積(AUC；0-2小時)與對照4給藥組相比分別提高了1.7和1.5倍。實施例261毫升經黏膜給藥製劑中含有1. r-人胰島素 100單位
2. L-α-溶血卵磷脂 5毫克3. 硝酸甘油 0.1毫克4. 甘油 17.6毫克5. 苯扎氯銨 0.1毫克6. D-甘露糖醇 10毫克7. 鹽酸/氫氧化鈉適量，調至pH6.08. 注射用水 加至1毫升製備含有上述成分的製劑。將溶液進行無菌過濾(0.22微米濾膜)和無菌包裝，每隻鼻飼給藥用自動定量噴霧器專用小瓶中裝入3毫升，製得產品。該產品含有100單位/毫升的r-人胰島素，每按一次噴霧器按鈕，即實現10單位人胰島素的定量噴霧給藥。
本發明的效果本發明的含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑僅用少量的吸收促進劑即提高了從鼻黏膜的吸收作用，對黏膜沒有不利影響。
權利要求
1.含有生理活性肽的經黏膜給藥製劑，至少由對鼻黏膜或直腸黏膜吸收生理活性肽具有促進作用的吸收促進劑和具有血管擴張作用的化合物與生理活性肽混合而成。
2.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，當胰島素用作生理活性肽時，使用對鼻黏膜或直腸黏膜吸收生理活性肽具有促進作用的吸收促進劑與不用吸收促進劑相比，其所具有的吸收促進作用使吸收率提高了200％以上。
3.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的吸收促進劑是選自由下列物質組成的物質組中的一種或多種膽汁酸鹽、梭鏈孢酸鹽、甘草酸鹽、O-醯基-L-肉毒鹼鹽、磷脂、非離子表面活性劑、環糊精、高級脂肪酸、1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮、桿菌肽、薁磺酸鈉、以及式(1)表示的氮雜環烷衍生物
其中R為烷基，m為2-4整數，n為1-15整數，且若n為1-3時，R為具有5-11個碳原子的烷基。
4.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的膽汁酸鹽是選自由下列物質組成的物質組中的一種或多種牛磺膽酸鈉、甘氨膽酸鈉和脫氧膽酸鈉。
5.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的梭鏈孢酸鹽是選自由梭鏈孢酸鈉和牛磺24，25-二氫梭鏈孢酸鈉組成的物質組中的一種或多種。
6.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的甘草酸鹽是選自由甘草酸鈉和3-琥珀醯氧基甘草酸(甘珀酸)二鈉組成的物質組中的一種或多種。
7.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的O-醯基-L-肉毒鹼鹽為具有C8-18醯基的O-醯基-L-肉毒鹼鹽。
8.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的O-醯基-L-肉毒鹼鹽選自由O-辛醯-L-肉毒鹼鹽、O-月桂醯-L-肉毒鹼鹽和O-棕櫚醯-L-肉毒鹼鹽組成的物質組中的一種或多種。
9.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的磷脂是選自由磷脂醯阻鹼(卵磷脂)、溶血磷脂醯膽鹼(溶血卵磷脂)和溶血磷脂醯甘油組成的物質組中的一種或多種。
10.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的非離子表面活性劑是選自由聚氧化烯高級醇醚、聚氧化烯烷基酚和蔗糖脂肪酸酯組成的物質組中的一種或多種。
11.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的非離子表面活性劑是選自由聚氧化乙烯(9)月桂基醚和聚氧化乙烯(24)膽甾烯基醚組成的物質組中的一種或多種。
12.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的環糊精是選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精和二甲基β-環糊精組成的物質組中的一種或多種。
13.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的高級脂肪酸為C16-20的高級脂肪酸。
14.根據權利要求13的經黏膜給藥製劑，其中的C16-20的高級脂肪酸是一種或多種選自由油酸、亞油酸和亞麻酸組成的物質組中的C18高級不飽和脂肪酸。
15.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中的1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物是選自由具有C4-12烷基的化合物組成的物質組中的一種或多種。
16.根據權利要求15的經黏膜給藥製劑，其中的烷基是選自由丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基組成的烷基組中的一種或多種。
17.根據權利要求3的經黏膜給藥製劑，其中式(1)表示的氮雜環烷衍生物是R為C10烷基、m為3、n為2的氮雜環烷衍生物，即1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮。
18.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的吸收促進劑以0.01-5重量％混合在所述製劑中。
19.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的具有血管擴張作用的化合物是選自由分子量200-700的鈣通道阻滯劑、前列腺素E1、二硝酸異山梨糖醇和硝酸甘油組成的物質組中的一種或多種。
20.根據權利要求19的經黏膜給藥製劑，其中的鈣通道阻滯劑為鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米、鹽酸苄普地爾、鹽酸硝苯地平、鹽酸尼卡地平和鹽酸fasudil。
21.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的具有血管擴張作用的化合物在經黏膜給藥製劑中以該化合物作為有效成分的最小用量的1/2混入。
22.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的生理活性肽的分子量為300-10000。
23.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的生理活性肽選自由胰島素、降鈣素、人PTH(1-34)、降鈣素基因相關的肽(CGRP)、血管緊張肽II、加壓素、乙酸去氨加壓素、乙酸布舍瑞林、乙酸戈舍瑞林、乙酸那法瑞林、乙酸亮丙瑞林、生長抑素、高血糖素、縮宮素、胰泌素、LH-RH、ACTH、TRH、TSH、ANP或含有其合成或半合成化合物的衍生物組成的物質組。
24.根據權利要求23的經黏膜給藥製劑，其中的降鈣素選自由鰻降鈣素、鮭降鈣素、豬降鈣素、人降鈣素和雞降鈣素組成的物質組。
25.根據權利要求24的經黏膜給藥製劑，其中的鰻降鈣素為ASU1-7鰻降鈣素。
26.根據權利要求23的經黏膜給藥製劑，其中的胰島素選自由人胰島素、豬胰島素和牛胰島素組成的物質組。
27.根據權利要求1的經黏膜給藥製劑，其中的經黏膜給藥製劑是經鼻黏膜、口腔黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜或眼黏膜給藥的製劑中的至少一種。
全文摘要
提供了一種在生理活性肽中至少混入了吸收促進劑和血管擴張劑的經黏膜給藥製劑。將肽與吸收促進劑和具有血管擴張活性的化合物結合起來,可提高生理活性肽的吸收。因此可實現病人的自我給藥,而無需忍受注射的疼痛。該製劑適用於生理活性肽的長期給藥。
文檔編號A61K38/00GK1179723SQ9619282
公開日1998年4月22日 申請日期1996年8月12日 優先權日1996年8月12日
發明者山本仲行, 伊藤照臣 申請人:旭化成工業株式會社, 久光製藥株式會社