哌啶衍生物的製作方法

2023-04-29 16:08:01

專利名稱：哌啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些哌啶衍生物、它們的製備方法、含有這些化合物的組合物以及它們作為殺菌劑的應用。
DE-A-3614907公開了下式化合物
其中，R為(1-20碳)烷基、(2-20碳)烷氧烷基、(2-20碳)羥基烷基、(3-12碳)環烷基、(4-20碳)烷基環烷基、(4-20碳)環烷基烷基、芳基、滷代芳基、(7-20碳)芳烷基、(7-20碳)滷代芳烷基或(7-20碳)芳氧烷基，m為1或2，n為0或1，據說在對付某些植物病原體真菌方面，這些化合物中的某些比Fenpropimorph有更好的活性，其m為2(亦即在1-和4-位取代的哌啶衍生物)、n為0的化合物據說是特別優選的。
現已發現，某些其它1-和4-位取代的、但4-位不是被一個含4-叔丁基苯基的取代的哌啶衍生物對除滅某些植物病原體黴菌有高活性。因此本發明提供了通式(Ⅰ)化合物或它們的酸加成鹽
其中，R為一個根據需要而取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基團;R1為一個根據需要而取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或雜環基團;m為一個從0至3的整數;R2和R3均為獨立地選自氫原子、烷基和苯基的基團;其條件是，R不為4-叔丁基苯基。
當本發明化合物含一個烷基、鏈烯基或炔基這類取代基時，這種取代基可以是直鏈的或支化的，並可含多至12個、較好多至8個、最好多至6個碳原子。環烷基可含3-8個、最好3-6個碳原子。芳基可以是任何芳烴基團，尤其是苯基或萘基。雜環基團可以是飽和的或不飽和的、含至少一個雜原子的環系，5元和6元環是特別優選的。
當任何前述取代基被指出可根據需要而取代時，其上根據需要而存在的取代基可以是通常用於開發殺蟲化合物的和/或用於改進這些化合物以影響其結構/活性、持久性、滲透性或其它性能的那些取代基中的一個或多個。這些取代基的具體例子包括如滷原子、硝基、氰基、羥基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、氨基、烷氨、二烷氨基、甲醯基、烷氧羰基、羰基、鏈醯基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基甲醯基、烷基醯氨基、苯基、滷代苯基和苯氧基。當任何前述取代基為或含一個烷基取代基時，它可是直鏈的或支化的，並可含多至12個、較好為多至6個、最好多至4個碳原子。
優選的是R為一個萘基或苯基，它根據需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代滷原子、硝基、氰基、羥基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)滷代烷基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)滷代烷氧基、氨基、(1-4碳)烷氨基、二(1-4碳)烷氨基、甲醯基、(1-4碳)烷氧羰基、羰基和苯基。
更優選的是R為一個萘基或苯基，它根據需要被一個滷素原子、尤其是氟、氯或溴、或硝基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)烷氧基、氨基或苯基取代。
優選的是R1為一個(1-12碳)烷基、(2-12碳)鏈烯基、(2-12碳)炔基、(3-8碳)環烷基、萘基、苯基、吡啶基或噻唑基，每種基團根據需要被一個或多個選自下列的取代基取代滷素原子、硝基、氰基、羥基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)滷代烷基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)滷代烷氧基、氨基、(1-4碳)烷氨基、二(1-4碳)烷基氨基、甲醯基、(1-4碳)烷氧羰基、羰基、苯基、滷代苯基和苯氧基。
