亞磺醯基苯並咪唑化合物的鹽、其結晶及無定形物的製作方法

2023-05-10 20:20:26 2

專利名稱：：亞磺醯基苯並咪唑化合物的鹽、其結晶及無定形物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及作為胃酸分泌抑制劑有用的亞磺醯基苯並咪唑化合物的鹽及它們的結晶、及無定形物(amorphousform)。另外，本發明還涉及亞磺醯基苯並咪唑化合物的游離體的結晶及無定形物。
背景技術：
：一般認為，胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍的發生是由於酸、胃蛋白酶等攻擊因子、和粘液、血流等防禦因子的平衡被破壞，引起自溶的結果。消化性潰瘍原則上進行內科治療，嘗試了多種藥物療法。特別是，最近開發了一種藥物，該藥物可特異性地阻礙存在於胃壁細胞、掌管胃酸分泌最終過程的酶即H+,K+-ATPase、抑制酸分泌，結果可防止自溶，例如有奧美拉峻、埃索美拉哇(esomeprazole)、泮託拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，並應用於臨床。雖然上述藥劑也具有優異的治療效果，但人們進一步謀求一種富有更強的胃酸分泌抑制作用的持續性、安全性更好、具有適度的物理化學穩定性的藥劑。在提出本申請之前，尚未公開以下內容，即2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基吡啶-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(以下也稱為化合物(1)。)顯示優異的胃酸分泌抑制作用(特別是富有胃酸分泌抑制作用持續性、能夠將胃內pH長期維持在較高水平的作用)，特別是，作為反流性食管炎、症狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍的治療或預防劑有用。所以，也未公開2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己》克—5—基)曱氧基]—3,5-二甲基p比口定-2-基)甲基)亞石黃醯基]-1H-苯並咪唑的鹽及其結晶的形態。另外，專利文獻1或2中記載了與本發明特別相關的化合物，但上述專利文獻記載的具體化合物和本申請的具體化合物的化學結構不同。專利文獻l:國際公開第91/19712號說明書專利文獻2:特開昭59-181277號公報
發明內容作為醫藥品有用的化合物及其鹽、以及其結晶及無定形物的物性對藥物的生物利用度、原藥的純度、製劑的處方等產生較大影響，因此，在醫藥品開發中，必須研究該化合物的哪種鹽晶形無定形物作為醫藥品是最好的。即，由於上述物性依賴於各種化合物的屬性，所以通常情況下很難預測具有良好物性的原藥用的鹽晶形無定形物，要求對各化合物實際進行多種研究。因此，本發明的目的在於提供化合物(1)的各種鹽及它們的結晶及其無定形物。另外，本發明的目的還在於提供化合物(1)的結晶及無定形物。本發明人等對化合物(1)的各種鹽、結晶進行合成、分離，掌握其物性和形態，進行各種研究，結果發現了具有良好物性的原藥用或作為用於製造原藥的製造中間體的化合物(1)的鹽和結晶，從而完成了本發明。即，本發明涉及以下[1]~[63]。[1]2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基處咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鹽，所述鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、鈣鹽或鋅鹽。[1-2]2-[((4-[(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷—5—基)甲氧基]—3,5-二甲基p比^定-2—基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鹽，所述鹽選自鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、釣鹽或鋅鹽。[2]如[1]所述的鹽，所述鹽為鈉鹽。[3]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的A型結晶)，在^C固體NMR光語中，於化學位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰。[4]如[3]所述的結晶，在^C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)62.8ppm處還具有峰。[5]如[4]所述的結晶，在。C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)32.5、53.3、120,6、122.7、149.8及157.2ppm處還具有峰。[6]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的A型結晶)，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")827、1021及1295cm"處具有吸收峰。[7]如[6]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")739及1099cm-'處還具有吸收峰。[8]如[7]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(iZcm-1)992cm"處還具有吸收峰。[9]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的A型結晶)，在粉末X射線衍射中，在書亍射角度(20±0.2。)5.0。、8.0。、9.9。、10.80、11.70及12.9。處具有衍射峰。[10]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的B型結晶)，在"C固體NMR光語中，在化學位移(士0.5ppm)25.3ppm處具有峰。[11]如[10]所述的結晶，在^C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)21.7ppm處還具有峰。[12]如[11]所述的結晶，在BC固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)17.8及70.2ppm處還具有峰。[13]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的B型結晶)，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(±2(^1")829、1022及1289cm"處具有吸收峰。[14]如[13]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")738及1387cm"處還具有吸收峰。[15]如[14]所述的結晶，在紅外吸收光語(ATR法)中，在波數(士2cnT1)798cm"處還具有吸收峰。[16]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的B型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2。)5.0°、9.5°、9.9。、11.4。、13.6。、15.6。及16.5。處具有衍射峰。[17]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的C型結晶)，在BC固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)137.7ppm處具有峰。[18]如[17]所述的結晶，在^C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)22.7ppm處也具有峰。[19]如[18]所述的結晶，在UC固體NMR光謙中，在化學位移(士0.5ppm)144.0ppm處還具有峰。[20]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的C型結晶)，在紅外吸收光譾(ATR法)中，在波數(士2cm")822及1022cm"處具有吸收峰。[21]如[20]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")1244cm"處還具有吸收峰。[22]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的C型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)4.9°、9.8。、11.4。、11.7°、14.6°、15.7。、16.2。、17.3。及18.9。處具有衍射峰。[23]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的D型結晶)，在"C固體NMR光鐠中，在化學位移(士0.5ppm)159.8ppm處具有峰。[24]如[23]所述的結晶，在。C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)49.6及165.2ppm處還具有峰。[25]如[24]所述的結晶，在"C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)27.8及72.2ppm處還具有峰。[26]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的D型結晶)，在紅外吸收光語(ATR法)中，在波數(±2cm—M1077cm"處具有吸收峰。[27]如[26]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(土2cm")830及1093cm"處也具有吸收峰。[28]如[27]所述的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")1264cm"處還具有吸收峰。[29]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的D型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0，2。)4.1。、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.5。及19.4。處具有衍射峰。[30]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的E型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2Q±0.2°)4.4°、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。及19.7。處具有衍射峰。[31]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的F型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2°)4.3。、8.6。、9.7。、10.3。、12.7°、13.2。、16.6。、17.5。、18.5。、19.2。及19.8。處具有衍射峰。[32]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的G型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e土0.2。)4.1°、10.6。、16.9。、17.3。、17.9。、18.4°、19.4。及19.7。處具有衍射峰。[33]如[2]所述的鹽的結晶(鈉鹽的H型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0.2°)4.4。、10.1。、10.3。、16.6。、17.7。、18.6。、19.8。、20.3。及21.3。處具有衍射峰。[34]如[2]所述的鹽的無定形物，在"C固體NMR光譜中，在化學位移(1)116.5~H0.5ppm(該峰的半峰寬為4.0ppm以上。)處具有寬峰的頂點。[35]如[34]所述的無定形物，在^C固體NMR光譜中，還在化學位移(2)145.5~151.0ppm(該峰的半峰寬為5.5ppm以上。)、(3)125.0-U8.0ppm(該峰的半峰寬為3.0ppm以上。)及(4)10.5-14.0ppm(該峰的半峰寬為3.5ppm以上。)處分別具有寬峰的頂點。[36]如[35]所述的無定形物，在BC固體NMR光譜中，還在化學位移(5)97.0~98.5ppm(該峰的半峰寬為1.5ppm以上。)及(6)59.0~62.0ppm(該峰的半峰寬為3.0ppm以上。)處分別具有寬峰的頂點。[37]如[2]所述的鹽的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(±2cm-1)803及1269cm"處具有吸收峰。[38]如[37]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(±2cm-1)822及1248cm"處具有吸收峰。[39]如[38]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(±2cm")1071cm"處具有吸收峰。[40]如[1]所述的鹽，上述鹽為鉀鹽。[41]如[40]所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)5.2。、10.4。、14.5。、16.2。及19.5。處具有衍射峰。[42]如[1]所述的鹽，上述鹽為鎂鹽。[43]如[42]所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)5.4。、16.2。及19.9。處具有衍射峰。[44]如[1]所述的鹽，上述鹽為鋰鹽。[45]如[44]所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)4.90、9.90、15.9。、及22.9。處具有彩亍射峰。[46]如[1]所述的鹽，上述鹽為鈣鹽。[47]如[1]所述的鹽，上述鹽為鋅鹽。[48]2-[({4-[(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪。坐的結晶(游離體的A型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2°)8.1。、12.5。及20.5。處具有衍射峰。[49]2-[({4-[(2，2_二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5_基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的結晶(游離體的B型結晶)，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)6.0。、9.0。及17.3。處具有衍射峰。[50]2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5—基)甲氧基]—3，5-二甲基p比咬—2—基}曱基)亞石黃醯基]-1H-苯並咪唑的無定形物，在UC固體NMR光語中，在化學位移(1)119.0~U6.Sppm(該峰的半峰寬為7.5ppm以上。)處具有寬峰的頂點。[51]如[50]所述的無定形物，在"C固體NMR光i普中，還在化學位移(2)110.5~114.0ppm(該峰的半峰寬為3.5ppm以上。)