在冷凍、解凍和存儲生物製藥材料中使用的系統和方法

2023-05-09 20:24:56 1

專利名稱：在冷凍、解凍和存儲生物製藥材料中使用的系統和方法
在冷凍、解凍和存儲生物製藥材料中使用的系統和方法技術領域
本發明總體上涉及生物製藥材料、保存方法和系統，並且更具體地涉及用於冷凍、 存儲、運輸和解凍生物製藥材料的系統和方法。
背景技術：
生物製藥材料的保存在其製造、使用、運輸、存儲和銷售中都是重要的。例如，生物製藥材料經常通過在處理步驟之間和在存儲期間冷凍來保存。類似地，作為開發工藝的一部分，生物製藥材料經常冷凍和解凍以提高質量或簡化開發工藝。生物製藥材料也可能需要在某一溫度範圍下存儲和裝運。
在冷凍生物製藥材料時，期望在沒有生物製藥材料顯著的退化的情況下保留生物製藥材料的總體質量並且尤其是藥理活性。
生物製藥材料的保存，尤其是大批量，經常涉及將包含液體生物製藥材料的容器放置於櫃式冷凍機、臥式冷凍機或人進得去的冷凍機並且允許生物製藥材料冷凍。具體地， 通常體積為I升以上並且可高達10升以上的容器通常放置於櫃式冷凍機、臥式冷凍機或人進得去的冷凍機中的擱架上，並且允許生物製藥材料冷凍。這些容器可以是不鏽鋼容器、塑料瓶或大玻璃瓶、或者塑膠袋。它們通常填充至指定體積，以允許冷凍和膨脹並且然後在通常範圍從負20°C至負70°C或更低的溫度下被傳送入冷凍機。
一次性使用的大體積存儲容器，比如塑膠袋或其他柔性容器，經常受損，導致生物製藥材料的損失。尤其，生物製藥材料在冷凍期間的體積膨脹會在過度填充的袋中或在鄰近袋材料的堵塞液體的凹穴中產生過度的壓力，可能會導致袋的破裂或對其完整性的損壞。而且，這種一次性容器比如塑膠袋在其冷凍、解凍或運輸期間的操縱經常會導致其受損，例如由於操作者失誤或使用中對袋的不充分保護所引起的震動、磨損、衝擊或其他誤操作事件。
類似地，大體積生物製藥材料的解凍可涉及將它們從冷凍器移除，並允許它們在室溫下解凍。在某些情況下， 解凍也會導致產品損失。另外，在某些情況下，生物製藥材料的快速解凍可能會產生比緩慢解凍更少的產品損失。而且，還可期望控制生物製藥材料在解凍過程期間的溫度，因為在某些情況下一些生物製藥材料暴露於升高的溫度也會導致產品損失。例如，可能期望將一種解凍的生物製藥材料在其解凍期間維持於大約(TC同時仍然處於液體和固體形式。在期望解凍的情況下，必須保護生物製藥材料免受可能會由於對容器的衝擊或破裂所引起的損壞。
在另一示例中，套層的不鏽鋼容器在其中接收生物製藥材料用於冷凍和解凍。在又一示例中，袋接收於板式冷凍機中，以控制這種袋中的生物製藥材料的溫度。然而，套層不鏽鋼容器需要顯著的投資成本並且存在著交叉汙染的危險。而且，使用板式冷凍機來控制袋或柔性容器中的生物製藥材料的溫度，則需要板式冷凍機自身的顯著投資成本。而且， 與這種板式冷凍機一起使用的柔性容器缺乏堅固性或耐用性，並且因而可能會在使用中損壞。
因而，需要一種用於冷凍、解凍和存儲生物製藥材料的系統和方法，包括可用於生物製藥材料的冷凍、解凍、運輸和存儲的容器以及這種容器的保持件。發明內容
本發明在第一個方面提供了一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的系統，其包括容器、保持件和多個傳熱元件。容器構造為在其中保存生物製藥材料。保持件具有用於接收容器的保持件腔並且包括界定腔的內表面。多個凹穴接觸著容器裝置的外表面並且被接收於保持件腔中。這些凹穴的每個凹穴包括凹穴腔。傳熱元件主動地控制保持於容器中的生物製藥材料的溫度，並且被接收(接納)於凹穴腔中。
本發明在第二個方面提供了一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的系統，其包括容器裝置和保持件。容器裝置構造為在其中保存生物製藥材料。多個凹穴接觸著容器裝置的外表面。這些凹穴的每個凹穴包括凹穴腔。保持件具有用於接收容器和多個凹穴的保持件腔，並且包括界定腔的內表面。內表面包括兩個接觸表面，其 接觸在容器的相反側面上的多個凹穴。
本發明在第三個方面提供了一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的方法，其包括將保存生物製藥材料的容器接收於具有保持件腔的保持件中。多個凹穴接收於保持件腔中。這些凹穴接觸著容器裝置的外表面，並且這些凹穴的每個凹穴包括凹穴腔。傳熱元件接收於凹穴腔中。傳熱元件的溫度被主動地控制，以控制保持於容器中的生物製藥材料的溫度。


視為本發明的主題尤其在說明書結論處的權利要求中指出和明確地聲明。本發明的前述和其他特點以及優點將易於從以下結合附圖對優選實施例的詳細描述中理解到，在附圖中
