一種治療腸易激症候群的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-08 18:48:56

專利名稱：：一種治療腸易激症候群的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療腸易激症候群的藥物組合物及其製備方法和用途。屬於藥物領域。
背景技術：
：腸易激症候群(IrritableBowelSyndrome,IBS)最早於1820年由Powell報導，屬於胃腸功能紊亂性疾病，指一組包括腹痛、腹脹、排便習慣和大便性狀異常，持續存在或間歇發作，而無形態學和生化異常改變的症候群，是臨床上最為常見的功能性胃腸病之一。目前IBS診斷主要以症狀學為依據並建立在排除器質性疾病的基礎上。近年來許多研究顯示胃腸動力障礙和內臟感覺異常是本病症狀的主要病理生理基礎，而其發病明顯受到心理社會因素的影響。各地研究報導顯示IBS是一種世界範圍內的常見病、多發病，其發病率相當高。根據流行病學調查，西方國家的人群患病率約9%_22%，以女性較男性多見，比例約21-31。在我國所進行的調查顯示，北京地區IBS的人群患病率是(羅馬標準)-7%(Manning標準)，廣東地區用羅馬Π標準調查的IBS人群患病率為5.67%，中國人群患病率估計在20%。IBS的病因與發病機制尚未完全清楚，儘管人們不斷提出各種假說試圖闡明其發病機制及病理生理，但都不能以一種單一的發病機制來完全解釋所有IBS的臨床表現，而且各種可能的發病機制間又有著相互的聯繫。其發病機制包括動力異常、內臟感覺異常、腦-腸軸異常、炎症、內分泌異常、神經-免疫-內分泌網絡調控異常及心理社會因素等。由於臨床上IBS的病因病機以肝鬱脾虛型最為常見，因此多數醫家在治療腹瀉型IBS時均採用疏肝健脾法為基礎隨證加減。常用的基礎方主要有四逆散、痛瀉要方、柴胡疏肝散、參苓白朮散、逍遙散、芍藥苷草湯等。現代藥理學研究證實，四逆散有促進胃腸運動、抗胃黏膜損傷、抑制胃酸分泌、解痙、抗肝損傷、抗肝纖維化、抗抑鬱、調節免疫系統、抗病毒和誘生幹擾素、抗缺氧、抗疲勞、強心、升壓、抗休克、抗心律失常、改善微循環、改善動脈硬化、增加腦血流量、降低膽固醇、纖維蛋白原和血液粘度、抗心肌損害等作用。通過對四逆散的全方和拆方研究表明，四逆散能有效的調節胃腸的運動功能。四逆散全方通過調整血漿中紊亂的胃腸激素水平、失衡的外周和中樞神經遞質而改善肝鬱證和肝鬱脾虛證大鼠的胃腸運動功能。四逆散拆方研究表明，方中白芍、甘草可抑制胃排空；柴胡、枳實合煎及分煎合用均有明顯增強胃排空及腸推進功能的作用。專利申請號200610144333.7，發明名稱芍藥甘草提取物及其製劑在製備治療腸易激症候群藥物中的應用，該發明通過藥理學試驗證明，芍藥甘草提取物中含白芍總苷、甘草總黃酮、甘草三萜酸三個有效部位以及其組合物，對胃腸平滑肌運動功能的紊亂有調節作用，可用於製備治療腸易激症候群的藥物
發明內容本發明提供了一種治療腸易激症候群的藥物組合物及其製備方法和用途。本發明提供了一種治療腸易激症候群的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮髮油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份。進一步地，它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷觀-四份、柴胡多糖15-16份、枳實提取物62-63份、枳實揮髮油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草總皂苷85-86份。進一步地，它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42_43份、柴胡多糖390-391份、枳實提取物8-9份、枳實揮髮油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草總皂苷288-289份。其中，所述白芍總苷中，單萜苷類成分含量不得低於50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中，多糖的含量不得低於50%;柴胡皂苷、甘草總皂苷中，皂苷的含量不得低於50%;枳實提取物中，總黃酮含量不得低於50%。