及(3)133.5~136.0ppm(該峰的半峰寬為2.Sppm以上。)處分別具有寬峰的頂點。[52]如[51]所述的無定形物，在i3C固體NMR光語中，還在化學位移(5)l42.5~M5.0ppm(該峰的半峰寬為2.Sppm以上。)及(6)147.5~152.0ppm(該峰的半峰寬為4.Sppm以上。)處分別具有寬峰的頂點。[53]2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基p比。定-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm-')822、1269及1396cm"處具有吸收峰。[54]如[53]所述的無定形物，在紅外吸收光譜(ATR法)中，還在波數(±2cm")746cm"處具有吸收峰。[55]如[54]所述的無定形物，在紅外吸收光諮(ATR法)中，還在波數(士2cm")1010及1034cm"處具有吸收峰。[55-2]2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷一5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比p定一2-基)甲基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽，為無定形物。[55—3]2—[((4—[(2，2-二甲基—1,3—二氧雜環己烷—5—基)甲氧基]—3,5-二甲基p比咬—2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，為無定形物。[55-4](S)—2—[({4-[(2,2-二甲基-l，3—二氧雜環己烷一5-基)曱氧基]一3，5-二曱基p比咬—2-基)曱基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑或其鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學純度的物質，而且為所有含有(S)-2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-IH-苯並咪唑或其鈉鹽的物質。)[55—5](R)—2-[({4-[(2,2_二甲基—1,3—二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或其鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學純度的物質，而且為所有含有(R)-2-[({4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二曱基p比。定-2-基)曱基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑或其鈉鹽的物質。)[55—6](S)—2—[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-笨並咪唑的鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學純度的物質，而且為所有含有(S)-2-[((4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-IH-苯並咪唑的鈉鹽的物質。)[55—7](R)—2—[({4-[(2，2_二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]—3，5-二曱基p比。定—2-基)甲基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽。(不僅為具有100。/。ee的光學純度的物質，而且為所有含有(R)—2—[({4—[(2，2-二甲基-l，3-二氧雜環己》克一5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽的物質。)[55-8](R)-2—[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比吱-2-基}曱基)亞石黃醯基]一1H-苯並咪峻的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2—[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷—5-基)曱氧基]-3，5-二甲基吡咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為1.5重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎的百分比)。(即、光學純度為97.0。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基p比。定-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽。)[55—9](R)—2—[({4-[(2,2-二甲基—1，3—二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-笨並咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5_基)甲氧基]-3，5-二曱基吡。定-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為1重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎的百分比。(即、光學純度為98.0。/oee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基p比咬-2_基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽。)[55—10](R)—2-[({4-[(2,2—二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基吡咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為0.5重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎的百分比)。(即、光學純度為99.0。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基口比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-lH-笨並咪唑的鈉鹽。)[55-11](R)-2-[({4_[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基吡咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽((R)體)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽((S)體)的含量為0.25重量％以下(以(S)體和(R)體的總重量為基礎的百分比)。(即、光學純度為99.5。/。ee以上的(R)-2-[({4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基口比。定-2-基}曱基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽。)[56]—種醫藥，含有[1]~[55-11]中任一項所述的鹽、結晶或無定形物。[57]—種胃酸分泌抑制劑，含有[1]~[55-11]中任一項所述的鹽、結晶或無定形物。[58]—種由胃酸導致的疾病的治療及/或預防劑，含有[1]~[55-11]中任一項所述的鹽、結晶或無定形物。[59]如[58]所述的治療及/或預防劑，其中，所述由胃酸導致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎(包括反覆再燃.復發的反流性食管炎)、Zollinger-Ellison症候群、症狀性反流性食管炎、內窺鏡陰性反流性食管炎、非糜爛性反流性食管炎、胃食道反流病、NUD(Non-UlcerDyspepsia)(非潰瘍性消化不良)、咽喉異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應激性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃功能不全、老年人潰瘍、難治性潰瘍、急性胃黏膜病變、胃灼熱、睡眠時無呼吸症時胃灼熱、磨牙、胃痛、存食、反胃、噁心、下頜關節症或胃糜爛。[60]如[58]所述的治療及/或預防劑，其中，所述由胃酸導致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison症候群或症狀性反流性食管炎。[61]如[58]所述的治療及/或預防劑，其中，由胃酸導致的疾病為反流性食管炎或症狀性反流性食管炎。[62]如[58]所述的治療及/或預防劑，其中，由胃酸導致的疾病為胃潰瘍或十二指腸潰瘍。[63]胃內幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)的除菌劑或除菌輔助劑，含有[1]~[55-11]中任一項所述的鹽、結晶或無定形物。以下，說明本說明書中記載的用語、符號等的含義，詳細地說明本發明。本說明書中，為了方便有時化合物的結構式表示一定的異構體，本發明包含化合物結構上產生的全部光學異構體及異構體混合物，並不限定於為了方便而記載的式子，可以為任意一種異構體，也可以為混合物。所以，本發明的化合物中可以存在光學活性體及外消旋體，但本發明中沒有限定，均包括在本發明中。另外，有時也存在結晶多形、無定形物，同樣沒有限定，可以為任一種晶形、無定形物的單一物，也可以為混合物，本發明涉及的化合物包含無水物、溶劑合物、溶劑附著的狀態(例如含有附著水的結晶)，此外還包括固體中含有溶劑的狀態。對於本發明的"結晶"及"無定形物"，除非有特殊限定的規定，如果含有該"結晶，，或"無定形物，，，那麼沒有特殊限定，可以為100%純粹的狀態，也可以為含有其他結晶多形或無定形物的狀態。需要說明的是，即使是含有微量該"結晶"或"無定形物"的狀態，也包含在本發明的"結晶"或"無定形物"中。本說明書中所謂的"鹽"，只要是化合物(1)和鹼的鹽即可，沒有特殊的限定，上述化合物(1)中，在苯並咪唑骨架的1或3位的NH基處形成與;威的鹽。具體而言，例如，爿喊以相對於l分子該化合物為O.l~5分子的適當比例形成鹽，理想情況為為與一元鹼(鈉等)的鹽的與二元鹼(鎂等)的鹽的情況下，鹼以相對於1分子該化合物為約0.5分子的適當比例形成鹽。本發明的"溶劑合物"，只要是製造鹽、結晶時使用的溶劑即可，沒有特殊的限定，具體而言可以舉出水合物、乙醇合物、丙酮合物、甲苯合物、叔丁基曱基醚合物等，優選為曱苯合物。一般情況下，粉末X射線衍射中的衍射角度(20)可以在士0.2。的範圍內產生誤差，因此上述衍射角度的值應當理解為也包含土0.2。左右的範圍內的數值。所以，本發明不僅包括與粉末X射線衍射中的峰(衍射角度)完全一致的結晶，還包括以士0.2。左右的誤差與峰(衍射角度)一致的結晶。本說明書中，例如所謂"在衍射角度(20±0.2°)4.9。處具有衍射峰"，是指"在衍射角度(26)4.7。5.1。處具有衍射峰"。一般情況下，紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))中的波數(cm")可以在土2cm"的範圍內產生誤差，因此上述波數的值應當理解為也包含士2cm"左右的範圍內的數值。所以，本發明不僅包含與紅外吸收光譜(ATR法)中的吸收峰(波數)完全一致的結晶，也包含以士2cm"左右的誤差與吸收峰(波數)一致的結晶。本說明書中，例如所謂"在波數(士2cm-')827cm"處具有吸收峰"，是指"在波數825~829cm"處具有吸收峰"。一般情況下，^C固體NMR光譜的化學位移(ppm)可產生一定程度的誤差，所以不僅為與^C固體NMR光語中的峰(化學位移)完全一致的結晶，而且為在通常測定條件下、或與本說明書實質相同的條件下進行nC固體NMR光語測定，具有化學位移實質同等的峰的結晶，具體而言，可以理解為也包含在士0.5ppm左右範圍內的數值。具體而言，例如，本發明也包含與"C固體NMR光譜中的峰(化學位移)完全一致的結晶，也包含以士0.5ppm左右的誤差與峰(化學位移)一致的結晶。本說明書中，例如所謂"在化學位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰"，是指"在通常的測定條件下、或在與本說明書實質相同的條件下進行^C固體NMR光語測定，具有與化學位移16.7ppm實質相同的峰"，具體而言，是指"在化學位移16.217.2ppm處具有峰"。本說明書中，所謂"峰的半峰寬"，是指在峰的高度的一半的位置沿橫向切割峰形狀的峰的橫幅(ppm)。即(1)在各峰中畫出基線，(2)在峰的最大值和基線的中間的位置畫出橫線，(3)此橫線與光i普交差的2點的寬度為半峰寬。一般情況下，無定形物的nC固體NMR光譜中的化學位移(ppm)由於各峰變寬，故誤差也可能變大，因此，本發明不僅包括與13<:固體NMR光譜中的峰(化學位移)完全一致的無定形物，而且也包括在通常的測定條件下、或在與本說明書實質上相同的條件下進行13<:固體NMR光譜測定、具有化學位移實質同等的峰的無定形物。具體而言，例如所謂"在化學位移116.5~120.5ppm(該峰的半峰寬為4.0ppm以上。)處具有寬峰的頂點，，，是指"在通常的測定條件下、或在與本說明書實質相同的條件下進行"C固體NMR光譜測定，具有與在化學位移116.5~120.5ppm之間具有峰的頂點、且該峰的半峰寬為4.0ppm以上的峰實質同等的峰"。可以將粉末X射線衍射、紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))、13C固體NMR光譜或15N固體NMR光譜各測定適當地組合，研究製劑等組合物中或原藥中所含結晶或無定形物的形態(包含全部的游離體或鹽中各結晶的多形、無定形物、溶劑合物及無水物。)。測定方法、條件只要為通常使用的儀器、條件即可，沒有特殊限定，具體而言，例如可以在下述實施例中記載的儀器、條件下進行測定。特別指出的是，在"N固體NMR光譜中，不能檢出製劑等中使用的添加劑的峰，因此，即使為少量時，或含有結晶或無定形物時，也均能夠感度良好地研究各結晶或無定形物的形態。根據上述方法，不僅本申請的化合物(1)或其鹽，所有化合物均可研究製劑等組合物中或原藥中所含結晶或無定形物的形態。即，根據以下[X1]及[X2]的方法，能夠研究製劑等組合物中或原藥中所含結晶或無定形物的形態。[X1]採用粉末X射線衍射、紅外吸收光譜(ATR法(全反射測定法))、^C固體NMR光譜及/或"N固體NMR光譜各測定，研究製劑等組合物中或原藥中所含結晶或無定形物的形態的方法。[X2]採用15N固體NMR光譜測定，研究製劑等組合物中或原藥中所含結晶或無定形物的形態的方法。作為15N固體NMR光譜的測定條件，例如可以舉出如下條件。測定裝置AVANCE400MHz(布魯克(BRUKER))探頭7mm-CP/MAS(布魯克)麗R池徑7mm池轉數6000轉/秒測定方法CPMASS法觀測核"N(共振頻率40.5568940MHz)等待時間3秒接觸時間3000<效秒累積次數HOPE-DP:22217次、HOPE-DS:18984外部標準甘氨酸的氮的化學位移為10ppm。所謂"由胃酸導致的疾病或症狀"，只要是由胃酸導致的疾病或症狀即可，沒有特殊的限定，作為優選例，例如可以舉出胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison症候群、症狀性反流性食管炎、內窺鏡陰性反流性食管炎、非糜爛性反流性食管炎或急性胃黏膜病變等，作為較優選例，可以舉出反流性食管炎、症狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍，作為更優選例，可以舉出(1)反流性食管炎或症狀性反流性食管炎、或(2)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。