圖1是根據本發明的用於接收保存生物製藥材料的容器的保持件(所述保持件接收於託板基部上)的透視圖2是用於將傳熱元件插入圖1的保持件的袋並且控制保持於保持件中的生物製藥材料的溫度的過程的側面透視圖3是穿過圖1的保持件的豎直橫截面，示出了傳熱流體流過定位於保持件的一側上的凹穴中的傳熱元件；
圖3A是穿過圖1的保持件的水平橫截面；
圖4是圖1的保持件在沒有容器位於其腔中時的透視圖5是示出示出圖1的保持件I的框圖，其接收結合至泵和控制器的傳熱元件，並且傳熱元件從提升機降低入保持件的凹穴；
圖6是如圖1所示的三個保持件的透視圖，它們繪出為一起在託板基部上並且其上具有蓋板；
圖7是圖1的保持件的一部分的側面橫截視圖，示出接收於保持件的外表面上的凹穴中的傳熱元件；
圖8是圖1的保持件的側面橫截視圖，示出了接收於其凹穴中的傳熱元件，以及補充加熱元件；圖9是根據本發明另一實施例的多個保持件的透視圖，其中一個的頂部移除以示 出在其中接收兩個凹穴的腔；圖10是圖9的多個保持件的頂部正視圖，示出接收於頂部移除的保持件中的容 器；圖11是圖9的多個保持件的側面正視圖；圖12是根據本發明不同實施例的保持件的透視圖；圖13是構造為接收於圖12的保持件中的容器的透視圖；並且圖14是根據本發明的容器的又ー實施例的透視圖。
具體實施例方式根據本發明的原理，提供了用於冷凍、解凍和存儲生物製藥材料的系統和方法。在圖1_4所示的示例性實施例中，示出了用於冷卻、冷凍、保存、處理和解凍生物 製藥材料的系統5。該系統可包括無菌容器，比如呈袋形式的柔性容器10，其構造為包含生 物製藥材料，並且構造為接收於支撐和/或保護結構(比如保持件15)中並且由其支撐。保 持件可接收於基部17中，基部17具有用於接收和支撐保持件15的底端119的多個凹陷或 槽 117。保持件15可構造為保護和維持柔性容器的形狀。如圖1-3所示，柔性容器可與保 持件的幾何形狀相順應或相符形。保持件15還包括ー個或多個外部凹穴20，用於接收ー個 或多個傳熱元件30。如圖3和7最好地示出，傳熱流體可循環穿過傳熱元件(例如，經由泵) 並且從而穿過每個凹穴，以引起保持於保持在保持件中的容器中的生物製藥材料的冷凍或 解凍。水或另ー流體可設置於凹穴20中(8卩，傳熱元件周圍)以便於傳熱元件和保持件的外 表面22之間的傳熱。凹穴20可通過凹穴結構元件25至保持件15的外表面22的連接或 相對於後者的單體成型而形成。每個凹穴的腔122可如圖4所示由外表面22和每個結構 元件25的內表面125界定。保持件15可由塑料形成，並且也能由金屬比如不鏽鋼或鋁製成。對於低溫應用， 聚乙烯是優選的。通過使用塑料，能利用比如滾塑、吹塑以及熱成型之類的製造技術，這使 得能獲得顯著的成本和重量減少以及較大的設計靈活性。保持件15可單體地形成(例如，具有5個單體側部和ー個開ロ頂部)，或者其可形 成為可彼此連接的兩個或更多部分，比如蛘殼設計。這種分離部分可以是彼此的鏡像，並且 這些部分可允許各個部分進行嵌套，從而增大在為空時的包裝密度。凹穴結構元件25也可 相對於ー體式保持件(例如保持件15)單體地形成，或者這種多件式保持件可形成為彼此的 鏡像。保持件15具有內表面40，其界定接收容器10的腔50並且與容器10的幾何形狀 相符形。內表面40可包括相對的接觸表面41，其在容器10的相反側面上接觸容器10，並 且其可從保持件15的頂端118延伸至底端119。保持件15具有頂部開ロぬ以允許通向 腔50的通路，用於在填充之前安裝容器10以及在排乾之後移除。保持件15可包括允許用 於生物製藥材料的填充、排乾、取樣等的端ロ貫穿其中的特徵件(例如開ロ、閥)。保持件15 可選地具有另外地允許容器15的接縫以避免在裝運和操縱期間承壓的特徵件(例如，槽或腔)。保持件15還可具有比如管道夾子或保護凹穴之類的特徵，以定位、保護和/或組織容器外面的部件，比如管道、夾具、連接器、閥、儀表、過濾器等。
如所示,保持件15包括一個或多個凹穴20,它們可位於其縱向表面上或者能位於基本上其所有外表面上。凹穴將優選地佔據儘可能大的表面積，以促進保持於其中的傳熱元件和保持於容器10中的生物製藥材料之間的傳熱。每個凹穴在其頂端處具有開口 26，以允許每個凹穴接收其中一個可移除傳熱元件30的某個部分。每個凹穴可從保持件15的頂端118延伸至底端119。
而且，凹穴在凹穴結構元件25至保持件20的外表面22的連接點處(即，雙壁結構中的兩個壁被帶至一起以在接觸點處形成肋)提供結構剛性。凹穴結構元件25至保持件20 的外表面22的連接能抵抗或克服靜液壓力、外力、以及容器10中的生物製藥材料在冷凍和解凍期間的膨脹和收縮作用。如圖4所示，凹穴結構元件25可單體地形成為單個的單體部分28，以使得凹陷部分27連接至外表面22並且凹穴形成部分29背離外表面22地延伸以形成凹穴20。
