含有粘彈性組合物的新型自由基清除劑、使用及包裝方法
2023-04-29 01:38:41
專利名稱：含有粘彈性組合物的新型自由基清除劑、使用及包裝方法
技術領域：
本發明涉及一種粘彈性組合物、其使用方法以及用於粘稠物質手術應用的相關裝置，尤其是涉及用於諸如白內障清除手術等眼科手術應用的粘彈性組合物。
背景技術：
在過去十年裡，眼外科技術的進步使得眼科疾病和畸形的手術治療比其它療法更有吸引力。白內障清除是較常見的手術方法之一。白內障是眼晶狀體上的不透明物，通常發生在年長的人群中。典型地，白內障手術涉及從囊袋中切除白內障晶狀體以及用合成人工晶狀體取代白內障晶狀體。目前，該方法涉及從鞏膜或角膜切入到病人眼睛的前房。另一種切法是切入到囊袋。白內障晶狀體通過諸如晶狀體乳化等方法在囊袋中被破碎，並且通過抽吸的方法從囊袋中除去。然後，將人工晶狀體插入囊袋中並使其在其中展開。
整個方法會對前房周圍的囊袋和組織產生潛在的創傷。在手術過程中減少患者眼睛活組織的創傷量是有利的。尤其是，囊袋中的角膜內皮細胞易於受損。而晶狀體內皮細胞的損傷經常是永久性的。嚴重的損傷會導致失去視力和手術過程的失敗。
此外，晶狀體乳化方法會產生自由基和/或氧化劑。自由基和/或氧化劑不穩定，並會某種程度上不加選擇地與組織中的生物分子發生反應。例如，晶狀體乳化中產生的自由基和/或氧化劑會損壞蛋白質、細胞壁或者甚至細胞DNA。減少這些自由基和/或高活性離子所引起的損傷是有利的。
粘彈性組合物在手術期間被注入到眼的前房和囊袋中，以保護組織免受物理創傷。粘彈性組合物可在器械與組織之間提供物理阻隔或緩衝。此外，粘彈性組合物還可在手術期間保持包括前房和囊袋的窩洞的形狀。已經知道，粘彈性組合物含有自由基清除劑和/或抗氧劑的製劑。
選擇用於控制自由基活性目的的粘彈性組合物和/或抗氧劑組分時要求滿足若干標準。該組分對粘彈特性不能有負面影響，不能刺激組織或引起不良的免疫反應。在要求的pH和同滲質量摩爾濃度的條件下，所述組分應是有效的自由基清除劑和/或抗氧劑。當然，自由基清除劑抑制自由基活性的效力是一個重要的因素。
US 5,880,107公開了一種用於眼部手術的粘彈性組合物。該粘彈性組合物含有作為主要成分的透明質酸，以提供合適的粘彈性。該組合物還含有典型地為檸檬酸三鈉的檸檬酸鹽、眼內組織能耐受的抗氧劑及磷酸鹽緩衝劑。所述抗氧劑選自以下組中葡萄糖、硫化物、超氧化物歧化酶(SOD)、半胱氨酸及其衍生物。此外，可以使用的其它抗氧劑包括具有至少一個-SH或-CHO基團、肽和酶的抗氧劑。
US 6,086,597公開了一種透明質酸鈉粘稠物質手術組合物，該組合物含有作為清除劑的化合物，其包括超氧化物歧化酶、甘露醇和穀胱甘肽。
US 5,631,243公開了一種基於膠原的粘稠物質手術組合物。該組合物在pH值接近中性pH時具有較高的溶解度。使用包括甘油、山梨糖醇、木糖醇、蘇糖醇和甘露醇等非離子溶質時同滲質量摩爾濃度增加。
三羥甲基氨基甲烷為局部眼科製劑中所發現的作為緩衝體系組分的季銨化合物。參見US公開2003-0232089和WO 03/072081。
雖然粘彈性組合物的流變性能已得到顯著改善，仍然需要能減少自由基和/或氧化劑抑制活性而對粘彈性組合物的粘彈特性沒有負面影響的組合物。本發明針對的就是這些及其它一些需要。
發明內容
本發明涉及一種包含水溶液的粘彈性組合物，以粘彈性組合物總體積計，所述粘彈性組合物含有最少約0.01％w/v、最多約20％w/v的粘彈性聚合物。典型地，該粘彈性組合物還含有三羥甲基氨基甲烷。優選所述粘彈性組合物和粘彈性聚合物在粘稠物質手術上是純的。
在一個實施方案中，所述粘彈性組合物進一步包括多元醇，其包括但不限於五元醇、六元醇和七元醇及其混合物。在一個實施方案中，所述多元醇為甘露醇或山梨糖醇或其混合物。
在一個實施方案中，提供了一種在人體組織的窩洞中保持空間的方法。該方法包括將根據在此公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物注入窩洞的步驟。此後，從所述窩洞中除去粘彈性組合物。優選所述窩洞為眼的前房或囊袋。