進一步地，所述白芍總苷是由如下方法製備得到的⑴、取白苟，以60-80%V/V乙醇提取，濾液濃縮至無醇味後，加水溶解，取上清液備用；(、將步驟A所得上清液通過大孔吸附樹脂柱，先以水洗至無molish反應，再用50-70%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，乾燥，即得白芍總苷；所述白芍多糖是由如下方法製備得到的取白芍，用水提取後，合併水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得白芍多糖；所述柴胡皂苷是由如下方法製備得到的取柴胡，用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液，回收甲醇後，加水溶解，再用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇後，再加入乙醚，過濾，取沉澱，乾燥，即得柴胡皂苷；所述柴胡多糖是由如下方法製備得到的取柴胡，先用水提取後，合併提取液，過濾，取上清液濃縮後，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得柴胡多糖；所述枳實提取物是由如下方法製備得到的(1)、取枳實，加水煎煮後，水提液和濾渣備用；O)、取步驟(1)所得濾渣，用60-80%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇後，得醇提液；03)、將步驟(1)的水提液和步驟O)的醇提液合併，濃縮後，加入乙醇至含醇量不低於50%V/V，醇沉後，過濾，沉澱乾燥後備用，將上清液濃縮、乾燥後，與沉澱混合，即得枳實提取物；所述枳實揮髮油是由如下方法製備得到的取枳實，採用水蒸氣蒸餾法提取；所述甘草多糖是由如下方法製備得到的取白芍，用水提取後，合併水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得白芍多糖；所述甘草總皂苷是由如下方法製備得到的(1)、取甘草，先用80-95%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇後，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，正丁醇萃取液備用A2)、步驟(1)的藥渣再用10-30%V/V乙醇提取，所得的提取液回收乙醇後，用正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合併，回收正丁醇後，加水溶解，將上清液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無molish反應後，再用30-50%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，乾燥，即得甘草總皂苷。本發明還提供了上述藥物組合物的製備方法，它包括如下操作步驟(1)按下述配比稱取原料藥白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮髮油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份；(2)將上述原料藥混合均勻後，加上藥學上常用的輔料製備成製劑。本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療腸易激症候群的藥物中的用途。進一步地，所述藥物是治療內臟高敏感性腸易激症候群的藥物。進一步地，所述藥物是治療腹痛、結腸功能紊亂的藥物。本發明藥物組合物，將白芍多糖、白芍總苷等8種原料藥經過特定的配比組合使用後，發揮了協同增效作用，能夠有效治療腸易激症候群，可以使患者胃腸功能快速恢復至正常狀態，為臨床用藥提供了一種新的選擇。具體實施例方式實施例1各有效部位的製備柴胡多糖的製備採用水提醇沉法，第一次加入12倍水，煎煮2小時；第二次、第三次加8倍水，各煎煮1小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，丙酮洗滌數次，乾燥，即得。經測定，柴胡多糖的收率為6.7766%，其中，多糖的含量為52.四％。柴胡皂苷的製備將柴胡細粉，用含5%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液。回收甲醇得濃縮物，加水後用水飽和的正丁醇提取，回收正丁醇，加入乙醚使沉澱，過濾即得。經測定，柴胡皂苷的收率為1.6571%,總皂苷含量為52.30%。枳實提取物(1)、取枳實粗粉，加水煎煮8小時，加水12倍量，水提取液和濾渣備用；⑵、取步驟⑴所得濾渣，加10倍量70%V/V乙醇回流提取2次，每次1小時，回收乙醇後，得醇提液；(3)、將步驟(1)的水提取液和步驟(2)的醇提液合併，濃縮後，加入95%V/V乙醇至含醇量60%V/V，醇沉後，過濾，沉澱備用，將上清液濃縮、乾燥後，與沉澱混合，即得枳實提取物。經測定，枳實醇提物的收率為12.287%，其中，總黃酮含量為52.89%。枳實揮髮油採用水蒸汽蒸餾法。取枳實飲片浸泡池，水蒸氣蒸餾提取他，收集合併蒸餾液，加NaCl攪拌至飽和，無水乙醚萃取3次，合併萃取液，加無水Na2S04過夜脫水後將萃取液水浴回收乙醚即得。經測定，枳實揮髮油的收率為0.703%。白芍多糖採用水提醇沉法，第一次加入14倍水，煎煮3小時；第二次、第三次加10倍水，各煎煮，1.5小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，沉澱用丙酮洗滌數次，乾燥，即得。經測定，白芍多糖的收率為4.9495%，其中，多糖的含量為53.06%。白芍總苷取白芍粗粉，以70%V/V乙醇為提取溶媒，溶媒用量為8倍量w/v，回流提取1.