本說明書中所謂"預防劑"，除疾病或症狀發病前給予的藥物外，還包含治癒後維持療法製劑或防復發劑。本說明書中所謂"除菌輔助劑"，是指下述藥物，該藥物可調整使在酸性條件下難以發揮效果的除菌劑發揮效果的環境。本發明的化合物(1)的鹽、結晶、無定形物，具有優異的胃酸分泌抑制作用的同時，具有作為醫療用藥劑的優異的物性，作為反流性食管炎、症狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍等的治療或預防劑有用。[圖1]圖1為實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的13C固體NMR光譜。[圖2]圖2為實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的13C固體NMR光譜。[圖3]圖3為實施例4X中所得鈉鹽的B型結晶的13C固體NMR光譜。[圖4]圖4為實施例4X中所得鈉鹽的B型結晶的13C固體NMR光譜。[圖5]圖5為實施例1X中所得鈉鹽的C型結晶的13C固體NMR光譜。[圖6]圖6為實施例1X中所得鈉鹽的C型結晶的13C固體NMR光譜。[圖7]圖7為實施例5X中所得鈉鹽的D型結晶的13C固體NMR光譜。[圖8]圖8為實施例5X中所得鈉鹽的D型結晶的13C固體NMR光譜。[圖9]圖9為實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的13C固體NMR光譜。[圖IO]圖10為實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的nC固體NMR光譜。[圖U]圖11為實施例3Y中所得游離體的無定形物的"C固體NMR光錯。[圖12]圖12為實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖13]圖13為實施例4X中所得鈉鹽的B型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖14]圖14為實施例1X中所得鈉鹽的C型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖15]圖15為實施例5X中所得鈉鹽的D型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖16]圖16為實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖17]圖17為實施例3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)。[圖18]圖18為實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的粉末X射線衍射圖。[圖19]圖19為實施例4X中所得鈉鹽的B型結晶的粉末X射線衍射圖。[圖20]圖20為實施例1X中所得鈉鹽的C型結晶的粉末X射線衍射圖。圖21]圖21為實施例5X中所得鈉鹽的D型結晶的粉末X射線衍射圖22]圖22為實施例8X中所得鈉鹽的E型結晶的粉末X射線衍射圖23]圖23為實施例10X中所得鈉鹽的F型結晶的粉末X射線衍射圖24]圖24為實施例6X中所得鈉鹽的G型結晶的粉末X射線衍射圖25]圖25為實施例7X中所得鈉鹽的H型結晶的粉末射線衍射圖26]圖26為實施例3X中所得鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖27]圖27為實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖28]圖28為實施例1Y中所得游離體的A型結晶的粉末X射線衍圖29]圖29為實施例2Y中所得游離體的B型結晶的粉末X射線衍圖30]圖30為實施例3Y中所得游離體的無定形物的粉末X射線衍圖31]圖31為實施例2Z中所得鎂鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。圖32]圖32為實施例1Z中所得鉀鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。圖33]圖33為實施例3Z中所得鋰鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。圖34]圖34為實施例4Z中所得鋅鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。圖35]圖35為實施例5Z中所得鈣鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。具體實施方式本發明的化合物(1)的鹽可以通過以下記載的方法進行製造,但是，本發明的化合物的製造方法並不限定於此。化合物(1)可以根據下述實施例進行合成。在鹽的製造中使用的化合物(1),可以為任意形態。即、可以為水合物、無水物，可以為無定形物也可以為結晶物質(包括由多個結晶多型構成的結晶物)，還可以為上述物質的混合物。製造化合物(1)的鹽時，混合化合物(1)和鹼和溶劑，化合物(1)和4^和溶劑的添加順序沒有特殊的限制，另外，添加時，也可以分成幾次添加。添加化合物(1)時，可以添加化合物(1)的固體，也可以添加化合物和溶劑的混合物(溶液、懸浮或漿料狀態等)。在鹽的製造中使用的鹼，只要是能夠與化合物(1)的游離體混合、製造化合物(1)的鹽的鹼即可，沒有特殊的限定，具體而言，例如可以舉出金屬醇鹽(例如曱醇鈉、乙醇鈉等C1-6醇的醇鈉、曱醇鎂等醇鎂、甲醇鉀等醇鉀、甲醇鋰等醇鋰等)、氫氧化鈉、滷化金屬化合物(例如氯化鋅等卣化鋅)、金屬硝酸鹽(例如硝酸鈣等)等，可以為固體，也可以為溶於溶劑(水、Cl-6醇或它們的混合溶劑)的溶液。在鹽的製造中使用的石鹹，可以不將石鹹性物質溶於溶液進行添加，也可以加入將上述鹼性物質溶於水或有機溶劑得到的鹼性溶液。製造化合物(1)的鹽時，只要為通常使用的操作方法即可，沒有特殊的限定，具體而言，例如可以如下操作得到化合物(1)的鹽。將化合物(1)和A鹹和溶液混合後，攪拌此混合液，靜置或蒸餾除去溶劑，使化合物(1)的鹽析出。採用通常的過濾操作將析出的鹽分離，根據需要，用適當的溶劑(與通常用於析出的溶劑相同)洗滌，進而乾燥，可以得到本發明的化合物的鹽。另外，如上所述，暫時生成化合物(1)和鹼的鹽後，進而再度與溶劑混合，攪拌此混合液，靜置或蒸餾除去溶劑，使化合物(1)的鹽析出。採用通常的過濾操作將析出的鹽分離，根據需要，用適當的溶劑(與通常用於析出的溶劑相同)洗滌，進而千燥，也能夠得到本發明的化合物的鹽。作為在鹽的製造中使用的溶劑，典型地可以舉出甲基乙基酮、丙酮之類酮類，曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇之類醇類，乙酸乙酯、乙酸曱酯之類酯類，己烷、庚烷之類烴類，四氫呋喃、乙醚、二氧雜環己烷之類醚類，乙酸之類羧酸類，或水、或者它們的混合溶劑，但並不限定於此。溶劑的使用量，以化合物(1)和各鹼通過加熱而混合的量(例如溶解、懸浮或漿料狀態等)為下限，以不使鹽的收量顯著降低的量為上限，可以適當選擇。將化合物(1)和各鹼混合的溫度只要根據溶劑適當選擇即可。另外，最終的冷卻溫度可以根據鹽的收量和品質等適當地選擇，但優選為室溫o。c。另外，通過在將化合物(1)和各^5威混合的溶液中加入不良溶劑(己烷、庚烷等)，可以使本發明的鹽析出。採用過濾操作分離的鹽，可以通過在大氣下放置進行乾燥，但大量地製造時效率不佳，也可以通過加熱進行乾燥。作為乾燥溫度，可以根據製造量適當地選擇。乾燥時間，根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇殘留溶劑減低至規定的量的時間。另外，乾燥可以在通風下或減壓下進行，優選在減壓下進行。減壓度根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇。K內鹽的A型結晶的一般製造方法(1)1適當地選擇下述(A)(G)的操作，重新排列，能夠得到化合物(1)的鈉鹽的A型結晶。具體而言，例如可以參照下述實施例，製造化合物(1)的鈉鹽的A型結晶。(A)混合化合物(1)的鈉鹽和溶劑。(B)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物加熱攪拌及/或進行超聲波處理(sonication)。(C)向化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物中進一步加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環己烷等環烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑等)。(D)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物冷卻或在相同的溫度下放置。(E)濾取化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物中的析出物。(F)洗滌所得析出物。(G)乾燥析出物。用於晶析的化合物U)的鈉鹽可以為任意形態，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物、結晶物質，也可以為它們的混合物。用於晶析的溶劑，可以舉出選自醇類溶劑、醚類溶劑、烷基酮類溶劑及烷類溶劑中的l種溶劑或2種溶劑的混合溶劑，優選為乙醇及曱基叔丁基醚的混合溶劑。使用乙醇及甲基叔丁基醚的混合溶劑時的混合比(容量比)，優選為2:13~1:7,4交優選為1:9~1:10。另外，溶劑的使用量，以化合物(1)的鈉鹽通過加熱而溶解的量為下限，以結晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當地選擇，理想情況為以相對於化合物(1)的鈉鹽的重量的容量比計為1540倍量(v/w)，優選為20~35倍量(v/w)。加熱化合物(1)的鈉鹽而溶解的溫度可以根據溶劑適當地選擇化合物(1)的鈉鹽溶解的溫度，但優選為結晶化溶劑的回流溫度至室溫，較優選為室溫。晶析時，一邊冷卻或通過在相同溫度下放置進行結晶化，在一邊冷卻一邊進行結晶晶析的情況下，改變冷卻速度時，能夠得到形態不同的結晶(多形)，因此，可以考慮對結晶品質或粒度等的影響，適當地調整冷卻速度進行晶析。另外，最終的晶析溫度可以根據結晶收量和品質等適當地選擇，但優選為0~30°C。結晶晶析中，可以加入晶種(少量化合物(1)的鈉鹽的A型結晶)，也可以不力口。採用通常的過濾操作將晶析的結晶分離，根據需要用溶劑洗滌，進而千燥，能夠得到目標結晶。用於結晶洗滌的溶劑，與晶析溶劑通用，優選為乙醇及曱基叔丁基醚(1:9~1:10)的混合溶劑。採用過濾操作分離的結晶，可以通過在氮氣流下於室溫下放置，或在加熱下進行乾燥。另外，也可以在減壓下進行乾燥。減壓度可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇。乾燥時間，可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇殘留溶劑降低至規定量的時間。r鈉鹽的A型結晶的一般製造方法(2)i可以適當地選擇下述(A)~(I)的操作，重新排列，得到化合物(1)的鈉鹽的A型結晶。(A)混合化合物(1)和溶劑(甲醇、乙醇等醇類溶劑)，配製含有化合物(1)的溶液。作為含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用在通過實施例等製造化合物(1)時所得的反應處理後的萃取液。即，在化合物(1)的製造中，在反應後處理時，用溶劑(甲基異丁基酮等烷酮類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑等)進行萃取，不分離精製化合物(1)，直接使用得到的含有化合物(1)的溶液。(B)加入用於生成鈉鹽的鹼(氫氧化鈉、醇鈉等、或它們的水溶液或者醇溶液)。(C)攪拌及/或超聲波處理該混合物。(D)從該混合物中蒸餾除去溶劑。(E)進而向該混合物中加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環己烷等環烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑等)。(F)將該混合物冷卻或在相同溫度下放置。(G)濾取該混合物中的析出物。(H)洗滌所得的析出物。(I)乾燥析出物。用於晶析的化合物(1)，可以為任意形態，可以為水合物、無水物，可以為無定形物、結晶物質，還可以為上述物質的混合物。製造化合物(1)後，可以不分離化合物(1)，而是直接使用反應處理後的萃取液。用於晶析的溶劑，可以舉出選自醚類溶劑、酯類溶劑及醇類溶劑中的1種溶劑或2種以上溶劑的混合溶劑。作為單獨溶劑，優選曱基叔丁基醚、曱基異丁基酮、乙酸乙酯。另外，作為混合溶劑，優選為l-丙醇和甲基叔丁基醚、2-丙醇和曱基叔丁基醚、1-丁醇和曱基叔丁基醚、曱基異丁基酮和曱基叔丁基醚或乙醇和曱基叔丁基醚。使用上述混合溶劑時的混合比(容量比)，優選為l:100~1:1，較優選為l:60~1:2。另外，溶劑的使用量，以游離體在室溫下溶解的量為下限，以結晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當地選擇，理想情況為，以相對於化合物(1)的重量的容量比計為550倍量(v/w)，優選為8~35倍量(v/w)。結晶晶析中，也可以加入晶種(少量的化合物(1)的鈉鹽的A型結晶)。將晶析的結晶採用通常的過濾操作進行分離，根據需要，用溶劑洗滌，進而乾燥，可以得到目標結晶。用於洗滌結晶的溶劑，與晶析溶劑通用，優選為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮的單獨溶液或者甲基叔丁基醚和曱基異丁基酮的混合溶液。採用過濾操作分離的結晶，可以通過適當地在氮氣流下放置、或通過加熱進行乾燥。乾燥可以在氮氣流下或減壓下進行。減壓度可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇。乾燥時間，可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇殘留溶劑降低至規定的量的時間。[鈉鹽的C型結晶的一般製造方法]。適當地選擇下述(A)~(H)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的鈉鹽的C型結晶。具體而言，例如可以參照下述實施例，製造化合物(1)的鈉鹽的C型結晶。(A)混合化合物(1)和溶劑，配製含有化合物(1)的溶液。作為含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用通過實施例等製造化合物(1)時所得的反應處理後的萃取液。即，在化合物(1)的製造中，反應後處理時，用溶劑(曱苯或含有曱苯的混合溶劑等)進行萃取，可以不分離精製化合物(1),直接使用所得的含有化合物(1)的溶液，。(B)加入用於生成鈉鹽的鹼(氬氧化鈉、醇鈉等或它們的溶液)。(C)加熱及/或超聲波處理該混合物。(D)向該混合物中加入其它溶劑(己烷、庚烷等烷類溶劑、環己烷等環烷類溶劑、乙醚等醚類溶劑等)。(E)將該混合物冷卻或在相同溫度下放置。(F)濾取該混合物中的析出物。(G)洗滌所得的析出物。(H)千燥析出物。用於晶析的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結晶物質，還可以為上述物質的混合物。製造化合物(1)後，可以不分離化合物(1)，而是直接使用反應處理後的萃取液。