在又另一個實施方案中，提供了一種在手術方法期間保護組織免於受損的方法。該方法包括至少對部分組織塗敷根據在此公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物的步驟。然後在組織的附近實施手術過程。手術過程完成後，從所述組織除去至少部分的粘彈性材料。
在一個實施方案中，提供了一種從眼中更換天然晶狀體的方法。該方法包括提供通過眼鞏膜進入前房的通道。從所述前房中除去至少部分房水。根據在此應用中公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物被注入前房中。通過例如晶狀體乳化的方法除去眼囊袋中的晶狀體。基本上全部晶狀體被從囊袋中除去。將粘彈性組合物注射到所述囊袋中。將人工晶狀體插入囊袋中。其後，從囊袋和/或前房中除去至少部分粘彈性組合物-通常通過抽吸。然後在從前房中至少部分地除去粘彈性組合物後縫合或封閉鞏膜。
在另一個實施方案中，提供了用於粘彈性組合物的包裝，該包裝包括注射器，所述注射器含有根據在此公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物。
介紹本發明涉及一種包含水溶液的粘彈性組合物，以粘彈性組合物的總體積計，所述粘彈性組合物含有最少約0.01％w/v、最多約20％w/v的粘彈性聚合物。典型地，所述粘彈性組合物還含有三羥甲基氨基甲烷。本發明還包括使用的方法和裝置。
定義關於粘彈性組合物或其組分的粘稠物質手術上純定義為不含雜質的純度水平足以滿足或超過在提出本申請時有效的United StatesFood and Drug Administration關於粘稠物質手術粘彈性的標準。
多糖定義為具有10個及以上糖單體單元的糖類。
零剪切粘度定義為在錐板流變儀上34℃下進行測量時，隨著剪切速率接近零時液體粘度到零剪切速率時的外推值。
高剪切粘度定義為在錐板流變儀上34℃下進行測量時，當剪切速率為300s-1時測得的液體粘度。
假塑性材料的定義是在低剪切條件下有相對較高粘度，而在高剪切條件下有相對較低粘度的材料。
在涉及晶狀體和晶狀體碎片時的術語「基本上全部除去」定義為除去足夠的量，使得其後人工晶狀體的有效移植不會受到影響。根據一個實施方案，晶狀體的有效去除要求至少90％w/v的晶狀體、95％w/v的晶狀體或98％w/v的晶狀體。
插管定義為任何具有通道的管狀器件，其配備成能穿透組織並且能通過通道輸送器件。
用於本申請目的的多元醇定義為在烴的每個碳原子上有羥基與其相連的烴。
五元醇定義為具有五個碳原子的直鏈多元醇。
六元醇定義為具有六個碳原子的直鏈多元醇。
七元醇定義為具有七個碳原子的直鏈多元醇。
本申請中所述的抑制(quenching)百分率除實施例以外定義為通過2-脫氧-D-核糖(2-DR)氧化方法所評價的自由基活性受阻的百分比值。這是通過Fenton反應、輻射或超聲形成的OH-自由基的常規檢測方法。它基於與2-DR的反應。得到的降解產物在與硫代巴比妥酸(TBA)熱活化反應後產生經HPLC量化的粉色發色團。
配製根據本發明的一個實施方案，提供了一種包含水溶液的粘彈性組合物，以粘彈性組合物的總體積計，所述粘彈性組合物含有最少約0.01％w/v、最多約20％w/v的粘彈性聚合物。典型地，該粘彈性組合物還含有三羥甲基氨基甲烷。
在一個實施方案中，以粘彈性組合物的總重量計，所述粘彈性組合物具有的三羥甲基氨基甲烷濃度為最高約50mM、最低約0.1mM。典型地，以粘彈性組合物的總體積計，三羥甲基氨基甲烷的濃度為最高約30mM、最低約0.5mM。優選在本發明的一個方面，以粘彈性組合物的體積計，三羥甲基氨基甲烷的濃度為最低約0.5mM、約0.7mM或約0.9mM，和/或最高約15mM、約20mM或約25mM。
在一個實施方案中，粘彈性組合物還含有多元醇。任選地，所述粘彈性組合物中的多元醇選自以下組中五元醇、六元醇和七元醇及其混合物。優選所述為六元醇。更優選所述多元醇為木糖醇、甘露醇和/或山梨糖醇。