更優選的是R1為一個(1-8碳)烷基、(2-8碳)鏈烯基、(2-8碳)炔基、(3-6碳)環烷基、萘基、苯基、吡啶基或噻唑基，每種基團根據需要被一個或多個選自下列的取代基取代滷素原子、尤其是氟、氯和溴、硝基、氰基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)滷代烷基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)烷氧羰基、苯基、滷代苯基和苯氧基。
R2和R3均獨立地選自氫原子、(1-4碳)烷基、尤其是甲基、和苯基的基團時也是優選的。
式Ⅰ化合物中特別優選的一族是以下這些，其中R為一個萘基、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、硝基苯基、甲苯基、甲氧苯基、氨基苯基或聯苯基;R1為一個乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯氧乙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、苯丙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、環己基、羥基環己基、萘基、苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲苯基、丁苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、聯苯基、吡啶基或氯苯-噻唑基;R2為一個氫原子或甲基或苯基，R3為氫原子。
式Ⅰ化合物可與各種酸形成酸加成鹽，但是，與例如糖精酸、脂族酸和芳香羧酸如乙酸、月桂酸、苯甲酸、草酸、乳酸和扁桃酸、脂族和芳香族磺酸如十二烷基苯磺酸、還有無機酸尤其是膦酸和氫氯酸所成的酸加成鹽是尤其優選的。
應該認識到，一些式Ⅰ化合物可以以不同的幾何異構體和非對映異構體形式存在。因此本發明既包括了各單個異構體，也包括了這些異構體的混合物。
本發明還提供了一種製備如上定義的式Ⅰ化合物或其酸加成鹽的方法，它包括使式Ⅱ化合物或其酸加成鹽
其中R如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應其中m、R1、R2和R3如上定義，X為一個離去基團，以及必要時，使如上得到的式Ⅰ化合物與適宜的酸反應，生成其酸加成鹽。
優選的是，離去基團為滷素，尤其是溴或磺酸根如甲磺酸根或甲苯磺酸根。
本發明的方法便於在一種溶劑存在下進行。適宜的溶劑包括醚、尤其是四氫呋喃和二甲基甲醯胺。反應宜於在0-160℃進行，優選的反應溫度為20-120℃。在一種鹼如碳酸鉀存在下進行反應也是優選的。
其R為一個根據需要被一個氯原子或(1-4碳)烷基取代的雜環基、萘基或苯基的式Ⅱ化合物可方便地如下製備，即採用載在活性炭上的鈀催化劑，使下式化合物
與一種加氫劑如氫反應。
不同於上段提及的以及不同於其中R為一個硝基苯基的式Ⅱ化合物可方便地從其R為氨基苯基的式Ⅱ化合物出發、經Sandmeyer反應而製得。舉例而言，其R為氨基苯基的式Ⅱ化合物可在一種無機酸如氫氯酸、氫溴酸或四氟硼酸存在下，在水性溶液中與亞硝酸鈉反應，生成一種重氮鹽，然後該重氮鹽與一種適當的銅(Ⅰ)鹽如氟化銅(Ⅰ)、溴化銅(Ⅰ)、氰化銅(Ⅰ)等反應，生成其R為氟苯基、溴苯基、氰基苯基等基團的式Ⅱ化合物。其它式Ⅱ化合物可採用類似於已知方法的方法，通過隨後對其R為氰基苯基的式Ⅱ化合物上的氰基苯基的處理而製得。
其R為一個氰基苯基的式Ⅱ化合物可如下製得，採用載在活性炭上的鈀催化劑使其R為硝基苯基的式Ⅱ化合物與一種適宜的還原劑如氫反應。
其R為一個硝基苯基的式Ⅱ化合物可通過使其R為苯基的式Ⅱ化合物與一種濃硝酸和濃硫酸的混合酸反應而製得。
其R為苯基的式Ⅱ化合物是已知化合物，或可通過對如上述的式Ⅳ化合物加氫而製備。
式Ⅳ化合物可採用JP-90 53793(Sumitomo)中所述方法製備。
另外，通過使式Ⅴ化合物與一種適宜的還原劑如氫化鋁鋰反應，可製得式Ⅱ化合物
其中R如前定義。
按照L.M.Rice，M.E.Freed C.H.Grogan，J.Org.Chem.，29，(1964)，2637中所述方法，使相應的戊二酸與乙酸酐和濃氫氧化銨反應，可製得式Ⅴ化合物。
使相應的環己酮與一種鹼如氫氧化鈉反應，可製得適當的戊二酸，而按照W.T.Smith and P.G.Kort，J.Amer.Chem.Soc.，72，(1950)，1877。(注意，在後一文獻中的結構排列是不正確的，因為如上所述的環己酮實際上是由該方法製得的，而不是如其中所說的亞苄基一雙一乙醯乙酸乙酯)中所述方法，使下式化合物