而且，凹穴接收著傳熱元件，以在保持件15和容器10內的加熱/冷卻表面(B卩，傳熱元件的外表面)和生物製藥材料之間提供最小間隔。凹穴結構元件25可連接至外表面 22，以使得凹穴是液密的(例如，經由密封、密封連接或單體構造)。這允許每個凹穴保持水或另一液體，從而促進凹穴20和保持件15中的傳熱元件30之間的傳熱，從而促進相對於保持於容器10中的生物製藥材料的傳熱。
更具體地，在傳熱元件30插入凹穴時，環形間隙存在於每個傳熱元件與每個凹穴結構元件25的內表面125和外表面22之間。這種間隙是期望的，以便於將傳熱元件引入凹穴和從其中移除，其通過允許在每個傳熱元件周圍具有間隙。然而，任何這種間隙將減少傳熱元件和保持件15並且因而減少與保持於容器10中的生物製藥材料之間的傳熱。將液體(例如水)引入凹穴(例如凹穴20)會提供了從傳熱元件至外表面22並且因而容器10和保持於其中的生物製藥材料的熱橋。因而，任何傳熱減少通過讓間隙充滿液體比如水而避免或減少。液體可經由液體分配歧管31引入凹穴，液體分配歧管31也可允許其所穿過的這種凹穴的排空，例如如圖3所示。
在保持於凹穴20中的液體冷凍之後，還期望能提供空氣隔絕作用的任何空間或間隙在冷凍液體和外表面22之間的 最小化。任何這種間隙將降低傳熱元件30和容器15 的內容物之間的傳熱。外表面22、凹穴結構元件25的內表面125、和/或傳熱元件30可包括突起或織紋表面，以促進在液體冷凍時液體之間的結合，並且從而抑制任何這種空氣隔絕間隙或空間的形成。
而且，傳熱元件30可在期望冷卻或加熱保持於容器10中的生物製藥材料時移動入凹穴20，並且可在保持於容器中的生物製藥材料已經達到期望溫度(例如解凍或冷凍溫度)時移除，如圖2所示。這種插入和移除可由例如用於升高和降低這種傳熱元件的伸縮設備120 (例如，電動提升機或手動機構，如圖5所示)進行。
傳熱元件30可包括一個或多個傳熱液體流過其中的管道，以控制保持件15、容器 10和保持於其中的生物製藥材料的溫度。泵110 (圖5)可結合至控制器100 (圖5)，以使得流過傳熱元件30的傳熱液體流可調節保持於保持件15中的容器10內的生物製藥材料的溫度。傳熱元件30 (例如用來讓傳熱流體流動的管道)能包括在其外表面上的補充加熱.器(例如，一個或多個電阻線圈210，如圖8所示)，以在容器10中的生物製藥材料的冷凍期間保持通路打開(即未冷凍的路徑)，從而允許液體在凹穴30中的運動。更具體地，這種加熱器可將環形間隙中(即，傳熱元件與外表面22和內表面125之間)的冰的膨脹向上導向， 而非允許其使外表面22或凹穴結構元件25變形。例如，補充加熱器可在冷凍操作開始時接通一個時間間隔以保持液體通道沒有冰，從而為否則一旦冷凍將會捕獲和受壓的環形液體提供離開路徑。替代地，包含加熱元件的分離探針(例如，探針200，如圖8所示)可利用來代替傳熱元件的表面上的加熱元件。這種分離探針可確定尺寸為維持凹穴中心和冰的頂面之間的液體通道打開。在另一未示出的示例中，這種補充加熱器或探針可用於其中保存生物製藥材料的容器(例如，容器10)內部，以使得為否則一旦生物製藥材料冷凍就會受限和受壓的環形液體生物製藥材料提供離開路徑。可選的，可使用容納有加熱元件的單獨探針(例如圖8所示的探針200),以取代位於傳熱元件的表面上的加熱元件。這種單獨探針的尺寸可設定為維持凹穴的中心和冰頂表面之間的液體通道處於打開狀態。在另一個未示出的示例中，這種補充加熱器或探針可使用在其中保持有生物製藥材料的容器(即容器10)的內部，以使得離開路徑被維持用於環形液體生物製藥材料，要不然的話一旦生物製藥材料冷凍的話，該離開路徑會被堵塞和受壓。
傳熱元件30可具有指狀結構，包括上部共同區段或軌道31以及一個或多個指狀物32，指狀物32向下延伸並且具有與如圖3所示的凹穴20相符形的形狀。指狀物可從軌道朝著凹穴呈錐形，以使得插入和移除更容易。而且，熱交換器可構造為促進每個指狀物的面對容器側上的傳熱並抑制相反側上的傳熱，例如經由相反側上的絕緣。
如上所述，傳熱元件30可通過使傳熱流體循環穿過其內部通道而冷卻和加熱。例如，娃酮油，比如Dow Syltherm HF,可在大約-70°C至+40°C的溫度範圍上用作傳熱流體。 傳熱流體的溫度和流速可由外部設備控制，比如再循環冷卻器，比如Sartorius Stedim Biotech⑶5000熱控制單元。在圖7所示的一個示例中，指狀物32包括如該附圖的橫截視圖所示的接收於一個或多個凹穴20中的盤管33。如上所述，軌道31可連接由此延伸的各個指狀物。指狀物可由例如不鏽鋼形成。而且，這種管道(例如傳熱元件30)可直接插入凹穴20或可包封於保護殼體中，並且殼體插入凹穴20。