以粘彈性組合物的總體積計，所述粘彈性組合物具有的包括但不限於五元醇、六元醇和七元醇及其混合物的多元醇濃度為最低約0.1％w/v和/或最高約15％w/v。典型地，以粘彈性組合物的總體積計，包括但不限於五元醇、六元醇和七元醇及其混合物的多元醇的濃度為最低約0.3％w/v、約0.5％w/v或約1％w/v，和/或最高約10％w/v、約6％w/v或約4％w/v。任選地，木糖醇、甘露醇和/或山梨糖醇的濃度為以上公開的多元醇濃度範圍內的一個或多個濃度。
本發明一個實施方案的粘彈性組合物所具有的粘彈性組合物粘度與不含多元醇和三羥甲基氨基甲烷的對比粘彈性組合物的粘度比值為最低約1，最高約2.5。對比粘彈性組合物定義為一種粘彈性組合物，除了不含多元醇和三羥甲基氨基甲烷外，其具有與所述粘彈性組合物濃度一樣的全部相同的化學組分。典型地，所述粘彈性組合物的粘度與對比粘彈性組合物粘度之比為最低約1、約1.1和約1.2，最高約2.5、約2.2和約2。
又另一個實施方案的粘彈性組合物有效抑制化學清除劑，其中抑制百分率為最低約75％。典型地，根據本申請實施例9的測試方法，所述抑制百分率為高於約80％、約85％、約87％、約90％或約92％。
所述粘彈性組合物包含一種或多種用作並且被認為是粘稠物質手術裝置的粘彈性聚合物。在一個實施方案中，所述粘彈性聚合物選自以下組中透明質酸、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、卡巴普(carbapol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸軟骨素(condroitin)、聚卡波菲(polycarbophil)、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、聚環氧乙烷、藻酸鹽、果膠、黃原膠、葡聚糖、膠原、及它們的衍生物、它們的鹽以及它們的組合。
在一個實施方案中，包含多糖的粘彈性聚合物的平均分子量為最低約20kD，最高約5,000kD。一般來說，包含多糖粘彈性聚合物的平均分子量為最低30kD、約50kD、約70kD、約400kD、約500kD、約750kD或約1,000kD。典型地，包含多糖的粘彈性聚合物的平均分子量最高約50kD、約80kD、約100kD、約200kD、約400kD、約500kD、約1,000kD或約3,000kD。
典型地，有兩大類粘彈性組合物。分散性粘彈性組合物具有能良好地分散或塗敷組織，並且良好地結合在組織上的性能。分散性粘彈性組合物(也稱為「粘性(adhesive)粘彈性組合物」)典型地具有低的分子量。內聚型(cohesive)粘彈性組合物能更好地保持人體組織窩洞中的空間，並且不太容易在低剪切或零剪切條件下從腔中滲出。典型地，內聚型粘彈性組合物具有高的分子量。
在一個實施方案中，分散性粘彈性組合物中的粘彈性聚合物的平均分子量為最低約20kD、30kD、約50kD或約70kD。典型地，分散性粘彈性組合物中粘彈性聚合物的平均分子量為最高約50kD、約80kD、約100kD、約200kD、約400kD或約500kD。
在另一個實施方案中，內聚型粘彈性組合物中粘彈性聚合物的平均分子量為最低約400kD、約500kD、約750kD或約1,000kD。典型地，所述內聚型粘彈性組合物中粘彈性聚合物的平均分子量為最高約1,000kD、3,000kD或約5,000kD。
在一個實施方案中，以粘彈性組合物的總重量計，粘彈性聚合物濃度的最低量為約0.01％w/v，最高量為約20％w/v。典型地，以粘彈性組合物的總重量計，所述粘彈性聚合物濃度為最低約0.1％w/v、約0.2％w/v、約1.0或約2.0％w/v，最高為約0.3％w/v、約0.5％w/v、約l％w/v、約2％w/v、約3％w/v、約5％w/v或約15％w/v。
在還另一個實施方案中，所述粘彈性聚合物包括透明質酸和/或其鹽及羥丙基甲基纖維素的混合物。
在一個實施方案中，以粘彈性組合物的體積計，所述透明質酸和/或其鹽的濃度為最低約0.1％w/v和最高約6％w/v。典型地，以粘彈性組合物的體積計，所述透明質酸和/或其鹽的濃度為最低約0.3％w/v、約0.6％w/v或約1％w/v，和/或最高約6％w/v、約4％w/v或約2％w/v。