證，共提取3次。過濾，合併濾液，減壓濃縮至無醇味，加適量水溶解，離心，取上清液，調節其濃度至lg/ml(每Iml藥液中含白芍藥材lg)，藥液通過徑高比為120的AB-8大孔吸附樹脂柱(藥液與大孔吸附樹脂體積比為12)，藥液在樹脂柱上吸附30min後，以4BV蒸餾水洗去雜質，收集6BV60%V/V乙醇洗脫液，流速為!3BV/h，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥後即得白芍總苷。經測定，白芍總苷的收率為2.5%，其中，單萜苷類成分的含量為50.12%。甘草多糖採用水提醇沉法，第一次加入12倍水，煎煮3小時；第二次、第三次加10倍水，各煎煮，1小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，丙酮洗滌數次，乾燥，即得。經測定，甘草多糖的收率為4.8686%，其中，多糖的含量為54.42%。甘草總皂苷(1)、取甘草粗粉，用20倍量95%乙醇滲漉，滲漉液過濾後，70°C減壓濃縮成稠膏狀，加熱水攪拌溶解後，依次用石油醚、乙酸乙酯、水飽和正丁醇萃取，乙酸乙酯所得部分為總黃酮，正丁醇萃取液部分備用。O)、取步驟(1)所得濾渣，用20倍量20%V/V乙醇滲漉，滲漉液過濾後，提取液在60-70°C減壓濃縮至無醇味，再用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合併，減壓回收正丁醇後，殘渣加水溶解，離心，取上清液，調節至一定濃度後，通過徑高比為120的DlOl大孔吸附樹脂柱，吸附流速1.5ml/min,以3BV蒸餾水洗去雜質，收集5BV40%V/V乙醇洗脫液，流速為1.5ml/min，減壓回收乙醇，濃縮液乾燥後即得甘草總皂苷。經測定，甘草總皂苷收率為3.33%，其中，皂苷的含量為50.20%實施例2本發明藥物組合物的製備取實施例1製備得到的各種提取物白芍總苷144.2g、白芍多糖642.5g、柴胡皂苷洲.3g、柴胡多糖15.3g、枳實提取物62.2g、枳實揮髮油0.5g、甘草多糖948g、甘草總皂苷85.5g；再加入適量微晶纖維素，混勻後，裝膠囊，即得。實施例3本發明藥物組合物的製備取實施例1製備得到的各種提取物白芍總苷2.5g、白芍多糖56.4g、柴胡皂苷42.5g、柴胡多糖391g、枳實提取物8.2g、枳實揮髮油1.lg、甘草多糖187.3g、甘草總皂苷288.5g；再加入適當糊精和可溶性澱粉，以70%乙醇為粘合劑，製備軟材，制粒，即得。以下通過藥效學試驗進一步證明本發明的有益效果。試驗例1本發明藥物組合物對腸易激症候群的影響1大鼠肝鬱脾虛證IBS動物模型的建立1.1實驗材料1.1.1實驗動物SD大鼠，雌雄均有，體重250士20g，由成都中醫藥大學實驗動物研究中心提供，生產許可證號04-11，檢疫後備用。1.1.2實驗藥物1.1.2.1造模用藥山西白醋，由山西東湖醋業有限公司生產，總酸度彡3.5g/100ml，批號2000606。1.1.2.2治療用藥按實施例1製備各種提取物，並按生藥量配製濃度如下柴胡多糖(3.5g/ml)、柴胡皂苷(1.6g/ml)、枳實提取物(2g/ml)、枳實揮髮油(2.47ml/100g)、白芍多糖(1.2g/ml)、白芍總苷(6g/ml)、甘草多糖(10g/ml)、甘草皂苷(3.33g/ml)。1.1.3實驗儀器CB3201數字描記式小動物活動觀測儀(中國川北電子工業公司)；電子天平PA2003(上海天平儀器廠)；鐵桶(直徑5cm，長12cm)(成都中醫藥大學實驗動物中心)；XH-6010型液閃儀(西安262廠生產)；8F導尿管(湛江市事達實業有限公司)；離心機、分光光度計、透明玻璃盒(20CmX7CmX8Cm)、秒表、溫度計、3mm的玻璃小球、捲尺等。1.1.4實驗試劑乙醚、液體石蠟、生理鹽水、甲醛、墨汁1.2實驗方法1.2.1實驗給藥配比設置按照均勻實驗設計安排各給藥組。1.2.1.1均勻設計表中因素及水平各組分的濃度如下表所示表權利要求1.一種治療腸易激症候群的藥物組合物，其特徵在於它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮髮油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷觀-四份、柴胡多糖15-16份、枳實提取物62-63份、枳實揮髮油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草總皂苷85-86份。3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於它是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑白芍總苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42-43份、柴胡多糖390-391份、枳實提取物8-9份、枳實揮髮油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草總皂苷288-289份。