用於晶析的溶劑，可以舉出選自苯、甲苯等苯類溶劑、己烷、庚烷等烷類溶劑、環己烷等環烷類溶劑、醚類溶劑及醇類溶劑中的l種溶劑或2種以上溶劑的混合溶劑，優選為曱苯、曱基叔丁基醚及曱醇的混合溶劑。還可以另外添加少量醇類溶劑(曱醇等)。使用甲苯或甲基叔丁基醚的混合溶劑時的混合比(容量比)，優選為2:1~1:2,較優選為9:6~7:9。另外，甲醇的使用量(容量比)伊乙選為0.2~0.6，4交伊乙選為0.3~0.5。另外，溶劑的使用量，以游離體在室溫下溶解的量為下限，以結晶收量未顯著降低的量為上限，可以適當地選擇，理想情況為，以相對於化合物(1)的重量的容量比計為10~50倍量(v/w),優選為20~35倍量(v/w)。結晶晶析中，也可以加入晶種(少量的化合物(1)的鈉鹽的C型結晶)。將晶析的結晶採用通常的過濾操作進行分離，根據需要，用溶劑洗滌，進而乾燥，可以得到目標結晶。用於洗滌結晶的溶劑，與晶析溶劑通用，優選為曱苯及曱基叔丁基醚(9:6~7:8)的混合溶劑。採用過濾操作分離的結晶，可以通過適當地在氮氣流下放置、或通過加熱，進行乾燥。也可以在氮氣流下或減壓下進行乾燥。減壓度可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇。千燥時間，可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇殘留溶劑降低至規定的量的時間。「鈉鹽的無定形物的一般製造方法(凍結乾燥法)1適當地選擇下述(A)~(D)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。具體而言，例如可以參照下述實施例(凍結乾燥法)製造化合物(1)的鈉鹽的無定形物。(A)混合化合物(1)的鈉鹽和溶劑。(B)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物加熱及/或進行超聲波處理。(C)將化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物冷卻，使其固化。(D)將此固化的化合物(1)的鈉鹽和溶劑的混合物在減壓下，蒸餾除去溶劑(凍結乾燥)。用於製造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結晶物質，還可以為上述物質的混合物。使用的溶劑，可以舉出選自醇類溶劑及水中的l種溶劑或2種溶劑的混合溶劑，優選為水。使用水時的比(容量比)，以相對於化合物(1)的鈉鹽的重量的容量比計為320倍量(v/w),優選為510倍量(v/w)。採用過濾操作分離的無定形物，可以在室溫下或通過加熱進行乾燥。千燥可以在減壓下進行。減壓度可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇。乾燥時間，可以根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等適當地選擇殘留溶劑降低至規定量的時間。「化合物(1)鈉鹽的無定形物的一般製造方法(粉碎法)1通過粉碎化合物(1)的鈉鹽(例如，使用乳缽、球磨機等粉碎機進行粉碎)，能夠得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。用於製造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結晶物質，還可以為上述物質的混合物。具體而言，例如可以參照下述實施例(粉碎法)，製造化合物(1)的鈉鹽的無定形物。「化合物(1)鈉鹽的無定形物的一般製造方法(噴霧千燥法)1化合物(1)的鈉鹽可以採用噴霧乾燥法得到化合物(1)的鈉鹽的無定形物。用於製造的化合物(1)的鈉鹽，可以為任意形態，可以為溶劑合物、無水物，可以為無定形物也可以為結晶物質，還可以為上述物質的混合物。所用的溶劑，只要能夠溶解化合物(1)的鈉鹽即可，可以為水、有才幾溶劑、其混合物中的任一種。本發明的鹽或結晶作為醫藥使用時，通常使用將本發明的鹽或結晶和適當的添加劑混合、製劑化得到的物質。但也並不否定將本發明的鹽及結晶直接用作醫藥。作為上述添加劑，可以舉出醫藥中通常使用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑等，也可以根據需要適當組合上述添加劑進行使用。作為賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、a澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸釣、矽鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。作為粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠態二氧化矽等。作為崩解劑，例如可以舉出結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素4丐、交聯羧甲基纖維素鈉、羧曱基澱粉、羧甲基澱粉鈉等。作為著色劑，可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、(3-胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉澱色料等允許添加入醫藥品中的著色劑。作為矯味矯嗅劑，可以舉出可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等。作為乳化劑或表面活性劑，可以舉出硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作為助溶劑，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苄基酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙醯胺等。作為懸浮劑，除上述表面活性劑外，還可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為等滲劑，可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等。作為緩沖劑，可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為防腐劑，可以舉出對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯、氯丁醇、千醇、苯乙醇、脫氯醋酸、山梨酸等。作為抗氧化劑，可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、(X-生育酚等。作為穩定劑，可以舉出醫藥中通常使用的穩定劑。作為吸收促進劑，可以舉出醫藥中通常使用的吸收促進劑。另外，作為製劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑等口服製劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等外用製劑或注射劑。口服製劑可以適當組合上述添加劑進行製劑化。需要說明的是，可以根據需要對其表面進行包衣。外用製劑可以適當組合上述添加劑、特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收促進劑進行製劑化注射劑可以適當組合上述添加劑、特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收促進劑進行製劑化。含有本發明的化合物(1)的鹽、結晶、無定形物的、用於人的治療或預防等的製劑，可以通過製劑學上通常使用的方法或下述製劑處方例獲得。本發明的化合物作為醫藥使用時，其使用量根據症狀或年齡而不同，通常口服製劑為0.15至5000mg(優選為0.5至1500mg),外用製劑為0.5至1500mg(優選為1.5至500mg),注射劑為0.3至5000mg(優選為l至500mg),1日l次或分為26次給藥。需要說明的是，上述口服製劑及注射劑表示實際給予的值，外用製劑表示生物體實際吸收的值。本發明的化合物(1)的鹽、結晶、無定形物，例如可以通過以下實施例記載的方法進行製造，另外，該化合物的效果可以通過以下試驗例記載的方法進行確認。但是，這些例子是用於舉例說明，在任何情況下本發明均不限於以下具體例，另外，在不脫離本發明範圍的範圍內也可以進行改變。以下的參考例、實施例中的"室溫"，通常表示約10。C至35。C。％只要沒有特殊記載則表示重量百分比。本文中使用的其他略語表示下述含義。s:單峰(singlet)d:二重峰(doublet)t:三重峰(triplet)q:四重峰(q露tet)m:多重峰(multiplet)br:寬峰(broad)J:誄禺合常悽丈(couplingconstant)Hz:赫茲(Hertz)CDC13:氖代氯仿DMSO-d6:氘代二曱基亞石風D20:重水CD3OD:氘代甲醇NMR:核磁共振實施例[製造例](製造例l)(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱醇formulaseeoriginaldocumentpage32在室溫下將2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(4.09g,38.5mmol)、丙酮(130ml,1768mmol)、及70%高氯酸(1.37g，9.55mmol)的混合物攪拌21小時。用濃氨水將反應混合物調至pH-9後，濃縮。通過矽膠柱色譜法(矽膠100g,洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙S交乙酯=1/3)精製殘渣，得到為無色油狀物的標題化合物(4.83g，收率85.8%)。畫R(柳MHz,DMSO-d)Sppm;1.29(3H，s)，1.30(3H,s)，1.64—L74(1H，m)，3.635-3.41(2H,m)，3.61(2H，dd，J=7,12Hz)，3.82(2H，dd，J=4，12Hz),4.54(1H，t，J=5Hz).(製造例2)2，3,5-三甲基吡啶1-氧化物formulaseeoriginaldocumentpage32經15分鐘向乙酸(1.43kg,23.83mol)中加入2，3,5-三甲基吡啶(1.43kg,ll.SOmol)。15分鐘後，經30分鐘滴入35%過氧化氫水(1.38kg，14.2mol),然後，在90。C至95。C下整夜攪拌。向反應液中加入亞硫酸鈉(220g)。將反應混合液投入碳酸鈉(2.5kg)和水(12L)的混合物中，用氯仿萃取(3.0Lx4)。濃縮所得的有機層至結晶析出，向析出物中加入正己烷(2.5L),在冰浴冷卻下攪拌一晚。過濾所得的結晶，得到1.53kg目的物質。(製造例3)2,3,5-三甲基-4-硝基吡梵1-氧化物向98%石危酸(4.93kg,49.3mol)中加入2，3,5-三甲基吡啶1—氧化物(1.38kg，lO.lmol)。經50分鐘滴入97%硝酸(1.44kg)後，在85。C下加熱4小時。將反應液加入碳酸氫銨U0.6kg)和水(9.0L)的混合物中，用乙酸乙酯萃取(3.0Lx3)。濃縮所得的有機層，整夜真空乾燥，得到1.50kg目的物質。(製造例4)4-氯-2，3，5-三曱基吡啶1-氧化物向2,3,5—三曱基—4—硝基他咬1—氧化物(850g，4.67mol)中加入水(400g)和36%濃鹽酸(1.69kg)，加熱至70。C。加入N，N-二甲基曱醯胺(115mL)，加熱至100。C。反應結束後，冷卻至20。C，加入碳酸鉀(1.40kg)和水(7L)的混合物中，用氯仿萃取(1.OLx3),用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得粗體在二異丙基醚(500mL)和正己烷(l.OL)的混合液中攪拌2小時後，進行抽濾。將所得溼體整夜真空乾燥，得到666.4g目的物質。(製造例5)4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物將4-氯-2,3，5-三甲基吡啶1-氧化物(840g)、(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱醇(688g)及甲苯(2.52L)的混合物一邊除去水分一邊加熱回流。一邊繼續共沸脫水，一邊經3小時45分鐘加入氫氧化鉀(0.58kg)，進而繼續共沸脫水2.5小時。將反應體系冷卻至30。C以下，加入乙酸乙酯(2.5L)和17%食鹽水(3.5L),靜置一晚。分取乙酸乙酯層，用乙酸乙酯萃取水層(1.0Lx3)。將合併的乙酸乙酯層用硅藻土過濾後，減壓濃縮，得到1.20kg目的物質。(製造例6)「4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基l甲醇l水合物經1.5小時將乙酸酐(1.10kg)滴入加熱至50。C~60。C的4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷—5-基)曱氧基-2，3，5-三曱基吡咬1-氧化物U.20kg)和乙酸鈉(0.18kg)的混合物中。經過0.5小時後，在80。C下加熱4.5小時，冷卻至內溫30。C以下，進行放置，然後，進行減壓濃縮。將所得殘渣溶於曱醇(1.0L)中，經l小時加入到48。/。氫氧化鈉水溶液(0.71kg)和冷水(2.85L)的混合物中。在室溫下攪拌5小時45分鐘後，減壓濃縮。向濃縮殘渣中加入水(3.0L),用甲苯萃取(2.3Lx4)，將合併的甲苯層用水(1.2L)洗滌。所得的有機層經硅藻土過濾後濃縮。在室溫下向所得殘渣中加入二異丙基醚(1.15L)，進而加入溫水(45°C,74mL)。確認結晶析出後，在25。C下攪拌l小時，加入庚烷(3.6L),繼續攪拌一晚。進而在冰浴冷卻下攪拌5小時，然後進行過濾，得到黃色結晶。向所得黃色結晶中加入二異丙基醚(3.5L),在50。C下溶解。通過過濾除去不溶物後，緩緩冷卻，在5。C下整夜陳化。將所得結晶過濾，用庚烷(0.5L)洗滌，進行風乾，得到0.69kg目的物質。(製造例7)2-U「4-(2，2-二曱基-1,3-二氡雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基1曱基}硫基)-1H-苯並咪向[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲醇l水合物(690g)中加入甲苯，進行共沸脫水(2.1Lx5,1.75Lx1)。向所得濃縮物中加入甲苯(393mL),得到921g[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基處咬-2-基]甲醇的甲苯溶液。氮氣氛下，依次加入[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基他梵-2-基]甲醇的甲苯溶液(845.7g,含有率61.7%,含量521.8g,1.855mol)、四氫呋喃(2609mL)、曱苯(669mL)、三乙胺(375.3g,3.709mol)，用幹水/乙醇在冷卻下攪拌。從冷卻開始30分鐘後，經42分鐘滴入曱磺醯氯(254.9g,2.226mol)。滴入終止後，在冰水浴中冷卻下攪拌。約1.5小時後，經2分鐘加入2-巰基苯並咪唑(334.28g,2.226mol)的四氫呋喃(3653mL)溶液，在室溫下繼續攪拌約18小時。向反應液中加入甲苯(3653mL)後，加入20%w/w氫氧化鈉水溶液(1852.4g),再加入1120(2322mL),進行萃取和分液。將有機層用20。/。w/w氯化銨水溶液(4174g)洗滌2次，再用H20(4147mL)洗滌。將所得有機層減壓濃縮(40°C)，得到茶褐色油狀物(2.40kg,含有14鬥6mL曱苯，168mL四氬呋喃，根據111-NMR光語計算)。將所得茶褐色油狀物移至晶析容器中，用甲苯(119mL)充分洗滌，在室溫下攪拌。IO分鐘後，加入叔丁基曱基醚(134mL),在室溫下繼續攪拌。20分鐘後，再加入叔丁基甲基醚(127mL)，在室溫下繼續攪拌。