在一個實施方案中，透明質酸和/或其鹽的平均分子量為最低約500kD和/或最高約5000kD。典型地，所述透明質酸和/或其鹽的平均分子量為最低約500kD、約700kD或約100OkD，和/或最高約4000kD、約3000kD或約2000kD。
在一個實施方案中，以粘彈性組合物的體積計，羥丙基甲基纖維素的濃度為最低約0.05％w/v和/或最高約5％w/v。典型地，以粘彈性組合物的體積計，所述羥丙基甲基纖維素的濃度為最低約0.2％w/v、約0.4％w/v或約0.8％w/v，和/或最高約5％w/v、約3％w/v或約1％w/v。
根據一個實施方案，羥丙基甲基纖維素的平均分子量為最低約10kD和/或最高約120kD。典型地，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為最低約10kD、約12kD或約20kD，和/或最高約120kD、約90kD或約86kD。
在一個實施方案中，粘彈性聚合物包括多糖。在另一個實施方案中，優選粘彈性聚合物為選自以下組中的多糖透明質酸、羥丙基甲基纖維素、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、藻酸鹽、果膠、葡聚糖、膠原、蛋白多糖、角蛋白角叉菜膠，以及其衍生物、其鹽以及其組合。
在一個實施方案中，粘彈性聚合物包括藻酸鹽。典型地，以粘彈性組合物的體積計，藻酸鹽的濃度為最低約0.05％w/v和/或最高約9％w/v。任選地，以粘彈性組合物的總重量計，最低藻酸鹽濃度為約1％w/v、約1.5％w/v、約2％w/v、約3％w/v或約4％w/v。任選地，以粘彈性組合物的總重量計，最高藻酸鹽濃度為約10％w/v、約8％w/v、約6％w/v、約4％w/v、約3％w/v或約2％w/v。優選藻酸鹽濃度為最低約2％w/v和/或最高約5.25％w/v。
在一個實施方案中，藻酸鹽平均分子量為最低約50kD和/或最高約5,000kD。典型地，所述藻酸鹽的平均分子量為最低約100kD、約200kD、約500kD或約1000kD。典型地，所述藻酸鹽的平均分子量為最高約2000kD、約1000kD、約750kD或約500kD。
粘彈性組合物所具有的一個或多個特性包括但不限於同滲質量摩爾濃度、pH、零剪切粘度和高剪切粘度。在一個實施方案中，粘彈性組合物的同滲質量摩爾濃度為最低約200mOsmol/Kg和最高約400mOsmol/Kg。典型地，所述粘彈性組合物的同滲質量摩爾濃度為最低約220mOsmol/Kg、約260mOsmol/Kg、約280mOsmol/Kg、約300mOsmol/Kg或約320mOsmol/Kg，最高約400mOsmol/Kg、約380mOsmol/Kg、約360mOsmol/Kg或約340mOsmol/Kg。
粘彈性組合物的零剪切粘度為最低約6×104cps，最高約4×106cps。通常，所述粘彈性組合物的零剪切粘度為最低約6×104cps、約4×105cps或約8×105cps，和/或最高約3.5×106cps、約1.8×106cps或約1.2×106cps。
粘彈性組合物的高剪切粘度為最低約500cps，和/或最高約2000cps。通常，所述粘彈性組合物的高剪切粘度為最低約500cps、約600cps或約700cps，和/或最高約2000cps、約1500cps或約1000cps。
一個實施方案的粘彈性組合物pH為最低約5且最高約8。在一個實施方案中，所述粘彈性組合物的pH為最低約5.5、約6或約6.5，和/或最高約7.5、約7.2或約7。
一個實施方案的粘彈性組合物具有表1所列的配方。
表1
在一個優選實施方案中，粘彈性組合物包括以下2.3％w/v的透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v的羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羥甲基氨基甲烷純水適量至100mlpH7.3335mOsm/Kg。