與乙醯乙酸乙酯和哌啶反應，可製得適當的環己酮。
式Ⅲ和Ⅵ化合物是已知化合物，或可類似於已知方法製備。
發現式Ⅰ化合物具有殺菌活性。因此本發明還提供了一種殺菌組合物，它含一種載體和作為有效成分的、如上定義的一種式Ⅰ化合物或其酸加成鹽或其金屬鹽配合物。還提供了一種製備這種組合物的方法，它包括使一種如上定義的式Ⅰ化合物、或其酸加成鹽或其金屬鹽配合物與至少一種載體組合。這種組合物可含有本發明的一種化合物或幾種化合物形成的混合物。還可知道，不同的異構體或異構體混合物可具有不同含量或作用譜，因此組合物可含有單個異構體或它們的混合物。
按照本發明，一個組合物最好含有0.5-95wt%有效成分。
按照本發明，載體為任何一種可與有效成分配製，以有助於將它施用於待處理位置的材料，它可為例如一種植物、種子或土壤，載體可為任一種有助於該組合物的貯存、輸送或操作的材料。載體可為固體或液體，包括那些已被壓縮形成液體的常規氣體，還可為任何通常用於配製殺菌組合物的那些載體。
適宜的固體載體包括天然的和合成的粘土和矽酸鹽，例如天然矽石如硅藻土;矽酸鎂如滑石;矽酸鋁鎂如活性白土和蛭石;矽酸鋁如高嶺土、蒙脫土和雲母;;碳酸鈣;硫酸鈣、硫酸銨;合成的水合氧化矽和合成的矽酸鈣或矽酸鋁;元素如碳和硫;天然的和合成的樹脂，如苯並呋喃樹脂、聚氯乙烯，還有苯乙烯聚合物和共聚物;固態的多氯苯酚;瀝青;蠟如蜂蠟、石蠟和氯化地蠟;還有固體肥料如酸性磷酸鹽。
適用的液態載體包括水;醇如異丙醇和乙二醇;酮如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和環己酮;醚類;芳香烴或芳脂烴如苯、甲苯和二甲苯;石油餾分如煤油和輕質礦物油;氯代烴如四氯化碳、全氯乙烯和三氯乙烷。不同液體的混合物通常是適宜的。
殺菌組合物通常配成濃劑形式並以此形式輸送，此後，在施用前再由用戶稀釋。一種表面活性劑作為一種載體的少量存在有助於該稀釋過程。因此，本發明組合物中最好要有至少一種載體是表面活性劑。舉例而言，組合物可含有至少兩種載體，其中至少一種是表面活性劑。
表面活性劑可以是一種乳化劑、分散劑或潤溼劑;它可為非離子型的或離子型的。適宜的表面活性劑的例子包括聚丙烯酸的和木素磺酸的鈉鹽或鈣鹽;分子中含至少12個碳原子的脂肪酸或脂族胺或醯胺與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合產物;脂肪酸的丙三醇酯、山梨醇酯、蔗糖酯或季戊四醇酯;它們與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合物;脂肪醇或烷基酚如對辛基酚或對辛基甲酚與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合產物;這些縮合產物的硫酸酯或磺酸酯;分子中至少含10個碳原子的硫酸酯或磺酸酯的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，最好為鈉鹽，例如月桂基硫酸鈉、仲烷基硫酸鈉、磺化的蓖麻油的鈉鹽，還有烷芳基磺酸鈉如十二烷基苯磺酸鈉;還有環氧乙烷聚合物以及環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物。
本發明組合物可配製成例如可溼性粉劑、粉劑、粒劑、溶液、乳油、乳劑、濃懸劑和煙霧劑、可溼性粉劑通常含25、50或75Wt%有效成分，同時，除固體惰性載體外，還含有3-10Wt%的一種分散劑以及，當需要時，0-10Wt%的穩定化劑和/或其它添加劑如滲透劑或粘著劑。粉劑通常配製成與可溼性粉劑有類似組成、但不含分散劑的濃縮物，並可用其它固態載體現場稀釋成通常含1/2-10Wt%有效成分的組合物。粒劑通常製成其粒徑為10-100BSmesh(1.676-0.152mm)的顆粒，並可由附聚或浸漬技術制粒，通常，粒劑含1/2-75Wt%有效成分和0-10Wt%添加劑如穩定化劑、表面活性劑，緩釋改進劑和粘結劑，所謂「可流動的乾粉劑」為有較高濃度有效成分的較細顆粒劑。除了溶劑以及當需要時的共溶劑之外，乳油中通常含1-50%(W/V)有效成分、2-20%(W/V)乳化劑和0-20%(W/V)其它添加劑如穩定化劑、滲透劑和緩蝕劑。濃懸劑通常混合而成，以得到一種穩定的、非沉降的可流動產品，並通常含10-75Wt%有效成分、0.5-15Wt%分散劑、0.1-10Wt%懸浮劑如保護膠體和觸變劑、0-10Wt%其它添加劑和消泡劑、緩蝕劑、穩定化劑、滲透劑和粘著劑，還有有效成分實際上不溶於其中的水或一種有機液體;某些有機固體或無機鹽可以溶解地存在於製劑中，以有助於防止沉降或作為水的抗凍劑。