30分鐘後，再經20分鐘滴入叔丁基曱基醚(266mL)，室溫下繼續攪拌。l分鐘後，再滴入叔丁基曱基醚(522mL),8分鐘後，確認結晶析出，經共計1小時20分鐘結束滴入。室溫攪拌40分鐘後，經1小時17分鐘滴入庚烷(2348mL)，在室溫下整夜攪拌。滴入庚烷，約15.5小時後，將析出的結晶抽濾出來，用曱苯Ak丁基甲基醚/庚烷(587mL/391mL/587mL)漂洗後，抽乾。將所得溼體結晶通風乾燥(50。C)，得到目的物質。收量619.0g、含有率96.5%、含量597.3g、收率77.8%(含量基準)、HPLC純度98.0%〈HPLC分析條件(反應檢測、HPLC純度測定、及定量)>柱YMC—PackProCI8AS-302(5pm，4.6mmI.D.x150mmI.D.)洗脫液A液(乙腈/20111]^乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液二800/200(v/v))流速l.OmL/min檢測UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%，25min/100%,30min/100%,30.01min/0%，40min/stop[實施例]在以下實施例中，將2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基口比咬-2-基]甲基}硫基)-1H-苯並。米唑(別名2-[4-(2,2-dimethyl-1，3-dioxan-5-ylmethoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methyl-sulfanyl]-1H-benzoimidazole)也稱為"化合物(2)";將(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑(別名2-[4-(2，2_Dimethyl-1,3-dioxan-5_yl-methoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methane-sulfinyl]-1H-benzoimidazole)也稱為"化合物(3)";將(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5—基)曱氧基—3，5-二甲基處，定-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽(別名(+)-Sodium2-[4-(2，2-dimethyl-1，3-dioxan-5_yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl〗-methylsulfinyl--benzimidazole)也稱為"化合物(4)"。本說明書中，只要沒有特殊的記載，化合物(4)可以為下述化合物(4)的任一種晶形、無定形物或它們的混合物。實施例IX(R)-2-(([4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-lH-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的C型結晶)氮氣氛下，依次加入2-({[4-(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基p比咬-2-基]曱基}硫基)-1H-苯並咪唑(化合物(2))(580.3g,含有率96.5%，含量560.0g,l,354mol)、甲苯(3864mL)、H20(2.81g,0.156mol),在60。C下加熱攪拌。6分鐘後，向此懸浮液中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(122.9g，0.596mol)，用曱苯(560mL)充分清洗。30分鐘後，確認溶解。8分鐘後，加入四異丙醇鈦(IV)(77.0g，0.271mol),用甲苯(56mL)充分清洗，在相同溫度下加熱攪拌約l小時。改變至8。C冷卻，加入N,N-二異丙基乙基胺(56.01g,0.742mol)，用甲苯(280mL)充分清洗。IO分鐘後，經47分鐘滴入氫過氧化枯烯(259.2g,1.422mol)的甲苯(840mL)溶液，在8。C下約18.5小時後進行攪拌。加入冷卻的30。/。w/w硫代硫酸鈉水溶液(2240g)，攪拌12分鐘，除去水層。向有才幾層中加入4。/。w/w氫氧化鈉水溶液(2240g),攪拌、靜置後，分取水層，得到(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比f定-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑(化合物(3))的氫氧化鈉水萃取液，為茶黃色懸浮液。向曱苯(7840mL)中加入含有此化合物(3)的氫氧化鈉水萃取液(2.98kg)，攪拌。在攪拌下，向此混合物中依次加入2(T/ow/w乙酸水溶液(400mL)、8y。NaOH水溶液(50mL)、20。/。w/w乙酸水溶液(8mL)，調整pH為8.64，靜置、分液，除去水層。將有機層用5。/。w/w食鹽水溶液(2240g)洗滌，分液，得到化合物(3)的甲苯萃取液(7.31kg，化合物(3)的含量567.7g,1.322mol)，為茶黃色溶液。在室溫下一邊攪拌，一邊經1分鐘向所得甲苯萃取液中加入28.3%甲醇鈉-曱醇溶液(245.6g，1.286mol)。然後，經3分鐘向此溶液中滴入叔丁基甲基醚(1120mL),在室溫下攪拌，6分鐘後確認結晶析出，直接攪拌約30分鐘。進而，經2小時40分鐘滴入叔丁基甲基醚(7840mL),在室溫下繼續攪拌整夜。滴入叔丁基甲基醚，約13小時後，將析出的結晶抽濾，用甲苯/叔丁基曱基醚(1047mL/1193mL)漂洗後，抽千15分鐘。將所得溼體結晶減壓千燥(40。C)，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的C型結晶"。)。收量546.8g、含有率101.7%、含量546.8g(含有率為100%)、收率90.9%(收量基準)、HPLC純度98.2%、對映體過量率99.5Q/oee以上〈HPLC分析條件(反應檢測、HPLC純度測定、及定量)〉柱YMC-PackProC18AS-302(5pm，4.6mmI.D.x150mmI.D,)洗脫液A液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液二800/200(v/v))流速1.0mL/min檢測UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%，25min/100%，30min/100%，30.01min/0%,40min/stop〈HPLC分析條件(對映體過量率)〉柱DAICELCHIRALPAKIA(4.6mmI.D,x250mmI.D.)洗脫液乙醇Ak丁基曱基醚-150/850(v/v)流速l.OmL/min檢測UV284nm柱溫25°C樣品溫度25°C上述"(R)2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷一5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比。定一2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽"，採用上述HPLC分析條件(對映體過量率)分析時，是較快洗脫的光學活性體。實施例2X(R)2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷—5_基)曱氧基-3，5-二曱基p比!t—2—基]曱基}亞石黃醯基)—1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結晶)向2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-lH-苯並咪唑的鈉鹽(與實施例1X相同的鈉鹽的C型結晶，12.41kg，netll.6kg)中加入乙醇(18.30kg),再加入叔丁基甲基醚(17.20kg)。將混合物用HyfloSuper-Cel(和光純藥社制、編號534-02315)[2.30kg，使用用乙醇(13.70kg)和叔丁基甲基醚(12.90kg)的混合液洗滌、然後用叔丁基甲基醚(17.20kg)洗滌得到的物質。]過濾，用乙醇(4.60L)和叔丁基甲基醚(4.60L)的混合液洗滌HyfloSuper畫Cel。將合併的濾液過濾，然後，用乙醇(1.2L)和叔丁基曱基醚(1.2L)的混合液充分清洗。在20。C,於攪拌下經14分鐘向合併的濾液中滴入叔丁基曱基醚(25.80kg)。進而將此混合物攪拌l小時l分鐘後，經2小時46分鐘滴入叔丁基甲基醚(145.93kg)，然後，在20。C下攪拌17小時45分鐘。濾取混合物中生成的析出物，用乙醇(2.30L)和叔丁基甲基醚(15.50kg)的混合液洗滌後，用叔丁基曱基醚(17.23kg)洗滌，然後，在50。C下減壓乾燥約36小時，進而通過篩網(網孔1.00mm),得到標題化合物的白色結晶(以下，稱為"鈉鹽的A型結晶"。)(10.02kg)。HPLC純度99.2°/o、含有率97.6%、對映體過量率99.5%以上〈HPLC條件(反應檢測、HPLC純度測定、及定量)>柱YMC-PackProC18AS-302,(5,，4.6mmI.D.x150mmI.D.)流動相A:乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v)B:乙腈/20mM乙酸銨水溶液=800/200(v/v)時間(分鐘):B濃度,0.01:0;25.00:100;30.00:100;30.01:0;35.00:stop檢測254nm流速l.OmL/min柱溫25°C;險測時間40min〈HPLC條件(對映體過量率)>柱CHIRALPAKIA，4.6mmI.D.x250mmI.D.流動相叔丁基曱基醚/乙醇=85/15(v/v)檢測284nm流速l.OmL/min柱溫25°C才全測時間30min實施例3X(粉碎法)(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的無定形物)在氮氣流下，經約40分鐘將實施例2X中所得的、2-({[4-(2，2-二曱基—1,3—二氧雜環己烷-5—基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的A型結晶)用乳缽粉碎，得到標題化合物的無定形物。實施例4X(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基他咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的B型結晶)向茄型燒瓶中加入化合物(4)(鈉鹽的A型結晶、1.5g)，在蒸發器間歇旋轉(lmin./pause:3se./rotation)下，減壓下(lmmHg)於60°C(外溫)加熱2小時，然後，常壓下、加栓密封，在23至25。C下保存一夜。接下來，相同地將化合物(4)在蒸發器間歇旋轉(lmin./pause:3se./rotation)下，減壓下(lmmHg)於80。C(夕卜溫)力口熱2小時，然後，減壓下(lmmHg)於100。C(外溫)加熱6小時，然後，常壓下、加栓密封，在23至25。C下保存。然後，相同地將化合物(4)在蒸發器間歇旋轉(lmin./pause:3se./rotation)、減壓下(lmmHg)於100。C(外溫)加熱4小時，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的B型結晶"。)(l.Og)。〈HPLC條件(反應檢測、HPLC糹屯度測定、及定量)〉固定相YMC-PackProCl8AS—302(4.6mm1.D.xl50mmI.D.，5拜)流動相A液乙腈20mM乙酸銨水溶液=200:1800(v:v)B液乙腈20mM乙酸銨水溶液=1600:400(v:v)流速l.OmL/min.溫度25°C檢測UV254nm梯度洗脫條件時間(分鐘)/B液濃度(％),0.01/0,25/100,30/100,30.01/0,35/stop實施例5X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷_5-基)曱氧基-3，5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的D型結晶)向化合物(4)(鈉鹽的A型結晶)(1.31g)中加入叔丁基甲基醚(26mL)和乙醇(1.3mL)。然後，在室溫下一邊^:拌一邊向此混合物中加入水(209mg)，然後，加入乙醇(0.65mL)，接下來，加入水(52mg),進而加入乙醇(0.65mL)，攪拌2小時29分鐘。濾取此混合物中的析出物，然後在減壓下千燥，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的D型結晶"。)(857mg、白色固體)。實施例6X(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基處咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的G型結晶)氮氣氛下，向化合物(2)(520mg)中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(95^L)和甲苯(2.60mL),在57。C下加熱。向反應混合物中加入異丙醇鈦(IV)(73.7pL)，在相同溫度下加熱攪拌l小時後，將反應混合物冷卻至33.5。C。向反應混合物中加入N，N-二異丙基乙基胺(69.9pL)，然後，經5分鐘以上加入氫過氧化枯烯(80%、232pL),在室溫下攪拌17小時。在室溫下向反應混合物中加入30%硫代硫酸鈉水溶液(2.0mL),充分攪拌後，分取有才幾層。然後，向有才幾層中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL),充分攪拌後，分取水層。向所得水層中加入曱基異丁基酮(以下，稱為"MIBK"。)(2.0mL),—邊攪拌一邊緩緩加入20%乙酸水，使pH為9.71。分取有機層，向此有機層中滴入叔戊醇鈉(146mg)的MIBK(1.40mL)懸浮液，然後攪拌15小時50分鐘。然後，再向混合物中加入MIBK(2.0mL)，濾取精製的析出物，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的G型結晶"。)(328mg、白色固體)。實施例7X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5_基)曱氧基-3,5-二曱基。比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的H型結晶)將實施例6X中所得的化合物(4)(鈉鹽的G型結晶)在約60。C下保存l周，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的H型結晶"。)。實施例8X(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的E型結晶)向化合物(2)(2.5g)和曱苯(15mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(550mg)的曱苯(2.5mL)溶液。加熱至50。C，攪拌，加入異丙醇鈦(IV)(344mg)及甲苯(2.5mL),加熱攪拌l小時10分鐘。在19.8。C(內溫)下向反應混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(337jliL)。在-5。C(外溫)下，在-0.2至-3.rC的範圍內經5分鐘加入氫過氧化枯烯(80%,1.15g)及甲苯(5.0mL)。