在另一個優選的實施方案中，粘彈性組合物包括以下2％w/v的透明質酸(MW1.98×106)0.8％w/v的羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v的山梨糖醇20mM的三羥甲基氨基甲烷純水適量至100mlpH7.3335mOsm/Kg。
在另一個優選實施方案中，粘彈性組合物包括以下2％w/v的透明質酸(MW 1.98×106)1％w/v的羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v的山梨糖醇20mM的三羥甲基氨基甲烷純水適量至100mlpH7.3335mOsm/Kg。
在另一個優選實施方案中，粘彈性組合物包括以下5.25％w/v的藻酸鹽4.4％w/v的山梨糖醇20mM的三羥甲基氨基甲烷純水適量添加至100％w/v在另一個優選實施方案中，粘彈性組合物包括以下1.4％w/v的透明質酸
0.6％w/v的羥丙基甲基纖維素4.4％w/v的山梨糖醇20mM的三羥甲基氨基甲烷pH7.3純水適量添加至100％w/v使用方法根據任何一個或多個上述的包括所述實施方案的組合及變化的實施方案、概念或方面的粘彈性組合物可以根據以下一種方法或多種方法使用。
在一個實施方案中，提供了一種在人體組織的窩洞中保持空間的方法。該方法包括將根據在此公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物注入所述窩洞的步驟。此後，從該窩洞中除去粘彈性組合物。優選所述窩洞為眼的前房或囊袋。
在又另一個實施方案中，提供了一種在手術方法期間保護組織免於受損的方法。該方法包括至少對部分組織塗敷根據在此公開的任何實施方案、方面、特徵、組合或概念的粘彈性組合物的步驟。優選被覆蓋的組織是眼的前房和/或囊袋。然後在組織的附近實施手術過程。手術過程完成後，從所述組織除去至少部分的粘彈性材料。
在一個實施方案中，提供了一種從眼中更換天然晶狀體的方法。從患者眼中去除晶狀體方法的實例包括但不限於US 3,589,363(白內障手術)、3,693,613(晶狀體乳化)和5,718,676(使用微流針的方法)，這些專利的全部內容通過引用結合在此。所述方法一般包括提供穿過鞏膜或角膜進入到眼前房的通道。此方法涉及向鞏膜或角膜做一個小的切口。作為替代或另外地，可以使用插管或套針產生穿過鞏膜或角膜的通道。切口或通道優選儘量的小。優選所述切口或通道小於約5mm、約4mm或約3mm。此後，從眼前房中吸出或除去房水。
根據任何一個實施方案、方面、概念、組合或特徵的粘彈性組合物被插入到前房中。所述粘彈性組合物保持前房的空間。粘彈性組合物塗敷前房壁上的組織。
根據一個實施方案，提供了包括輸送裝置的用於粘彈性組合物的包裝。該裝置將粘彈性組合物輸送到患者的眼前房。所述裝置包括注射器，該注射器包含根據在此公開的任何實施方案、方面、組合、概念或特徵的粘彈性組合物。
所述注射器還包括出口，及任選地配置為可密封連接到所述出口的插管。插管的最大內徑為約2mm。典型地，所述最大內徑為約1.8mm、約1.5mm或約1mm。通常最小內徑為約0.8mm、約0.6mm或約0.4mm。
在一個實施方案中，粘彈性組合物要求最大30N的力，以便所述組合物能夠以0.02ml/sec的輸送速度穿過長度2.2cm、內徑0.5mm的不鏽鋼插管。優選粘彈性組合物要求的最大力為約27N、約25N、約20N或約18N的力，以便其能夠以0.02ml/sec的輸送速度下通過長度2.2cm、內徑0.5mm的不鏽鋼插管。
在粘彈性組合物插入到前房中後立即除去角膜晶狀體。除去晶狀體的技術包括進行撕囊術切割以及通過晶狀體乳化或其它已知技術將晶狀體分解成更小的碎片。此後，通過例如抽吸將碎片除去。
將粘彈性組合物插入囊袋中以保持空間。此外，用粘彈性組合物塗敷囊袋，在手術過程的其它步驟中對其進行保護。