水分散劑和乳劑，例如用水稀釋本發明的可溼性粉劑或濃縮劑所得的組合物也在本發明範圍之內。所述的乳劑可以是油包水或水包油型，且可有一如稠性物的稠密低溫淤渣。
本發明的組合物也可含其它組分，例如具有除草、殺蟲或殺菌性質的化合物。
為提高本發明化合物保護活性的持久性，特別有用的是使用一種載體，該載體可使殺菌化合物緩慢釋放到待保護植物的周圍。這樣的緩釋製劑能夠例如撒到與藤本植物根部相鄰的土壤中，或者可以包括一種能使它們直接噴撒到藤本植物莖上的粘著組分。
本發明還涉及將如上所述的式Ⅰ化合物或酸加成鹽或其金屬鹽的配合物或如上所述的組合物作為殺菌劑的應用，和現場除滅黴菌的方法，該方法包括用這樣的化合物或組合物處理植物將被細菌侵蝕或已被侵蝕的部位，處理這些植物的種子或處理已生長有植物或將要生長植物的介質。
本發明廣泛地用於保護莊稼作物免遭黴菌侵蝕。通常被保護的莊稼包括藤本植物，穀類莊稼如小麥和大麥，水稻，蠶豆類和蕃茄類。保護的持久性通常取決於所選擇的各個化合物，且也隨一系列的外界因素如氣候而變化，而氣候的影響通常可通過使用適宜的製劑而調節。
通式Ⅱ的一些化合物也具有殺菌活性。例如通式Ⅱ的化合物(其中R代表苯基或4-溴苯基)對藤本植物中的葡萄生單軸黴呈現良好的活性。
本發明通過下列實施例作進一步說明實施例1N-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶(R＝4-氯苯基;R1＝苯基;m＝1;R2＝R3＝氫)的製備(ⅰ)4-(4-氯苯基)哌啶的製備將含5%載鈀活性碳催化劑的4-(4-氯苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(10.0g，52mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液於約3個大氣壓下加氫，直到氫不再被吸收。然後將反應物經「Hyflo」(商標名，一種硅藻土)過濾並真空蒸發，得到灰白色固體(10.0g，99%的產率)，熔點143℃。低溶質譜展現的母體分子離子的質/荷比為195/197。
分析計算值C67.5;H7.2;N7.2%實測值C66.5;H8.2;N6.9%(ⅱ)N-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶的製備將由(ⅰ)中獲得的4-(4-氯苯基)哌啶(2.0g，10.2mmol)，苄基溴(1.22ml，10.2mmol)和碳酸鉀(4.26g，30.6mmol)組成的混合物在四氫呋喃(100ml)中回流加熱2天。然後將反應混合物冷卻，真空蒸發，並加入乙酸乙酯(100ml)。然後用鹽水(2×100ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥有機相。蒸發溶劑後用矽膠閃蒸柱色譜(乙酸乙酯作為洗脫液)處理，得2.21g(70%的產率)黃色油狀N-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶，M+實測值285/287。
分析計算值C75.6;H7.1;N4.9%實測值C82.9;H8.0;N5.2%
實施例2N-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶(R＝4-溴苯基;R1＝苯基，m＝1;R2＝R3＝氫)的製備(ⅰ)4-(4-硝基苯基)哌啶的製備將4-苯基哌啶(22g，0.14mol)溶在濃硫酸(44g)中，然後滴加濃硝酸(12ml)，以使溫度不升至5℃以上。然後將反應混合物慢慢溫熱到室溫並攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用2N氫氧化鉀水溶液使其鹼化。用乙醚(3×150ml)萃取後，用硫酸鈉乾燥合併後的有機萃取液，並在真空下乾燥。在＝乙醚中重結晶，得到黃色晶體狀的所需產品(11.4g，40%的產率)，熔點，90-92℃分析計算值C64.1;H6.8;N13.6%實測值C63.4;H6.8;N13.7%(ⅱ)4-(4-氨基苯基)哌啶的製備將在(ⅰ)中獲得的4-(4-硝基苯基)哌啶(29.3g，0.144mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液在3個大氣壓下於阮內鎳(5g)上加氫，直到不再吸收氫為止。將蒸發後得到的棕色油狀物在乙醚中結晶，得到淺黃色晶體狀的所需產品(18.5g，74%的產率)，熔點85-87℃。