替代地，代替讓液體流過傳熱元件，傳熱元件可通過使流過其內部通道的冷凍劑 (比如液氮、液氬、或液態二氧化碳)進行蒸發和流動來冷卻。而且，傳熱元件能通過使流過內部通道的製冷劑(比如R-507)蒸發和流動來冷卻。而且，傳熱元件能由電阻加熱器加熱。
傳熱元件可選地可由在指狀物和主動型冷卻/加熱區域之間提供高導熱性的元件來冷卻和加熱。高導熱性元件的示例包括熱管和各向異性石墨片。
保持件15的凹穴30可從開口呈錐形以使得傳熱元件30易於插入和移除。而且， 如上所述，保持件15可與基部17相嚙合或接合或連接，基部17具有多個凹陷或槽117用於接收和支撐保持件15的底端119。基部17可構造(例如成形和確定尺寸)為允許其中具有容器10的保持件15由常規託板操縱裝備(比如託板千斤頂和叉車)所運輸。
在一個示例中，在保持於保持件15中的容器10內的生物製藥材料冷凍之前，保持件15 (例如其外表面22)可為朝著其內部(即腔50)凹形的，以使得在靜液壓力加載保持件 15的壁(即由於冷凍的作用)時，壁向外撓曲以形成大致為矩形稜柱的形狀。凹形的程度可隨著盒的高度而變化，以補償由於這種冷凍引起的偏差變化。
保持件15可具有蓋板60以提供容器/盒組件的完全封閉。蓋板可以上一體的或分離的。保持件15和/或連接於此的凹穴30可選地可以在外表面上具有絕緣層，以最小化運輸期間的溫度變化。絕緣層可以是可移除的或固定的。絕緣層可選地可以嵌在雙壁結構中。
儘管容器10可具有任何有用的幾何形狀，在一個實施例中，容器是具有角撐構造的矩形稜柱，比如Sartorius Stedim Biotech Flexel 3D。容器在垂直於傳熱元件30平面的軸線上的寬度是特定的，以產生期望的加熱和冷卻響應。例如，寬度可比深度或高度小得多，以最小化冷凍或解凍容器的內容物所需的時間。然而，深度和高度通常由於存儲和裝運 /操縱方面的考慮而受限於大約I米的實際最大值。在一個示例中，容器(例如容器10)可以是23. 25英寸X7.87英寸X42英寸。這種容器將具有大約110升的可用體積和15%膨脹和安全富餘。
容器10可由包括多層的層壓膜形成。而且，柔性容器10內部的生物兼容性產品接觸層可由例如低密封聚乙烯、非常低密封聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚醯胺、 聚氯乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚亞胺酯或氟化乙烯丙烯形成。氣體和水蒸汽阻擋層也可由聚醯胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物內的乙烯/乙烯基乙醇共聚物混合物形成。 而且，柔性容器10可包括具有高機械強度的層(例如聚醯胺)，以及包括對熱焊接具有絕緣作用的外層(例如，聚酯)。這些層可與熱和冷條件兼容，並且能承受殺菌 目的的電離和伽馬射線照射。
容器10可適合於接收和包含冷凍和/或液體生物製藥材料。在一個實施例中，生物製藥材料可包含蛋白質溶液、蛋白質製劑、胺基酸溶液、胺基酸製劑、縮氨酸溶液、縮氨酸製劑、DNA溶液、DNA製劑、RNA溶液、RNA製劑、核酸溶液、核酸製劑、抗體及其片段、酶及其片段、疫苗、病毒及其片段、生物細胞懸浮液、生物細胞片段懸浮液(包括細胞器官、包容體、 膜蛋白質、和/或膜)、組織片段懸浮液、細胞聚合體懸浮液、溶液中的生物組織、溶液中的器官、溶液中的晶胚、細胞生長介質、漿液、生物製品、血液製品、保存溶液、發酵物以及具有或不具有細胞的細胞培養液、以上物質和生物催化劑的混合物及其片段。
如上所述，容器10可構造(例如成形和確定尺寸)為將被接收於保持件15中，保持件15用作支撐柔性容器10的保護器、支撐結構或框架，如圖1-5所示。保持件15可構造為在生物製藥材料的填充、運輸、存儲和/或冷凍期間保護被保持於其中的容器。例如，保持件15可在生物製藥材料由傳熱元件30在冷凍期間保持和保護容器10。
而且，容器10和/或保持件15可選地可裝備有一個或多個溫度傳感器(未示出) 以檢測溫度變化，從而監控容器10中的生物製藥材料的冷凍/解凍進程。傳感器可以一次性使用，可能在殺菌之前安裝，或者它們可再使用。這種傳感器可例如定位於容器壁(即，內表面40)上並且可結合至控制器。而且，容器10和/或保持件15可選地可裝備有一個或多個熱流量傳感器(未示出)以量化熱能進入或離開容器的速率。