然後，一邊攪拌反應混合物，一邊使其升溫至20。C，在20。C下保存4小時40分鐘，然後在-1.rC至0.3。C下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至-5°C(外溫)，加入30%硫代硫酸鈉水(10g),充分攪拌後，分取有機層。向有機層中加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL),充分攪拌後，分取水層。向所得水層中加入MIBK(20mL)，緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為7.3。充分攪拌混合液後，分取有機層，向此有機層中滴入叔戊醇鈉(701mg)的甲苯(7mL)溶液。然後，向此混合物中加入晶種(化合物(4)(鈉鹽的D型結晶))，攪拌21小時，加入叔丁基甲基醚(20mL)。濾取混合物中生成的析出物。將所得析出物用叔丁基曱基醚及MIBK(3:7)混合溶液(5mL)洗滌，在氮氣流下乾燥，得到淡黃色結晶(鈉鹽的D型結晶)(1.9g)。進而將淡黃色結晶在60。C下保存10天，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的E型結晶"。)。實施例9X(凍結千燥法)(R)-2-(([4-(2,2-二甲基-l，3—二氧雜環己烷-5-基)曱氧基—3,5-二曱基p比咬一2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的無定形物)將2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5_二甲基吡啶-2-基]曱基)亞磺醯基)-lH-苯並咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的A型結晶)(1.52g)溶解於蒸餾水(10mL)中，在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得的殘渣(4.5mL)中加入蒸餾水(4mL)，在千水-丙酮浴中使此溶液凍結。將此凍結物在室溫減壓下經14小時46分鐘蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的無定形物(1.43g、黃白色固體)。實施例10X(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的F型結晶)在冰浴冷卻下向化合物(4)(4g)中加入乙醇(8mL),然後，經10分鐘滴入1N氬氧化鈉水溶液(9.31mL)。向此混合物中加入乙醇(4mL),減壓下蒸鎦除去溶劑。然後，再向此混合物中加入乙醇(8mL),減壓下蒸餾除去溶劑。進而，向此混合物中加入乙醇(8mL),在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘渣中加入乙酸乙酯(80mL)，然後，向此混合物中加入晶種(化合物(4)(鈉鹽的F型結晶))，在室溫下靜置14小時、在4。C下靜置25小時。過濾混合物中生成的析出物，用乙酸乙酯(30mL)洗滌，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"鈉鹽的F型結晶"。)U.097g、淡黃色結晶)。實施例1Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-lH-苯並咪唑(游離體的A型結晶)在氮氣氛中，於室溫下向化合物(2)(10g)和曱苯(50mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(1.830^)和水(52.5)^),在56。C下加熱攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入異丙醇鈦(IV)(1.42mL),在50。C至6(TC下攪拌1小時。將反應混合物冷卻，然後在28。C下加入N,N-二異丙基乙基胺(1.35mL)。將反應混合物冷卻至-3°C,然後，在-1.0至0.6。C範圍內經20分鐘加入氫過氧化枯烯(80%,4.47mL)後，在-1。C至1。C間將反應混合物攪拌21小時35分鐘。在0.6。C至2.7°C下向反應混合物中加入30%硫代硫酸鈉水溶液(38.4mL)，充分攪拌後，分取有機層。向有機層中加入1N氫氧化鈉水溶液(38.4mL),充分攪拌後，分取水層。向所得的水層中加入叔丁基曱基醚(38.4mL)，一邊攪拌一邊緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為9.87。分取分離成3層中的最上層(有機層l)。向下邊2層中加入叔丁基曱基醚(40mL)後，一邊攪拌，一邊緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為9.17。分取上層(有機層2)，向殘留的水層中加入乙酸乙酯(30mL)，充分攪拌後，分取有機層(有機層3)。合併有機層1~3,用無水硫酸鎂(15g)千燥，過濾，將濾液在減壓下蒸餾除去溶劑。所得的殘渣(9.9g)用矽膠柱色鐠(NH矽膠、展開溶劑乙酸乙酯及曱醇的混合液(10:0,9:1))精製，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"游離體的A型結晶"。)(7.4g、白色結晶)。實施例2Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-lH-苯並咪唑(游離體的B型結晶)向化合物(2)(500mg)、甲苯(2.5mL)及水(2.62pL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(91pL),在50。C下加熱、攪拌。向此反應混合物中加入異丙醇鈦(IV)(71.5^iL)，加熱攪拌l小時20分鐘。一邊攪拌，一邊於-2。C下向反應混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(225jiL)，然後，在-3.3。C至-2.2°C下加入氫過氧化枯烯(80%、224juL)。將反應混合物攪拌17小時20分鐘後，加入30%硫代硫酸鈉水溶液(2mL),充分攪拌後，分取有機層。向此有機層中加入1N氬氧化鈉水溶液(2mL),充分攪拌後分取水層。向所得水層中加入叔丁基甲基醚(2mL),然後，緩緩地加入20%乙酸水溶液，使pH為8.5。充分攪拌混合液後，分取有機層，然後向有機層中加入晶種(化合物(3))，在室溫下攪拌3小時。濾取混合物中生成的析出物，用叔丁基曱基醚(2mL)洗滌，得到標題化合物的結晶(以下，稱為"游離體的B型結晶"。)(318mg)。實施例3Y(R)-2-({[4-(2,2-二曱基-l，3-二氣雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比。定-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並。米唑(游離體的無定形物)使2-({[4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑(320mg)溶解於^又丁基醇(7mL)和蒸餾水(5mL)的混合液中，在乾冰-曱醇浴中使該溶液凍結。經21小時10分鐘使此凍結的溶液在室溫減壓下蒸餾除去溶劑，得到固體。將所得固體在室溫下減壓乾燥3天，得到標題化合物的無定形物(324mg、白色粉末)。實施例1Z(R)-2-({[4-(2，2-二曱基—1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比，定-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並。米唑的鉀鹽向化合物(3)(100mg)的曱苯(0.36mL)溶液中加入曱醇鉀(24.5mg)的曱醇(0.24mL)溶液，在室溫下攪拌73小時28分鐘。濾取此混合物中生成的析出物。用甲苯及甲醇(3:2)的混合液(0.4mL)洗滌析出物，乾燥，得到標題化合物(84mg)。實施例2Z(R)-2-(([4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己》克—5-基)曱氧基_3,5—二曱基p比卩定-2—基]曱基}亞石黃醯基)-1H-苯並咪唑的4美鹽在室溫下向化合物(3)(112mg)的甲醇(250(iL)溶液中加入曱醇鎂(6%，229|aL),攪拌。添加叔丁基甲基醚(4.0mL),攪拌l小時25分鐘後，濾取混合物中生成的析出物。用叔丁基甲基醚及甲醇(9:1)的混合液(約3mL)洗滌此析出物，在減壓下乾燥，得到標題化合物(78mg、白色固體)。實施例3Z(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己》克—5-基)甲氧基—3，5—二甲基p比卩定一2—基]甲基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鋰鹽向甲醇鋰(18.3mg)的乙醇(lmL)溶液中加入化合物(3)(156mg),然後進行振蕩。過濾混合物，向濾液中加入叔丁基曱基醚(10mL)。抽濾混合物中生成的析出物，將析出物用叔丁基曱基醚(lmL)洗滌。將所得析出物減壓千燥一晚，得到標題化合物(白色固體53mg)。實施例4Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鋅鹽向氯化鋅(608mg)和精製水(lmL)的混合物中加入化合物(4)(468mg),然後振蕩。向此混合物中加入精製水(2mL)，進而在超聲波照射下(浴式SONICATOR)振蕩。抽濾混合物中生成的析出物，將析出物用精製水(2mL)洗滌。將所得析出物減壓乾燥一晚，得到標題化合物(淡黃色固體458mg)。實施例5Z(R)-2-({[4-(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基]甲基}亞磧醯基)-1H-苯並。米唑的4丐鹽向硝酸4丐(892mg)和精製水(lmL)的混合物中加入化合物(4)(526mg)，然後振蕩。向此混合物中加入精製水(3mL),進而在超聲波照射下(浴式SONICATOR)振蕩。抽濾混合物中生成的析出物，用精製水(lmL)洗滌析出物。將所得析出物減壓乾燥一晚，得到標題化合物(白色固體430mg)。實施例1Q(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基。比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-lH-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結晶)向實施例1X中所得的、2-({[4-(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(化合物(4)鈉鹽的C型結晶X536.8g,1.189mol)中加入乙醇(1074mL),在室溫下使其溶解，進而加入井又丁基甲基醚(1074mL)。所得溶液用HyfloSuper-Cel[107.4g，依次用乙醇/叔丁基曱基醚(1074mL/1074mL)、叔丁基曱基醚(537mL)洗滌]抽濾，用乙醇/叔丁基曱基醚(215mL/215mL)洗滌HyfloSuper-Cel。將所得濾液移至晶析容器中，用乙醇Ak丁基曱基醚(54mL/54mL)充分清洗後，在室溫下開始攪拌。經6分鐘滴入叔丁基甲基醚(1610mL),室溫下繼續攪拌。ll分鐘後，經2分鐘滴入叔丁基甲基醚(268mL),繼續攪拌，l分鐘後確認結晶析出。在此狀態下室溫攪拌31分鐘後，經9分鐘滴入叔丁基甲基醚(268mL)。室溫攪拌8分鐘後，再經1小時10分鐘滴入叔丁基甲基醚(8589mL)，在室溫下繼續攪拌。滴入叔丁基甲基醚結束後，約22小時後，一邊吹入氮氣一邊抽濾析出的結晶，依次用乙醇/叔丁基曱基醚(107mL/966mL)、叔丁基甲基醚(1074mL)洗滌，抽乾8分鐘。將所得溼體結晶(584.54g)中的531.10g減壓乾燥(50°C),得到目的物質。收量419.6g、HPLC純度99.4%根據粉末X射線結晶衍射數據，可以確認是與上述實施例2X相同的結晶(鈉鹽的A型結晶)。〈HPLC分析條件(HPLC純度測定、及定量)>柱YMC—PackProC18AS—302(5,，4.6mmI.D.x150mmI.D.)洗脫液A液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸銨水溶液=800/200(v/v))流速1.0mL/min檢測；UV254nm柱溫25°C樣品溫度25°C梯度洗脫條件(時間/B液濃度)0.01min/0%,25min/100%，30min/100%，30.01min/0%,40min/stop實施例2Q2-({[4-(2，2-二曱基-1，3-二氣雜環己烷-5-基)曱氧基_3,5-二曱基p比。定-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪口坐(夕卜消旋體formulaseeoriginaldocumentpage49)在氮氣氛下，於-65。C向化合物(2)(424mg，1.03mmol)的曱苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中經5分鐘滴入3-氯過苯甲酸(246mg，含量65%,0.927mmo1)的甲苯Uml)-曱醇(lml)溶液，在相同條件下將此混合物攪拌45分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮。通過矽膠柱色譜法(NH矽膠20g，洗脫溶劑二氯甲烷、二氯甲烷/曱醇=10/1)精製殘渣。使用乙酸乙酯收集、濃縮含有標題化合物的餾分。向殘渣中加入乙醚。濾取生成的沉澱物，用乙醚洗滌，得到為白色固態物的標題化合物(274mg，收率61.9%)。!HNMR(400MHz,DMSO-d)Sppm;1,32(3H，s),1.36(3H,s)，2.02-2.13(lH，m),2.616(3H，s)，2.20(3H,s)，3.74-3.84(4H,m),4.00(2H,dd,J=4,12Hz)，4.70(1H,d,J=l4Hz)，4.79(1H，d,J:14Hz),7.26—7.33(2H,m)，7.60—7.70(2H，m)，8.18(1H,s).實施例3Q2-({[4-(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基p比。定-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(外消旋體)formulaseeoriginaldocumentpage50在室溫下，向2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3,5-二曱基他咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑(274mg,0.638mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(635^1，濃度1.004M，0.638mmo1),將此混合物濃縮。用乙醇將殘渣共沸2次。將殘渣懸浮於乙醚中，施加超聲波後，濃縮，得到為白色固態物的標題化合物(260mg,收率90.3%)。!HNMR(400MHz,DMSO-d)Sppm;1.33(3H，s)'1'36(3H,s)，2.03-2,14(1H,m)，2.20(3H，s)，2.21(3H,s)，3.76—3.87(4H，m),4.00(2H,dd,J=4,llHz)，4.39(1H,d,J=l3Hz),4.75(1H,d,J=13Hz)，6.81-6.91(2H，m),7.40-7.48(2H，m)，8'23(1H,s).實施例4Q(S)-2-({[4-(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基-3，5-二曱基處咬-2-基]曱基)亞磺醯基)-1H-苯並。