分析計算值C75.0;H9.2;N15.9%實測值C73.3;H8.9;N15.6%(ⅲ)4-(4-溴苯基)哌啶的製備將在(ⅱ)中獲得的4-(4-氨基苯基)哌啶(4.4g，25mmol)於0℃下溶在50%(W/V)的氫溴酸(8ml)中。將亞硝酸鈉(0.46g)的水(5ml)溶液在不少於10分鐘內滴加到其中。再過30分鐘後，將該混合物緩緩倒入到溴化亞銅(1.13g，7.9mmol)在50%氫溴酸(8ml)的溶液中。在攪拌下將反應混合物緩慢溫熱到室溫，然後在40℃加熱1小時。冷卻反應混合物，並倒入到氨水中並用氯仿(3×20ml)萃取。用硫酸鎂乾燥合併後的有機萃取液，蒸發得到棕色油狀的所需產品(4.0g，60%產率)。
(ⅳ)N-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶的製備將在(ⅲ)中獲得的4-(4-溴苯基)哌啶(1.0g，4.2mmol)粗品，苄基溴(0.72g，4.2mmol)和碳酸鉀(0.75g，5.5mmol)在四氫呋喃(50ml)中攪拌下回流加熱4小時。然後將反應混合物冷卻，倒入到水中並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸鈉乾燥合併後的有機萃取液並蒸發，經矽膠柱色譜(3∶1的甲苯乙酸乙酯作為洗脫液)處理，得到黃色油狀的N-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶(0.69，53%的產率)。
分析計算值C65.5;H6.1;N4.2%實測值C65.2;H6.1;N4.6%實施例3N-苄基-4-(4′-苯基)苯基哌啶(R＝4-聯苯基;R1＝苯基;m＝1;R2＝R3＝氫)的製備(ⅰ)2，4-二(乙氧羰基)-5-羥基-5-甲基-3-(4′-苯基)苯基環己酮的製備將4-苯基苯甲醛(40.0g，0.22mol)，乙醯乙酸乙酯(57.3f，0.44mol)和在乙醇(10ml)中的哌啶(4.4g)的混合物靜置24小時。濾出終成的沉澱並在乙醇中重結晶，得白色晶體產品(72.8g)，熔點188-190℃。
分析計算值C69.9;N6.8%實測值C70.2;N6.6%(ⅱ)3-(4′-苯基)苯基戊二酸的製備用50%(重量)的氫氧化鈉(970g)水溶液在回流下處理在乙醇(800ml)中的、在(ⅰ)中獲得的2，4-二(乙氧羰基)-5-羥基-5-甲基-3-(4′-苯基)苯基環己酮(70g，0.165mol)4小時，然後倒入到水(500ml)中。蒸掉乙醇，將殘留物用濃鹽酸酸化到大約PH＝3。在5℃下靜置3小時後，將沉澱濾出並用水洗滌。真空中乾燥得35g淺棕色晶體狀的3-(4′-苯基)苯基戊二酸，並在含水乙醇中重結晶，熔點205-207℃。
分析計算值C71.8;H5.7%實測值C71.8;H5.6%(ⅲ)4-(4′-苯基)苯基哌啶-2，6-二酮的製備在回流下用乙酸酐(120g)處理在(ⅱ)中獲得的3-(4′-苯基)苯基戊二酸(30.0g，0.11mol)，隨後蒸出餘下的乙酸酐。用濃氫氧化銨(30ml)回流加熱終成的固體2小時。蒸掉過量的氨水，殘餘物在氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液中分層。用硫酸鎂乾燥後，真空蒸發有機相。並用乙酸乙酯研磨生成的固體，得14g棕黃色固體狀的4-(4′-苯基)苯基哌啶-2，6-二酮。熔點115-116℃。