在另一示例中，一個或多個溫度傳感器可定位於一個或多個凹穴20中以測量凹穴內部的液體的溫度。這種傳感器可結合至控制器並且用來確定在冷凍之後熱交換器何時能從凹穴移除(例如，經由提升機)。這個傳感器可安裝於熱交換器上以最小化保持件15上的儀器。另外的一個或多個傳感器(例如，傳感器116)可用來確定是否熱交換器(例如，傳熱元件30)完全就座於凹穴中。這種傳感器將理想地安裝於熱交換器上以最小化保持件15上的儀器。
在又一示例中，傳感器可確定是否在熱交換器和保持件15的外表面22和/或每個結構元件25的內表面125之間的凹穴20中的環形空間是否被(例如，被水或另一液體) 完全充滿。這種傳感器(例如，圖5中的傳感器117)可安裝於熱交換器(例如一個或多個傳熱元件30)上以最小化保持件15上的儀器。如果這種傳感器是通過與靜液壓力相關聯來測量液體水平的壓力傳感器，那麼傳感器可定位於用來將液體(例如水)移動入凹穴和從其中移除(例如經由歧管31)的管道中。而且，保持件15可選地可以具有用於數據記錄器固定的位置。
而且，本領域技術人員將理解到，各種保持件(例如保持件15)可具有被構造(例如成形和確定尺寸)來接收各種尺寸容器(例如容器10)的腔(例如腔50)。儘管容器在這裡描述為柔性容器，但是容器可由半剛性材料比如聚乙烯等製成。這種容器的一個示例能包括類似於標準塑料牛奶壺的容器。由這種類似半剛性材料製成的容器可得益於例如通過附接(例如固定地或可釋放地)至保持件所提供的附加剛性。而且，不論由剛性、柔性還是半剛性材料形成，容器都包含可接觸保持件(例如保持件15)的內表面的外表面，所述保持件可由這樣一種材料形成，其便於與保持於結合至溫度控制設備(例如傳熱元件30)的這種保持件(例如保持件15)中的容器(例如容器10)傳熱。還有，這種容器能具有各種形狀，包括錐形形狀(例如，朝著保持件的接收容器的閉合端)，以提高冷凍/解凍運動的效率以及將冰膨脹定向為朝著容器的頂部。而且，這種容器例如能是二維成形的柔性容器(即彼此附接的兩個膜)或三維錐形的容器。
在圖9-11所示的另一實施例中，保持件415可連接至一個或多個其他保持件416， 其所有構造(例如成形和確定尺寸)為接收用於接收生物植物材料的柔性容器，比如上述柔性容器10。尤其，保持件415可沿著其相對縱向側面在保持件腔450中接收兩個凹穴(或套筒)420，它們可與保持件415分離或連接。容器10可接收於腔450的中心部分451中的凹穴420之間。還有，容器10能成形為相應於保持件415的壁417。
每個凹穴420可構造(例如成形和確定尺寸)為在其腔421中接收一個或多個傳熱元件，比如上述傳熱元件30。如圖9-11所示，腔421可從保持件415的第一端422開口至相對端423。在另一示例中，腔421能包括分離的部分，比如上述凹穴20。一個或多個傳熱元件可接收 於腔421中。凹穴420可具有比保持件415的壁417更加柔性和/或更薄的壁 425。而且，壁417可比壁425更加絕緣從而抑制從保持件415的傳熱。保持件415和凹穴 420可由例如塑料或不鏽鋼形成。保持件415和凹穴420能通過滾塑而形成。
如上相對於保持件15和凹穴20所述，凹穴420可接收傳熱元件30以控制接收於腔350中的容器10的溫度。凹穴420可構造為保持液體比如水，以保持固體/液體混合物和/或保持固體比如冰。與上述相對於凹穴20的分配歧管31相比，液體可使用汲取管引入每個凹穴420的腔421和從其中移除。在容器10接收於接觸凹穴420的腔450中的同時，保持於容器10中的生物製藥材料的溫度可通過控制接收於凹穴420中的傳熱元件30 的溫度來進行控制，類似於上面相對於接收於凹穴20中的傳熱元件30的描述。
如圖9-11所示,保持件415沒有蓋板,但是每個保存件416包括這種蓋板460。保持件415也可接收這種蓋板,蓋板構造為密封和保護接收於腔450中的容器10,並且構造為允許保持其中具有生物製藥材料的容器10的保持件415的運輸。
另一示例在圖12-14中示出，這是上述保持件415的變型。尤其,保持件515可構造(即成形和確定尺寸)為接收用於接收生物製藥材料的柔性容器，比如圖13所示的柔性容器510。容器510可包括連接於容器510的低端516附近的填充和排乾管道514。
保持件515可沿著其相對縱向側面在保持件腔550中接收三個凹穴(或套筒)520， 它們可與保持件515分離或連接。更具體地，第一凹穴621可定位為與第二凹穴622和第三凹穴623相反。第二凹穴622和第三凹穴623可由管道通道624分離。在容器510接收於保持件515的腔650的中心部分651中時，管道514可接收於管道通道624中。保持件 515還可包括門655,其允許通向保持於管道通道624中的管道514。