米唑在氮氣氛下、於5(rC下將2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基)硫基)-1H-笨並咪唑(化合物(2))(444mg，1.07mmol)及D-(-)-酒石酸二乙基酯(80.6^1,0.471mmo1)的甲苯(脫水)(2.22ml)-水(2.3|11，0.128mmo1)溶液攪拌10分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(63.2|il,0.214mmol),在相同條件下將此混合物攪拌l小時。冷卻至室溫後，加入N，N-二異丙基乙基胺(59.6|il,0.342mmol),冷卻至0。C。在0。C至2。C下經5分鐘滴入氫過氧化枯烯(611|al，含量80%,3.31mmol)後，在氮氣氛下、於0。C至7。C下將此混合物攪拌3小時35分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，將此混合物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾、濃縮。通過矽膠柱色譜法(NH矽膠20g,洗脫溶劑二氯曱烷、二氯甲烷/曱醇=20/1)精製殘渣。使用乙酸乙酯收集、濃縮含有標題化合物的鎦分，得到為無色泡狀物的標題化合物(388mg,收率84.4%)。NMR(400MHz，DMSO—d)Sppra;1.32(3H，s)，1.36(3H,s)，2,02—2.13(1H，m),2.16(3H,s),2.20加's),3.74—3.85(4H，m),4,00(2H，dd,J=4，12Hz)，4.70(1H,d,J=l4Hz),4.79(1H,d,J=14Hz),7.26—7,34(2H,m)，7.59—7.70(2H，m),8.18(1H，s).(條件)柱CHRALPAKAD-H(DAICEL化學工業社制)(0.46cmcpX25cm),洗脫液己坑/乙西孚=1/1(v/v)、流速0.6ml/min.、檢測UV(254nm)(分析結果)保持時間17.8分鐘，對映體過量率94.4%ee採用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進行分析時，上述"(S)—2—({[4—(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷一5-基)曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑，，為較晚洗脫的光學活性體。實施例5Q(S)-2-({[4-(2,2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基_3,5-二甲基他咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並。米唑鈉鹽在室溫下向(S)-2-({[4-(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5—基)甲氧基-3,5-二甲基p比夂-2-基]甲基}亞石黃醯基)-lH-苯並咪唑(379mg,0.882mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(878|il，濃度1.004M,0.882mmo1),濃縮此混合物。將殘渣在乙醇中共沸。將殘渣懸浮於乙醚中，施加超聲波後，濃縮，得到為白色固態物的標題化合物(365mg，收率91.7%)。'HNMR(400MHz,DMSO—d)Sppm;1,33(3H，s)，1.36(3H，s〉，2.03-2.13(lH，m),2.20(3H，s)，2.21(3H,s),3.76—3.88(4H，m),4.00(2H，dd，J=4,12Hz)，4.38(1H,d，J=l3Hz)，4.75(1H,d，J=13Hz),6,81—6.90(2H,m)，7.40-7.47(2H，m)，8.23(1H,s).(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學工業社制)(0.46cmcpX25cm),洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v)，流速0.6ml/min.、檢測UV(254nm)(分析結果)保持時間17.0分鐘，對映體過量率94.9%ee比旋光度[aD]27.4=-76.29(c=0.5,乙醇)HPIX;採用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進行分析時，上述"(S)-2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二曱基他咬-2-基]甲基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽"為較晚洗脫的光學活性體。實施例6Q(R)-2-(([4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑在氮氣氛下，於50。C下將2-({[4-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基]甲基)硫基)-1H-苯並咪唑(化合物(2))(591mg,1.43mmo1)及L-(+)-酒石酸二乙基酯(108i!l，0.629mmol)的曱苯(脫水)(2.96ml)-水(3.09(il，0.172mmo1)溶液攪拌5分鐘。加入異丙醇鈥(IVX84.4^1,0.286mmo1)，在相同條件下將此混合物攪拌l小時。冷卻至室溫後，加入N，N-二異丙基乙基胺(79.7nl，0.458mmo1),冷卻至0。C。在0。C至rC下經10分鐘滴入氫過氧化枯烯(816^1，含量80%,4.42mmo1)後，在相同條件下將此混合物攪拌3小時IO分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取此混合物。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮。通過矽膠柱色譜法(NH矽膠20g,洗脫溶劑二氯曱烷、二氯曱烷/甲醇=20/1)精製殘渣。使用乙酸乙酯收集、濃縮含有標題化合物的餾分，得到為無色泡狀物的標題化合物(498mg，收率81.1%)。!H隨R(400MHz，DMSO-d)S卯m;1.32加，s)，1.36(3H,s)，2.02-2,12(lH,m)，2.616加,s),2.20加's),3.74—3.84(4H,ra),4.00(2H,dd，J=4,12Hz),4.70(1H,d,J=l4Hz)，4.79(1H,d，J=14Hz)，7.26—7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H,m)，8.18(1H,s).:HPLC;(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學工業社制)(0.46cmcpX25cm)，洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v),流速0.6ml/min,檢測UV(254nm)(分析結果)保持時間14.6分鐘，對映體過量率95.4%ee採用上述HPLC分析條件(對映體過量率)進行分析時，上述"(R)—2—({[4—(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基-3，5-二甲基他咬-2-基]曱基}亞磺醯基)-1H-苯並咪唑"為較早洗脫的光學活性體。實施例7Q(R)-2-({[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己》克—5—基)曱氧基-3，5-二甲基p比口定—2-基]甲基}亞石黃醯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽在室溫下向(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5—基)甲氧基-3,5-二曱基p比咬-2-基]甲基}亞石黃醯基)-1H-苯並咪唑(480mg，1.12mmo1)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氬氧化鈉水溶液(1.12ml,濃度1.004M,1.12mmo1),濃縮此混合物。將殘渣在乙醇中共沸。使殘渣懸浮於乙醚，施加超聲波後，濃縮，得到為白色固形物的標題化合物(447mg,收率88.4%)。!H麗R(400MHz，DMSO-d)5ppm;1.33(3H，s)，1.36加，s),2.03-2.14(1H,m),2,621(6H，s),3,76-3.87(4H,m)，4.00(2H,dd,J=4,12Hz),4.39(1H，d，J-13Hz)，4.74(1H'd，J=13Hz),6.82—6'90(2H,m)，7.40—7.48(2H，m)'8.23(1H，s).(條件)柱CHIRALPAKAD-H(DAICEL化學工業社制)(0.46cm(pX25cm),洗脫液己烷/乙醇=1/1(v/v),流速0.6ml/min，HPIX;檢測UV(254nm)(分析結果)保持時間14.4分鐘，對映體過量率95.4%ee(試驗例1)帶有慢性胃瘻管的犬的胃酸分泌抑制效果(1)方法使用帶有慢性胃瘻管的大型犬(體重約14~19kg),探討實施例化合物的胃酸分泌抑制作用及胃酸分泌抑制作用的持續。實驗進行2天。第1天在連續3小時靜脈內給與組胺(50或75pg/kg/h)的條件下每20分鐘回收胃液。開始給與組胺l小時後，將懸浮於或溶解於0.5%曱基纖維素溶液的實施例化合物以0.1ml/kg的容量通過留置在十二指腸內的探針進行給藥。然後經2小時研究實施例化合物的胃酸分泌抑制作用。第2天(實施例化合物給藥24小時後)在靜脈內連續給予組胺2小時的條件下，每20分鐘回收胃液，探討胃酸分泌抑制作用的持續。測定胃液量後，取樣0.5ml的胃液，用0.04mol/l的氫氧化鈉溶液中和滴定至pH7.0,測定酸濃度。將胃液量乘以酸濃度求出胃酸排出量。胃酸分泌抑制作用用第l天的胃酸分泌抑制率(％)進行評價。通過以下給出的式子求出胃酸分泌抑制作用(％)。例數為2以上時，求出全部例數的平均值。胃酸分泌抑制作用(％)-(A-B)/Axl00[A]:開始給與組胺40分鐘後至1小時後的20分鐘內的胃酸排出量[B]:給與實施例化合物1小時40分鐘後至2小時後的20分鐘內的胃酸排出量胃酸分泌抑制作用的持續用第2天的胃酸分泌抑制率(％)進行評價。通過以下給出的式子求出胃酸分泌抑制作用的持續(％)。胃酸分泌抑制作用的持續(％)=(C-D)/Cx100[C]:第l天開始給與組胺後至l小時後的總胃酸排出量[D]:第2天開始給與組胺後至1小時後的總胃酸排出量(2)結果[表l]tableseeoriginaldocumentpage56化合物A:(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷一5-基)甲氧基—3,5-二曱基p比。定-2-基]甲基}亞石黃醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A型結晶)(製劑例l)膠嚢劑將30.0g化合物A、8.1g乙基纖維素(商品名ETHOCEL、陶氏化學公司(TheDowChemicalCompany))及16.2g羥丙基纖維素(商品名HPC-L、信越化學工業)溶解於489g的無水乙醇中。使用Wurster型流化床造粒塗布機(商品名MULTIPLEX、Powrex),將此溶液塗布在500.1g作為核物質的Nonpareil108(商品名、FREUND產業)上，使其千燥，得到顆粒。然後，使48.6g乙基纖維素(商品名ETHOCEL、陶氏化學公司)及291.9g羥丙基纖維素(商品名HPC-L、信越化學工業)溶解於6860g的無水乙醇中，進而用使136.8g硬脂酸鎂(Mallinckrodt公司)分散的塗布液塗布554.4g上述顆粒，使其乾燥，得到中間層被覆顆粒。進而，使460.2g羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(商品名；HP-55S、信越化學工業)及45.3g二乙醯化單甘油酯(商品名Myvacet、Questinternational社)溶解於11045搭的80%乙醇水溶液中，再使42.3g滑石(商品名滑石、松村產業(林))、24.3g氧化鈦(商品名氧化鈦(IV)、MERCK)分散後，塗布1031.7g上述中間層被覆顆粒，使其乾燥，得到腸溶性顆粒。向1603.8g上述腸溶性顆粒中加入15.0g輕質矽酸酐(商品名日本藥典AEROSIL-200、日本AEROSIL(林))及15.0g滑石(商品名Hi-Filler#17、松村產業(抹))，使用容器型混合機(商品名2/5L容器型混合機、TOYOPACKING(抹))進行混合，將化合物A填充至膠嚢中，使每l膠嚢為lmg。(製劑例2)膠嚢劑採用與製劑例l相同的方法，按照下述處方製造顆粒，填充到膠嚢中，使每l個膠嚢中作為化合物A為10mg。[表2]tableseeoriginaldocumentpage57Nonpareil108(商品名、FREUND產業)13C固體NMR光諶的測定各實施例中所得結晶(鈉鹽的A、B、C及D型結晶)及無定形物的"C固體NMR光譜，採用以下條件進行測定。測定裝置AVANCE400MHz(布魯克)探頭7mm-CP/MAS(布魯克)NMR池徑7mm池轉數6000轉/秒測定法CPTOSS法觀測核"C(共振頻率100.6248425MHz)等待時間5秒接觸時間IOOO微秒累積次數各結晶1024次、無定形物18296外部標準甘氨酸的羰基碳的化學位移為176.03ppm。實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的13C固體NMR光譜如圖1，2所示；實施例4X中所得鈉鹽的B型結晶的^C固體NMR光譜如圖3，4所示；實施例1X中所得鈉鹽的C型結晶的'^固體NMR光譜如圖5,6所示；實施例5X中所得鈉鹽的D型結晶的"C固體NMR光譜如圖7，8所示；實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的UC固體NMR光譜如圖9，10所示；實施例3Y中所得游離體的無定形物的^C固體NMR光譜如圖11所示。另外，實施例2X，4X,IX,5X中所得鈉鹽的結晶(A、B、C及D型結晶)及實施例9X中所得鈉鹽的無定形物、3Y中所得游離體的無定形物的13C固體NMR光譜中的主峰的化學位移分別如表3~8所示。需要說明的是，表中，括號內的數字的範圍表示在此化學位移的範圍內峰變寬。[表3]鈉鹽的A型結晶(ppm)tableseeoriginaldocumentpage58[表4]tableseeoriginaldocumentpage59[表5[表6]tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage59[表7][表8]tableseeoriginaldocumentpage60紅外吸收光i普的測定各實施例中所得的結晶(鈉鹽的A、B、C及D型結晶)及無定形物的紅外吸收光譜，根據日本藥典一般試驗法記載的紅外光譜測定法的ATR法，按以下條件進行測定得到。測定裝置日本分光抹式會社制FT/IR-620測定法ATR法測定範圍4000cm-1~650cm"分解能4cm"實施例2X中所得鈉鹽的A型結晶的紅外線吸收光鐠(ATR法)如圖12所示；實施例4X中所得的鈉鹽的B型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖13所示；實施例1X中所得的鈉鹽的C型結晶的紅外線吸收光i普(ATR法)如圖14所示；實施例5X中所得的鈉鹽的D型結晶的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖15所示；實施例9X中所得鈉鹽的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)如圖16所示；實施例3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光"i普(ATR法)如圖17所示。