分析計算值C77.0;H5.7;N5.3%實測值C76.5;H5.3;N5.5%(Ⅳ)4-(4′-苯基)苯基哌啶的製備將在(ⅲ)中獲得的4-(4′-苯基)苯基哌啶-2，6-二酮(14.5g，0.055mol)的四氫呋喃(100ml)溶液在攪拌下滴加到氫化鋁鋰(6.2g，0.16mol)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中，然後回流下加熱20小時。冷卻後，反應混合物用飽和硫酸鈉水溶液處理，用Tonsil(商標名，一種硅藻土)過濾沉澱的固體，並用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發後用二異丙醚研磨，得7.9g白色固體狀4-(4′-苯基)苯基哌啶，熔點106℃分析計算值C86.0;H8.1;N5.9%實測值C84.1;H8.1;N5.8%(Ⅴ)N-苄基-4-(4′-苯基)苯基哌啶的製備將由在(Ⅳ)中獲得的4-(4′-苯基)苯基哌啶(1.2g，5mmol)，苄基溴(0.86g，5mmol)、碳酸鉀(1.1g，8mmol)和四氫呋喃(50ml)組成的混合物回流加熱7小時。冷卻後，加入水並用乙酸乙酯萃取反應混合物(3次)。用硫酸鎂乾燥，真空蒸發並在矽膠上作閃蒸柱色譜(4∶1的石油醚乙酸乙酯作為洗脫液)法處理，得0.9g白色固體狀N-苄基-4-(4′-苯基)苯基哌啶，熔點103℃。
分析計算值C88.0;H7.7;N4.3%實測值C87.9;H7.5;N3.6%實施例4到87按與實施例1，2，3中所述的類似的方法，製備列於表1中的其它化合物。該表中的化合物可參照通式Ⅰ來確定。
實施例88本發明化合物的殺菌活性按下列方法試驗。
(a)對藤本植物的霜黴(葡萄生單軸黴;PVA)的抗孢子作用。
本試驗是使用葉片噴灑的直接抗孢子試驗。所有藤本植物(CV Carbernet Sauvignon)的位置較低的葉面在用試驗化合物處理前2天用含2.5×104個遊動孢子/ml的水懸浮液噴灑以接種。接種後的植物在高溼度的箱中放置24小時，然後在溫室的環境溫度和溼度下放置24小時。受感染的葉子在其下部葉面用含0.04%「TWEEN20」(商標名，一種聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的、在1∶1的水/丙酮中的活性物溶液噴灑。植物用帶有自動噴嘴的自動噴灑線處理。化合物濃度為1000ppm，噴灑量為700l/ha。噴灑後，評估前將植物放回到正常溫室條件下放置96小時，然後轉移到高溼度的箱中放置24小時，以引起孢子的形成。以由於孢子形成所覆蓋的葉面積與對比植物的葉子上由於孢子生成所覆蓋的面積的百分比值來進行評價。
(b)對藤本植物霜黴(葡萄生單軸黴;PVP)的直接保護作用。
本試驗是使用葉片噴灑的直接保護試驗。所有藤本植物(CV Cabernet Sauvignon)的下部葉面使用如(a)所述的自動噴灑線、用試驗化合物以1000ppm的劑量噴灑，在正常溫室條件下放置24小時後，下部葉面用含2.5×104個遊動孢子/ml的水溶液噴灑接種。接種後的植物在高溼度的箱中放置24小時，在正常溫室條件下放置5天，然後返回到高溼度下再放置24小時，以由於孢子形成所覆蓋的葉面積與對比葉片上由於孢子生成所覆蓋的葉面積的百分比值來進行評價。
(C)對蠶豆灰黴病(灰葡萄孢;BCB)的直接保護作用。
本試驗是利用葉片噴灑的直接保護試驗。蠶豆植物(CV The Sutton)的上葉面利用如上(a)中所述的自動噴灑線用試驗化合合物以1000ppm的劑量噴灑。噴灑24小時後，葉子用含105個分生孢子/ml的水懸浮液接種。接種後將植物於21℃下在高溼度的箱中保持潮溼4天。接種4天後，以病患所覆蓋葉子面積百分數來評價病害。
(d)對小麥葉斑病(Leptosphaeriu nodorcrm;LN)的作用。
本試驗是使用葉片噴灑的直接治療實驗。單葉期的小麥植物(C(CV Norman)的葉子用含1×106個孢子/ml的水懸浮液噴灑以接種。接種後的植物在處理前在高溼度的箱中保存24小時。利用上述(a)中所述的自動噴灑線，用試驗化合物溶液以1000ppm的劑量噴灑植物藥液幹了以後，植物在22℃和中等溼度下保存6-8天，然後評價。以每片葉子上疾患密度與對比植物的葉子上疾患密度相比來進行評價。
(e)對大麥粉黴病(禾白粉菌f.Sp.hordei;EG)的作用。
本試驗是用葉片噴灑的直接治療試驗。大麥秧苗(CV.Golden Promise)在用試驗化合物處理前1天用黴菌孢子撒粉接種。接種後的植物在處理前在溫室的環境溫度和溼度下保存過夜。利用(a)中所述的自動噴灑線，用試驗化合物以1000ppm的劑量噴灑植物。藥液幹了後，將植物放回到20-25℃和中等溼度的箱中。放置7天，隨後評價。基於由於孢子生成所覆蓋葉子面積百分數與對比植物葉子上孢子生成所覆蓋的百分數相比來進行評價。
(f)對小麥褐色鏽斑病(小麥葉銹病菌;PR)的作用。