根據一個實施方案，將人工晶狀體插入到囊袋中。典型地，有一種將人工晶狀體插入眼囊袋中的方法。該方法包括提供晶狀體插入裝置，該裝置包括配置為接受人工晶狀體的可受載腔室、具有連接到可受載腔室的第一末端和第二末端的錐形導管。第二末端配置為通過角膜晶狀體中的通道深入到囊袋中。在US 6,558,419中可找到所述晶狀體插入裝置的實例，該專利的全部內容通過引用結合在此。晶狀體插入裝置還配置有可滑動的執行機構。一個實施方案的該執行機構配置為可驅使人工晶狀體經過導管通過第二末端。典型地，錐形導管的第二末端內徑最大為約5mm。優選錐形導管第二末端的內徑最大為約4mm、約3.5mm、約3mm或約2.8mm。優選需要最高為30N的力通過插管輸送人工晶狀體。更優選需要最高約27N、約25N、約20N或約18N的力通過插管輸送人工晶狀體。
在放置之前，至少部分人工晶狀體已塗敷有根據本發明的任何一個實施方案、方面、概念、組合或特徵的粘彈性組合物。人工晶狀體可在塗敷前或塗敷後裝載到可受載腔室。通過通道插入導管。執行機構通過通道將人工晶狀體壓入到囊袋。在放置好人工晶狀體後，將導管從通道移開。
典型地，將至少部分粘彈性組合物從囊袋和/或前房除去。然後使用生理溶液充滿前房。縫合鞏膜和/或角膜封閉通道。
具體實施例方式
實施例實施例1配置物1的製備製備以下混合物並標示為配置物12.3％w/v透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v山梨糖醇20mM三羥甲基氨基甲烷純水適量至100mlpH7.3335mOsm/Kg
實施例2配置物2的製備製備以下混合物並標示為製備物22％w/v透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v山梨糖醇20mM三羥甲基氨基甲烷純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg實施例3配置物3的製備製備以下混合物並標示為配方32％w/v透明質酸(MW 1.98×106)1％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v山梨糖醇20mM三羥甲基氨基甲烷純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg實施例4配置物4的製備製備以下配方並標示為配置物42.3％w/v透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)4.4％w/v山梨糖醇純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg
實施例5配置物5的製備製備以下配方並標示為配置物52.3％w/v透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg實施例6配置物6的製備製備以下配方並標示為配置物62.3％w/v透明質酸(MW 1.98×106)0.8％w/v羥丙基甲基纖維素(MW 86,000)20mM三羥甲基氨基甲烷純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg。
實施例7配置物7的製備製備以下配方並標示為配置物72.3％w/v透明質酸(MW 1.98×106)4.4％w/v山梨糖醇20mM三羥甲基氨基甲烷純水適量添加至100mlpH7.3335mOsm/Kg。
實施例8配置物8的製備Viscoat的商業樣品標示為配置物8。
實施例9配置物1～8的自由基測定通過2-脫氧-D-核糖(2-DR)氧化方法對粘彈性物質的OH-清除活性進行評價。這是通過Fenton反應、輻射或超聲形成的OH-自由基常規檢測方法。它基於與2-DR的反應，可帶來2-DR降解產物的累積，尤其是丙二醛(MDA)。得到的產物在與硫代巴比妥酸(TBA)的熱活化反應後，產生經HPLC量化的粉色發色團。