4.根據權利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述白芍總苷中，單萜苷類成分含量不得低於50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中，多糖的含量不得低於50%;柴胡皂苷、甘草總皂苷中，皂苷的含量不得低於50%;枳實提取物中，總黃酮含量不得低於50%。5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述白芍總苷是由如下方法製備得到的(1)、取白芍，以60-80%V/V乙醇提取，濾液濃縮至無醇味後，加水溶解，取上清液備用；(、將步驟A所得上清液通過大孔吸附樹脂柱，先以水洗至無molish反應，再用50-70%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，乾燥，即得白芍總苷；所述白芍多糖是由如下方法製備得到的取白芍，用水提取後，合併水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得白芍多糖；所述柴胡皂苷是由如下方法製備得到的取柴胡，用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液，回收甲醇後，加水溶解，再用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇後，再加入乙醚，過濾，取沉澱，乾燥，即得柴胡皂苷；所述柴胡多糖是由如下方法製備得到的取柴胡，先用水提取後，合併提取液，過濾，取上清液濃縮後，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得柴胡多糖；所述枳實提取物是由如下方法製備得到的(1)、取枳實，加水煎煮後，水提液和濾渣備用；O)、取步驟(1)所得濾渣，用60-80%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇後，得醇提液；(3)、將步驟(1)的水提液和步驟(的醇提液合併，濃縮後，加入乙醇至含醇量不低於50%V/V，醇沉後，過濾，沉澱乾燥後備用，將上清液濃縮、乾燥後，與沉澱混合，即得枳實提取物；所述枳實揮髮油是由如下方法製備得到的取枳實，採用水蒸氣蒸餾法提取；所述甘草多糖是由如下方法製備得到的取白芍，用水提取後，合併水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低於70%V/V，醇沉，沉澱用丙酮洗滌後，乾燥，即得白芍多糖；所述甘草總皂苷是由如下方法製備得到的(1)、取甘草，先用80-95%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇後，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，正丁醇萃取液備用；O)、步驟(1)的藥渣再用10-30%V/V乙醇提取，所得的提取液回收乙醇後，用正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合併，回收正丁醇後，加水溶解，將上清液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無molish反應後，再用30-50%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，乾燥，即得甘草總皂苷。6.權利要求1所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於它包括如下操作步驟(1)按下述配比稱取原料藥白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮髮油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份；(2)將上述原料藥混合均勻後，加上藥學上常用的輔料製備成製劑。7.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物在製備治療腸易激症候群的藥物中的用途。8.根據權利要求1-5任意一項所述的用途，其特徵在於所述藥物是治療內臟高敏感性腸易激症候群的藥物。9.根據權利要求1-5任意一項所述的用途，其特徵在於所述藥物是治療腹痛、結腸功能紊亂的藥物。全文摘要本發明公開了一種治療腸易激症候群的藥物組合物及其製備方法和用途。本發明藥物組合物，將白芍多糖、白芍總苷等8種原料藥經過特定的配比組合使用後，發揮了協同增效作用，能夠有效治療腸易激症候群，可以使患者胃腸功能快速恢復至正常狀態，為臨床用藥提供了一種新的選擇。文檔編號A61P1/00GK102416063SQ20111040086公開日2012年4月18日申請日期2011年12月6日優先權日2010年12月6日發明者餘蔥蔥,彭延娟,彭成申請人:成都中醫藥大學