本試驗是使用葉片噴灑的直接保護試驗。小麥秧苗(CV AValon)長到1-1 1/2 葉期。利用如上(a)所述的自動噴灑線用試驗化合物以1000ppm的劑量噴灑該植物。試驗化合物以含0.04%表面活性劑(「TWEEN20」一商標名)的、在丙酮和水(50∶50V/V)的混合物中的溶液或懸浮液施用。處理18-24小時後，秧苗用含約105個孢子/ml的孢子水懸浮液從植物的所有側面噴灑以便接種。接種18小時後，將植物在20-22℃的高溼度下放置，然後將植物放置在環境溫室條件下即中等相對溼度和20℃下。接種10天後，以植物上由於孢子形成引起小皰所覆蓋的百分數與對比植物上小皰覆蓋的百分數對比來評價疾患。
(g)對水稻葉裂開病(Pyriculariu Qryzae;PO)的作用。
本試驗是利用葉片噴灑的直接治療試驗。水稻秧苗(CV.Aichiaishi每盆約含30株秧苗)的葉子在用試驗化合物處理前20-24小時用含105個孢子/ml的水懸浮液噴灑以便接種。接種後的植物在高溼度下放置過夜，然後使其幹了後再用如上(a)所述的自動噴灑線用試驗化合物以1000ppm的劑量噴灑。處理後植物在25-30℃和高溼度的水稻箱中放置。在處理4-5天後，基於每片葉子的環死疾患密度與對比植物相比來進行評價。
(h)對蕃茄早期枯萎病(Alternaria Solani;AS)的作用。
本試驗是測量試驗化合物用作葉片噴灑的接觸預防作用。蕃茄秧苗(CV Outdoor Girl)長到第二個真葉展開期。植物用(a)中所述的自動噴灑線處理。試驗化合物以含0.04%的表面活性劑(「TWEEN20」一商標名)的、在丙酮和水(50∶50V/V)的混合物中的溶液或懸浮液形式施用。1天後，處理秧苗用含104個孢子/ml的A.Solani孢子懸浮液噴灑上葉面以接種。接種4天後，將植物在20℃於溼箱中保持潮溼，為期4天。接種4天後，基於侵蝕斑覆蓋葉表面積的百分數來評價疾患。
(ⅰ)對小麥眼點病菌(Pseudocercos Porella herpotrichoides，PHI)的體外作用。
本試驗是測量對引起小麥眼點的黴菌的體外作用。將試驗化合物溶解或懸浮在丙酮中，並加到50%的融熔的馬鈴薯葡萄糖瓊脂中以使化合物濃度為100ppm，丙酮為3.5%，在瓊脂放入後，培養皿用6mm直徑的接種環以取自培養14天的P.herpotrichoides的瓊脂/菌絲體接種。培養皿在20℃培養12天，測定接種環徑向的增長。
(j)對鐮孢(大刀鐮孢FSI)的作用。
本試驗測量化合物對引起莖和根腐爛的鐮孢菌屬的體外作用將試驗化合物溶解或懸浮在丙酮中並加到50%的融熔的馬鈴薯葡萄糖瓊脂中，以使得化合物的終濃度為100ppm，丙酮為3.5%，瓊脂置入後，培養皿用6mm直徑的接種環以取自培養了7天的鐮孢菌素的瓊脂和菌絲體接種。培養皿在20℃下培養5天並測定接種環徑向增長。
在所有上述試驗中，疾患的對比程度都表達為與未處理對比樣或者經稀釋噴灑後的對比樣的比值並按下列準數評價0＝小於50%的疾患對比1＝約50-80%疾患對比2＝大於80%的疾患對比這些試驗結果列於下表Ⅱ。
表Ⅱ化合物實施例序號PVA PVP BCB LN EG PR PO AS PHI FSI1 1 2 22 1 23 2 24 1 2 25 1 2 26 1 2 1 27 2 28 1 29 2 2 110 2 2 111 2 212 2 2 113 1 2 114 2 1 1 115 2 116 2 117 1 1 2 218 2 1 1 119 1 1 1 120 1 1 121 1 222 2 123 2 224 2 125 1 2 1 126 2 1 127 1 2 128 229 1 1 2 130 1 2 131 2 232 1 1
表Ⅱ(續)化合物實施例序號PVA PVP BCB LN EG PR PO AS PHI FSI33 2 134 235 1 1 236 2 2 137 2 138 1 1 2 2 1 139 2 2 140 2 241 2 2 1 142 2 2 143 2 2 144 2 1 145 1 2 146 1 2 147 2 148 2 149 150 2 1 151 2 152 2 153 2 154 155 1 1 1 156 2 157 1 158 2 159 2 160 1 2 161 162 2 163 2 164 1 1 1 1