在即將試驗前製備2-DR(40mM)、Fe2+/EDTA(10mM)、H2O2(10mM)的原料溶液(在室溫下N2鼓泡30分鐘)，並保存在冰上。將配置物1至8的等分試樣(500μl)和水(用作對照)加入900μl磷酸鹽緩衝劑溶液(0.1M，pH7.4)中，用渦旋搖動直至溶液均勻。然後加入200μl2-DR、200μl 1mM Fe2+/EDTA和200μl H2O2，並且用渦旋搖動溶液1分鐘。在37℃下培養樣品溶液1小時，然後加入1ml TBA(2％0.1M磷酸鹽緩衝液中，pH為7.4)和1ml TCA(2％，0.1M磷酸鹽緩衝液中，pH為7.4)。再在100℃下培養樣品30分鐘，並且在冰中冷卻。將得自配置物1～8的100μl樣品用流動相稀釋到1ml的體積，並注射到HPLC中。
處理後的配置物1～8在C18的柱子上用UV-VIS檢測器在532nm用色譜分析檢測粉紅髮色團產物(TBA-MDA絡合物)。將配置物1～8的色譜圖與比照標準的色譜圖比較。配置物1～8中TBA-MDA絡合物產量的比例與標準溶液(對照)進行比較和計算，結果在表2中給出。沒有任何TBA-MDA絡合物產量對應於百分之一百的自由基活性抑制率。對比標準物(對照)中的TBA-MDA絡合物的量顯示為零，因為對自由基活性沒有抑制。含有三羥甲基氨基甲烷和/或山梨糖醇的任何一種配置物都比不含任何一種組分的樣品具有更高的自由基抑制率。三羥甲基氨基甲烷和山梨糖醇各自具有自由基抑制特性。三羥甲基氨基甲烷和山梨糖醇的組合具有最佳的自由基抑制特性。
表2.自由基活性抑制百分率
雖然已對優選實施方案進行了詳細描寫和敘述，對本領域技術人員來說顯而易見的是，包括實施例的本說明書的本意並非是限定本發明的範圍，在不偏離本發明精神的情況下，可以進行各種修改、增加或替代等，這些都應視為在如下權利要求所規定的本發明的範圍內。
權利要求
1.一種包含水溶液的粘彈性組合物，以粘彈性組合物的總體積計，所述粘彈性組合物含有最少約0.01％w/v、最多約20％w/v的粘彈性聚合物，並進一步含有三羥甲基氨基甲烷。
2.權利要求1的組合物，其中以粘彈性組合物的總重量計，所述三羥甲基氨基甲烷的濃度為最高約50mM，最低約0.1mM。
3.權利要求1的組合物，其還包含多元醇。
4.權利要求3的組合物，其中至少一種多元醇選自以下組中五元醇、六元醇和七元醇及它們的混合物。
5.權利要求4的組合物，其中所述多元醇為六元醇。
6.權利要求5的組合物，其中所述多元醇為甘露醇。
7.權利要求5的組合物，其中所述多元醇為山梨糖醇。
8.權利要求3的組合物，其中以粘彈性組合物的總體積計，所述多元醇的濃度為最低約0.1％w/v，最高約15％w/v。
9.權利要求1的組合物，其中所述三羥甲基氨基甲烷的濃度為最低約0.5mM，最高約30mM。
10.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的粘度與不含多元醇和三羥甲基氨基甲烷的對比粘彈性組合物粘度的比值為最低約1，最高約2.5。
11.權利要求1的組合物，其中抑制百分率為最低約45％。
12.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性聚合物選自以下組中透明質酸、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、卡巴普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸軟骨素、聚卡波菲、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、聚環氧乙烷、藻酸鹽、果膠、黃原膠、葡聚糖、膠原、及它們的衍生物和它們的鹽、以及它們的組合。
13.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性聚合物包括多糖。
14.權利要求13的組合物，其中所述多糖選自以下組中透明質酸、羥丙基甲基纖維素、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、藻酸鹽、果膠、葡聚糖、膠原、蛋白多糖、聚乙烯吡咯烷酮、角蛋白角叉菜膠、及它們的衍生物和它們的鹽、以及它們的組合。