另外，實施例2X,4X,1X及5X中所得的結晶(鈉鹽的A、B、C及D型結晶)及實施例9X中所得的鈉鹽的無定形物及3Y中所得游離體的無定形物的紅外線吸收光譜(ATR法)中的主吸收峰的波數(cm")如表9~12所示。[表9]鈉鹽的A型結晶(cm—1)鈉鹽的B型結晶(cm—1)14739731489115514569561473107214179161457102213718651436917129582741882912677991396798119773913877391154137410991339107213171021128999212671197[表IO]tableseeoriginaldocumentpage62[表ll]tableseeoriginaldocumentpage62[表12]tableseeoriginaldocumentpage62粉末X射線衍射圖的測定各實施例中所得的結晶的粉末X射線衍射測定，根據日本藥典的一般試驗法記載的粉末X射線衍射測定法，在以下測定條件下進行。(裝置)理學X射線DTA系統RINT-2000(抹式會社Rigaku制)粉末X射線衍射裝置RAD-1R(抹式會社Rigaku制)(實施例1Z:鉀鹽)DISCOVERD8withGADDS(實施例4Z(鋅鹽)、5Z(鈣鹽))(操作方法)將試樣取樣到直徑10mm的銅板、16mmx20mm玻璃板(實施例1Z:鉀鹽)或載玻片(實施例4Z:鋅鹽，實施例5Z:鈣鹽)上，在以下條件下進行測定。使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流200mA發散狹縫1/2deg受光狹縫0.3mm散射狹縫1/2deg掃描速度27分鐘、10°/分鐘(實施例10X:鈉鹽的F型結晶)、57分鐘(實施例6X:鈉鹽的G型結晶，實施例2Z:鎂鹽)掃描步長0.02°測定範圍(20):2~40°(實施例1Z所述的鉀鹽測定條件)使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流20mA發散狹縫ldeg受光狹縫0.15mm散射狹縫ldeg掃描速度；27分鐘掃描步長0.02°測定範圍(20):2~40°(實施例4Z所述的鋅鹽，實施例5Z所述的鉤鹽測定條件)使用X射線CuKa射線管電壓40kV管電流20mA準直器0.8mm雙狹縫試樣-檢測器距離15cm測定時間3分鐘測定方法反射法測定範圍(20):3~25°分解能0.02。實施例2X中所得的鈉鹽的A型結晶的粉末X射線衍射圖如圖18所示；實施例4X中所得的鈉鹽的B型結晶的粉末X射線衍射圖如圖19所示；實施例1X中所得的鈉鹽的C型結晶的粉末X射線衍射圖如圖20所示；實施例5X中所得的鈉鹽的D型結晶的粉末X射線衍射圖如圖21所示；實施例8X中所得的鈉鹽的E型結晶的粉末X射線衍射圖如圖22所示；實施例1OX中所得的鈉鹽的F型結晶的粉末X射線衍射圖如圖23所示；實施例6X中所得的鈉鹽的G型結晶的粉末X射線衍射圖如圖24所示；實施例7X中所得的鈉鹽的H型結晶的粉末X射線衍射圖如圖25所示；實施例3X中所得的鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖26所示；實施例9X中所得的鈉鹽的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖27所示；實施例1Y中所得的游離體的A型結晶的粉末X射線衍射圖如圖28所示；實施例2Y中所得的游離體的B型結晶的粉末X射線衍射圖如圖29所示；實施例3Y中所得的游離體的無定形物的粉末X射線衍射圖如圖30所示；實施例2Z中所得的鎂鹽的結晶的粉末X射線衍射圖如圖31所示；實施例1Z中所得鉀鹽的結晶的粉末X射線衍射圖如圖32所示；實施例3Z中所得的鋰鹽的結晶的粉末X射線衍射圖如圖33所示；實施例4Z中所得的鋅鹽的結晶的粉末X射線衍射圖如圖34所示；實施例5Z中所得的鈣鹽的結晶的粉末X射線衍射圖如圖35所示。另外，各實施例中所得的(R)-2-({[4-(2，2-二曱基—1,3—二氧雜環己烷-5-基)甲氧基—3，5—二曱基他。定—2-基]甲基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的鈉鹽(鈉鹽的A，B，C,D,E,F，G及H型結晶)、游離體(游離體的A及B型結晶)、鎂鹽及鉀鹽的結晶的粉末X射線衍射圖中的主峰的衍射角(26)如下所示。鈉鹽的A型結晶(實施例2X)4.9。、8.0。、9.9。、10.80、11.7鈉鹽的B型結晶(實施例4X)5.0。、9.50、9.90、11.50、13.6鈉鹽的C型結晶(實施例1X)4.9。、9.8。、11.4。、11.7。、14.6。、15.7。、16.2。、17.3。、18.9。、22.6鈉鹽的D型結晶(實施例5X)4.1。、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.4。、19.5°鈉鹽的E型結晶(實施例8X)4.4。、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。、19.7°鈉鹽的F型結晶(實施例10X)4.2。、8.6。、9.7。、10.3。、12.7。、13.2。、16.5。、17.5。、18.5。、19.2。、19.7°鈉鹽的G型結晶(實施例6X)4.1。、10.6。、17.0。、17.3。、17.9。、18.4。、19.4。、19.7。、24.8。鈉鹽的H型結晶(實施例7X)4.4。、10.1。、10.3。、16.6。、17.8。、18.6。、19.8。、20.3、21.3游離體的A型結晶(實施例1Y)8.1。、12.5。、14.5。、14.8。、20.5。、24.8°游離體的B型結晶(實施例2Y)6.0。、9.0。、14.7°、17.2。、18.9°、12.9。、15.9。、17.7。、15.6。、16.5。、17.6。、18.1鉀鹽結晶(實施例1Z)5.2°、10.4°、14.5°、16.2°、19.5。、20.9°、25.0°鎂鹽結晶(實施例2Z)5.4。、6.60、9.4。、16.2°、18.0。、19.9°鋰鹽結晶(實施例3Z)4.9。、9.90、15.9。、22.9°產業上的可利用性本發明的化合物(1)的鹽、結晶、無定形物具有優異的胃酸分泌抑制作用，同時還具有作為醫療用藥劑的優異的物性，可以成為作為反流性食管炎、症狀性反流性食管炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍等的治療或預防劑有用的醫藥。即，根據本發明，可以提供原藥用或能夠用作原藥製造用的製造中間體的、化合物(1)的各種鹽、結晶、無定形物。權利要求1、2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鹽，所述鹽選自鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、鈣鹽或鋅鹽。2、2-[({4—[(2,2—二甲基一l，3—二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基。比。定-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在^C固體NMR光譜中，在化學位移(士0.5ppm)16.7ppm處具有峰。3、2—[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm-1)827、1021及1295cm"處具有吸收峰。4、2—[({4-[(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(20±0.2。)5.0。、8.0。、9.9。、10.8。、11.7。及12.9。處具有衍射峰。5、2-[({4-[(2，2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在^C固體NMR光i普中，在化學位移(士0.5ppm)25.3ppm處具有峰。6、2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基他咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，在波數(士2cm")829、1022及1289cm"處具有吸收峰。7、2-[({4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基p比，定-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2。)5.0。、9.5。、9.9。、11.4。、13.6。、15.6。及16.5。處具有衍射峰。8、2-[({4-[(2,2—二曱基-1,3—二氧雜環己烷一5-基)曱氧基]-3,5-二曱基。比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在nc固體NMR光譜中，在化學位移(土0.5ppm)137.7ppm處具有峰。9、2—[({4-[(2，2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷—5--基)曱氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在紅外吸收光鐠(ATR法)中，在波數(士2cm-)822及1022cm—'處具有吸收峰。10、2-[(M-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基。比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中在衍射角度(20±0.2°)4.9°、9.80、11.40、11.70、14.60、15.70、16.2。、17.3。及18.9。處具有衍射峰。11、2-[((4-[(2,2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二甲基"比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在UC固體NMR光譜中，於化學位移(士0.5ppm)159,8ppm處具有峰。12、2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在紅外吸收光譜(ATR法)中，于波數(士2cm-1)1077cm"處具有吸收峰。13、2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基他咬-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2°)4.1°、10.4。、12.2。、12.7。、17.1。、18.5。及19.4。處具有衍射峰。14、2-[((4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3,5-二曱基p比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2°)4.4°、9.6。、10.3。、16.2。、17.5。、18.5。及19.7。處具有衍射峰。15、2-[({4-[(2，2-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基p比咬-2-基)曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2歸.2"4.30、8.60、9.70、10.3。、12.7。、13.2。、16.6。、17,5。、18.5。、19.2。及19.8。處具有衍射峰。16、2-[((4-[(2，2-二曱基-，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]_3，5-二甲基p比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e±0.2°)4.1°、10.6。、16.9。、17.3。、17.9。、18.4。、19.4。及19.7。處具有衍射峰。17、2-[({4-[(2,2-二曱基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]_3，5-二甲基他咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鈉鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(29±0.2°)4.4°、10.1。、10.30、16.60、17.7。、18.60、19.80、20.3°及21.3。處具有衍射峰。18、2-[((4-[(2,2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基。比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-lH-苯並咪唑的鈉鹽，為無定形物。19、2-[((4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二曱基他咬-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，為無定形物。20、如權利要求l所述的鹽，所述鹽為鉀鹽。21、如權利要求20所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，於衍射角度(20±0.2。)5.2。、10.4。、14.5。、16.2。及19.5。處具有衍射峰。22、如權利要求l所述的鹽，所述鹽為鎂鹽。23、如權利要求22所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，於衍射角度(20±0.2°)5.4。、16.2。及19.9。處具有衍射峰。24、如權利要求l所述的鹽，所述鹽為鋰鹽。25、如權利要求24所述的鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，於衍射角度(2e±0.2。)4.9。、9.9。、15.9。、及22.9。處具有衍射峰。26、如權利要求l所述的鹽，所述鹽為釣鹽。27、如權利要求l所述的鹽，所述鹽為鋅鹽。28、2_[({4-[(2,2—二甲基-1，3-二氧雜環己火完-5-基)曱氧基]-3，5-二曱基p比咬-2-基}曱基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2e士0.2。)8.T、12.5。及20.5。處具有衍射峰。29、2-[({4-[(2，2-二曱基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)曱氧基]-3，5-二甲基p比咬-2-基)甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的結晶，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(26±0.2°)6.0°、9.0。及17.3。處具有衍射峰。全文摘要2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的鹽及它們的結晶及其無定形物。文檔編號C07D405/14GK101336240SQ200680052179公開日2008年12月31日申請日期2006年10月13日優先權日2006年4月14日發明者上田正人,原田均,寺內廣毅,小山晃一郎,川原哲也,渡邊信久,石原比呂之,菊池幸子,鐮田厚申請人:衛材R&D管理有限公司