表Ⅱ(續)化合物實施例序號PVA PVP BCB LN EG PR PO AS PHI FSI65 1 2 166 2 167 1 2 168 2 169 1 2 170 1 2 171 2 172 2 273 1 2 274 175 176 1 277 1 2 2 178 2 2 179 1 2 280 2 281 2 2 282 2 183 2 2 184 2 2 1 185 2 1 1 186 2 2 287 2 2 2 權利要求
1.通式Ⅰ化合物或其酸加成鹽
其中，R為一個根據需要而取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基；R1為一個根據需要而取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或雜環基；m為一個從0至3的整數，R2和R3均為獨立地選自氫原子、烷基和苯基的基團；其條件是，R不為4-叔丁基苯基。
2.按照權利要求1的化合物，其中，R為一個根據需要被一個或多個下述基團取代的萘基或苯基;滷素、硝基、氰基、羥基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)滷代烷基、(1-4碳)烷氧基、(1-4碳)滷代烷氧基、氨基、(1-4碳)烷氨基、二(1-4碳)烷基氨基、甲醯基、(1-4碳)烷氧羰基、羰基和苯基。
3.按照權利要求1或2的化合物;其中，R1為一個(1-12碳)烷基、(2-12碳)鏈烯基、(2-12碳)炔基、(3-8碳)環烷基、萘基、苯基、吡啶基或噻唑基，每個基團根據需要被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、硝基、氰基、羥基、(1-4碳)烷基、(1-4碳)滷代烷基、(1-4碳烷氧基、(1-4碳)滷代烷氧基、氨基、(1-4碳)烷氨基、二(1-4碳)烷基氨基、甲醯基、(1-4碳)烷氧羰基、羰基、苯基、滷代苯基和苯氧基。
4.按照任一前述權利要求的化合物，其中，R為一個萘基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、甲苯基、甲氧苯基、氨苯基或聯苯基，R1為一個乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯氧乙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、苯丙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、環己基、羥基環己基、萘基、苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲苯基、丁苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、聯苯基、吡啶基或氯苯一噻唑基;R2為一個氫原子或甲基或苯基、R3為氫原子。
5.製備權利要求1-4中任一個定義的式Ⅰ化合物或其酸加成鹽的方法，它包括使式Ⅱ化合物
其中R如任一前述權利要求所定義，與式Ⅲ化合物反應其中，m、R1、R2和R3如任一前述權利要求所定義，X為一個離去基團，以及如有必要，使如上得到的式Ⅰ化合物與一種適宜的酸反應，生成它的酸加成鹽。
6.一種殺菌組合物，它包括一種載體和作為有效成分的、如權利要求1-4中任一個定義的式Ⅰ化合物或其酸加成鹽。
7.按照權利要求6的組合物，它包括至少兩種載體，至少其中之一為表面活性劑。
8.現場滅除黴菌的方法，它包括，用權利要求1-4中任一個定義的式Ⅰ化合物或其酸加成鹽、或用權利要求6或7中定義的組合物處理待處理位置。
9.按照權利要求8的方法，其中所說位置包括將被感染或已感染黴菌的植物，這些植物的種籽、或生長有或將要生長有這些植物的介質。
10.如權利要求1-4中任一個定義的式Ⅰ化合物或權利要求6或7中定義的組合物作為殺菌劑的應用。
全文摘要
本發明涉及下式所示的哌啶衍生物或它的酸加成鹽其中，R為一個根據需要而取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基團；R
文檔編號A01N43/78GK1063101SQ9210019
公開日1992年7月29日 申請日期1992年1月10日 優先權日1991年1月10日
發明者鮑爾·A·伽特, S·J·塔泊, N·J·達尼爾斯 申請人:國際殼牌研究有限公司