在又一未示出的示例中,類似於保持件515的保持件可包括管道通道而沒有允許從保持件外面通向其中的門。替代地，這種容器的管道可從其頂側上的開口插入管道通道。 例如，這種管道通道能是這種保持件的側壁中的凹槽或溝槽。在再一示例中，類似於保持件 515的保持件可包括離開開口以允許管道穿過其中。這種管道可經由任何連接方式連接至保持件的外面以抑制對這種管道的損壞。
一種處理和/或保存生物製藥材料的典型工藝如下所述。一個或多個容器(例如容器10)接收於保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)中，如附圖所示。液體生物製藥材料可穿過管道插入容器10。熱交換器(例如傳熱元件30)插入凹穴(例如凹穴20、 凹穴420、凹穴621、凹穴622、凹穴623)，並且凹穴可由水充滿。熱交換器被冷卻(例如通過讓傳熱流體流過其中)，直到容器的內容物被冷凍或其內容物處於期望溫度以便運輸和存儲。凹穴中的包圍傳熱元件的液體可首先冷凍，並在熱交換器和凹穴壁(例如外側22和內側125)之間形成冰橋。在冷凍處理結束時，熱交換器可短暫地升溫(例如經由傳熱元件30、 或補充加熱器210)直到環形間隙中的冰熔化。熱交換器由提升機或其他升高機構從凹穴移除。液體經由例如歧管或汲取管從凹穴移除。保持件15然後可從容納熱交換器的基座中移除。
在一個示例中，可期望混合容器10的內容物，或者在容器10中的生物製藥材料解凍期間或者之後。混合可增大解凍速率並且提高同質性。這種混合可通過各種方法執行。 在一個示例中，保持於保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)中的容器10可攪動 (即移動 )，以產生容器內部的運動。運動可以是隨機的、周期性的、等等。這種運動的路徑能是線性的、軌道型的、等等。在另一示例中，可執行再循環。具體地，液體可在一點處從容器泵送並且在另一點處引入，可選地通過分配歧管。在又一示例中，可進行振動混合。尤其， 正交地連接至軸的探針沿著軸的長軸線以周期性線性行程受到驅動，探針具有帶有一個或多個成一定角度的孔口的板。板中的成一定角度的孔口形成了液體中的單向流動。探針可在原處冷凍，並且然後在解凍開始時加熱以形成沒有冰的空工作體積。探針理想地一次性使用，以避免將可再用探針插入無菌容器的複雜性。在最後一個示例中，推進器(或葉輪)可在原處冷凍，並且在解凍開始時加熱以形成沒有冰的空工作體積。推進器理想地一次性使用以避免將可再用推進器插入無菌容器的複雜性。
而且，保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)和容器10的內容物可在整個上述工藝期間經由上述監控設備和/或溫度傳感器、PH傳感器或用於監控保持於其中的生物製藥材料的任何特性的傳感器進行監控。與監控相應的數據可存儲於控制器或計算單元的存儲介質(例如計算機磁碟、處理器、快閃記憶體等)上，其隨後可傳送至計算單元用以分析。替代地，監控設備可在工藝步驟期間結合至計算單元(例如，經由計算機線纜或無線地)。而且，上述解凍步驟可經由如上所述的各種混合機制完成。
從以上描述中，本領域技術人員將理解到，這裡所述的容器可適合用於各種形狀或尺寸的保持件中。而且，保持件可適合於接收各種形狀或尺寸的容器。這些保持件或支撐結構可構造為用於包含生物製藥材料的容器在液體或冷凍狀態下的長期或短期存儲，或者可適合於在液體或冷凍狀態下運輸包含生物製藥材料的柔性容器。而且，這些保持件和容器可適合於與生物製藥材料之外的其他材料一起使用。
雖然本發明在這裡已經詳細地示出和描述，但是對於本領域技術人員而言很顯然，各種變型、增加、替代等能在不脫離本發明精神之下做出並且因此這些都視為處於本發明如所 附權利要求所限定的範圍內。
權利要求
1.一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的系統，所述系統包括 用於在其中保存生物製藥材料的容器裝置； 具有用於接收所述容器的保持件腔的保持件，所述保持件包括其內表面界定所述保持件腔的凹穴； 所述凹穴接觸所述容器裝置的外表面，所述凹穴包括凹穴腔； 用於主動地控制被保持於所述容器裝置中的生物製藥材料的溫度的傳熱元件，所述傳熱元件接收於所述凹穴腔中。
2.根據權利要求1的系統，還包括構造來相對於所述凹穴腔插入和移除所述傳熱元件的機構。
3.根據權利要求1的系統，其中所述凹穴包括在其頂端上的用於接收所述傳熱元件的開口。
4.根據權利要求1的系統，其中所述凹穴構造為在其中保持液體，所述液體促進在接收於所述凹穴腔中的所述傳熱元件和所述保持件之間的傳熱，以控制保持於所述容器中的生物製藥材料的溫度。
5.根據權利要求1的系統，其中所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物製藥材料處於液態時朝著所述保持件腔呈凹形。
6.根據權利要求1的系統，還包括用於確定所述傳熱元件何時正確地定位於所述凹穴腔中的定位傳感器。
7.根據權利要求1的系統，還包括用於確定所述凹穴腔何時由液體充分地填充的傳感器。
8.根據權利要求1的系統，還包括與所述傳熱元件分開的補充加熱器，其使所述凹穴腔中的液體升溫以在冷凍操作期間維持沒有冰的通道，從而形成用於一部分液體的離開路徑。
9.一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的系統，所述系統包括 用於在其中保存生物製藥材料的容器裝置； 具有多個凹穴的保持件，所述多個凹穴接觸所述容器裝置的外表面，所述多個凹穴的每個凹穴包括凹穴腔； 所述保持件具有用於接收所述容器裝置的保持件腔，所述多個凹穴包括界定所述保持件腔的內表面，所述內表面包括接觸所述容器裝置的相反側面的兩個接觸表面。
10.根據權利要求9的系統，其中所述多個凹穴的每個凹穴包括在其頂端上的用於接收傳熱元件的開口，所述傳熱元件用於控制保持於所述容器中的生物製藥材料的溫度。
11.根據權利要求10的系統，其中所述多個凹穴的每個凹穴構造為在其中保持液體，液體在所述傳熱元件接收於所述腔時促進在被接收於所述凹穴腔中的所述傳熱元件和每個凹穴的壁之間的傳熱，以控制保持於所述容器裝置中的生物製藥材料的溫度。
12.根據權利要求9的系統，其中所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物製藥材料處於液態時朝著所述保持件腔呈凹形。
13.根據權利要求9的系統，其中所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物製藥材料處於液態時朝著彼此呈凹形。
14.根據權利要求9的系統，其中所述多個凹穴的每個凹穴從所述開口呈錐形，以易於所述傳熱元件的插入和移除。
15.一種用於冷凍、解凍或存儲生物製藥材料的方法，所述方法包括 將保存生物製藥材料的容器裝置接收於保持件的保持件腔中； 保持件的凹穴接觸所述容器裝置的外表面，所述凹穴包括凹穴腔； 將傳熱元件接收於凹穴腔中；以及 主動地控制傳熱元件的溫度，以控制保持於容器裝置中的生物製藥材料的溫度。
16.根據權利要求15的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制傳熱元件的溫度以冷凍生物製藥材料，並且對溫度的控制引起液體的冷凍從而促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱。
17.根據權利要求15的方法，還包括將補充加熱器引入凹穴，以在由控制傳熱元件的溫度所弓I起的冷凍操作期間提供沒有冰的通道。
18.根據權利要求15的方法，還包括將補充加熱器引入容器裝置，以在由控制傳熱元件的溫度所引起的冷凍操作期間提供沒有冷凍生物製藥材料的通道。
19.根據權利要求15的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制液體的溫度以促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱，從而控制生物製藥材料的溫度。
20.根據權利要求1的系統，還包括接收於所述容器裝置中的補充加熱器，以維持所述容器裝置中的沒有冷凍生物製藥材料的通道。
21.一種用於混合生物製藥材料的方法，所述方法包括 將保存生物製藥材料的容器裝置接收於保持件的保持件腔中； 所述保持件包括接觸所述容器裝置的外表面的多個凹穴，所述多個凹穴的每個凹穴包括凹穴腔； 所述多個凹穴的內表面界定了保持件腔；以及 移動保持件以引起容器裝置中的生物製藥材料的混合。
22.根據權利要求21的方法，其中所述移動步驟包括周期性地移動保持件。
23.根據權利要求21的方法，其中所述移動步驟包括隨機地移動保持件。
24.根據權利要求21的方法，還包括將傳熱元件接收於凹穴腔中，並且主動地控制傳熱元件的溫度以控制保持於容器裝置中的生物製藥材料的溫度。
25.根據權利要求24的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制傳熱元件的溫度以冷凍生物製藥材料，並且對溫度的控制引起液體的冷凍從而促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱。
26.根據權利要求24的方法，還包括將補充加熱器引入凹穴，從而在由控制傳熱元件的溫度所弓I起的冷凍操作期間提供沒有冰的通道。
27.根據權利要求24的方法，還包括將補充加熱器引入容器裝置，從而在由控制傳熱元件的溫度所引起的冷凍操作期間提供沒有冷凍生物製藥材料的通道。
28.根據權利要求24的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制液體的溫度以促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱，從而控制生物製藥材料的溫度。
29.一種用於混合生物製藥材料的方法，所述方法包括 將保存生物製藥材料的容器裝置接收於保持件的保持件腔中； 保持件的多個凹穴接觸所述容器裝置的外表面，所述多個凹穴的每個凹穴包括凹穴腔； 所述多個凹穴的內表面界定了保持件腔；以及 在容器裝置的第一位置從容器裝置移除生物製藥材料並且在容器裝置的第二位置重新引入生物製藥材料，以引起生物製藥材料的混合。
30.根據權利要求29的方法，還包括將傳熱元件接收於凹穴腔中，並且主動地控制傳熱元件的溫度以控制保持於容器裝置中的生物製藥材料的溫度。
31.根據權利要求30的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制傳熱元件的溫度以冷凍生物製藥材料，並且對溫度的控制引起液體的冷凍從而促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱。
32.根據權利要求30的方法，還包括將補充加熱器引入凹穴，從而在由控制傳熱元件的溫度所弓I起的冷凍操作期間提供沒有冰的通道。
33.根據權利要求30的方法，還包括將補充加熱器引入容器裝置，從而在由控制傳熱元件的溫度所引起的冷凍操作期間提供沒有冷凍生物製藥材料的通道。
34.根據權利要求30的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制液體的溫度以促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱，從而控制生物製藥材料的溫度。
35.一種用於混合生物製藥材料的方法，所述方法包括 將保存生物製藥材料的容器裝置接收於保持件的保持件腔中； 保持件的多個凹穴接觸所述容器裝置的外表面，所述多個凹穴的每個凹穴包括凹穴腔； 所述多個凹穴的內表面界定了保持件腔；以及 在容器裝置中的生物製藥材料中移動混合機構，從而引起生物製藥材料的混合。
36.根據權利要求35的方法，其中移動混合機構包括在生物製藥材料中移動探針，該探針包括正交地連接至軸的帶有一個或多個成一定角度的孔口的板並且沿著該軸的長軸線以線性行程的方式驅動該軸。
37.根據權利要求36的方法，還包括冷凍在生物製藥材料中的探針，並且在生物製藥材料的解凍開始時加熱探針以形成沒有冰的空工作體積。
38.根據權利要求35的方法，其中移動所述混合機構的步驟包括在生物製藥材料中旋轉推進器。
39.根據權利要求38的方法，還包括對在生物製藥材料中的推進器進行冷凍，並且在生物製藥材料的解凍開始時加熱推進器以形成沒有冰的空工作體積。
40.根據權利要求35的方法，還包括將傳熱元件接收於凹穴腔中，並且主動地控制傳熱元件的溫度以控制保持於容器裝置中的生物製藥材料的溫度。
41.根據權利要求40的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制傳熱元件的溫度以冷凍生物製藥材料，並且對溫度的控制引起液體的冷凍從而促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱。
42.根據權利要求40的方法，還包括將補充加熱器引入凹穴，從而在由控制傳熱元件的溫度所弓I起的冷凍操作期間提供沒有冰的通道。
43.根據權利要求40的方法，還包括將補充加熱器引入容器裝置，從而在由控制傳熱元件的溫度所引起的冷凍操作期間提供沒有冷凍生物製藥材料的通道。
44.根據權利要求40的方法，還包括將液體引入凹穴腔，並且其中對溫度的控制包括控制液體的溫度以促進傳熱元件和凹穴的壁之間的傳熱，從而控制生物製藥材料的溫度。
全文摘要
一種用於冷凍、解凍、運輸或存儲生物製藥材料的系統，其包括容器、保持件和多個傳熱元件。容器構造為在其中保存生物製藥材料。保持件具有用於接收容器的腔，並且包括界定腔的內表面。多個凹穴接觸容器的外表面並且接收於腔中。這些凹穴的每個凹穴包括凹穴腔。傳熱元件主動地控制保持於容器中的生物製藥材料的溫度，並且接收於凹穴腔中。
文檔編號A61J1/16GK103002856SQ201080061970
公開日2013年3月27日 申請日期2010年11月23日 優先權日2009年11月23日
發明者J·卡廷, I·蓋伊, O·W·賴夫 申請人:賽多利斯北美公司