15.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性聚合物包括藻酸鹽。
16.權利要求15的組合物，其中以粘彈性組合物的體積計，所述藻酸鹽的濃度為最低約0.05％w/v，最高約9％w/v。
17.權利要求15的組合物，其中所述藻酸鹽組分的平均分子量為最低約50kD，最高約5,000kD。
18.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性聚合物包括透明質酸和/或其鹽與羥丙基甲基纖維素的混合物。
19.權利要求18的組合物，其中以粘彈性組合物的體積計，所述透明質酸和/或其鹽的濃度為最低約0.1％w/v，最高約6％w/v。
20.權利要求19的組合物，其中所述透明質酸和/或其鹽組分的平均分子量為最低約500kD，最高約5000kD。
21.權利要求18的組合物，其中以粘彈性組合物的體積計，所述羥丙基甲基纖維素的濃度為最低約0.05％w/v，最高約5％w/v。
22.權利要求21的組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素組分的平均分子量為最低約10kD，最高約120kD。
23.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性聚合物的平均分子量為最低約20kD，最高約5,000kD。
24.權利要求1的組合物，其中以粘彈性組合物的總重量計，所述粘彈性聚合物的濃度為最低量約0.01％w/v，最高量約20％w/v。
25.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的同滲質量摩爾濃度為最低約200mOsmol/Kg，最高約400mOsmol/Kg。
26.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的零剪切粘度為最低約6×104cps，最高約4×106cps。
27.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的高剪切粘度為最低約500cps，最高約2000cps。
28.權利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的pH為最低約5，最高約8。
29.一種在人體組織中的窩洞中臨時保持空間的方法，該方法包括以下步驟(a)將權利要求1的粘彈性組合物注入所述窩洞中；以及(b)從所述窩洞中除去粘彈性組合物。
30.權利要求29的方法，其中所述窩洞為眼的前房或囊袋。
31.一種在手術過程期間保護組織免於受損的方法，該方法包括以下步驟(a)用權利要求1的粘彈性組合物塗敷至少部分組織；(b)在步驟(a)的塗敷後於所述組織附近實施手術過程；以及(c)在步驟(b)的實施後，從所述組織上除去至少部分的粘彈性組合物。
32.權利要求31的方法，其中步驟(a)的塗敷覆蓋了眼前房中的至少部分組織。
33.權利要求31的方法，其中步驟(a)的塗敷覆蓋了眼囊袋中的至少部分組織。
34.一種從眼更換天然晶狀體的方法，該方法包括以下步驟(a)提供通過鞏膜進入眼前房的通道；(b)從所述前房除去至少部分房水；(c)將權利要求1的粘彈性組合物插入前房中；(d)在所述眼的囊袋中對晶狀體實施晶狀體乳化；(e)從所述囊袋中除去基本上全部的晶狀體；(f)將所述粘彈性組合物注入囊袋中；以及(g)將人工晶狀體插入到所述囊袋中。
35.權利要求34的方法，其進一步包括從所述囊袋除去至少部分粘彈性組合物的步驟(b)。
36.權利要求34的方法，其進一步包括從所述前房除去至少部分粘彈性組合物的步驟(b)。
37.權利要求36的方法，其進一步包括在步驟(g)插入人工晶狀體後縫合鞏膜的步驟。
38.權利要求34的方法，其中所述插入步驟包括用粘彈性組合物塗敷人工晶狀體，以及通過插管輸送人工晶狀體。
39.權利要求38的方法，其中所述插管具有配備為插入囊袋中的頂端，其中所述插管頂端的內徑為最大約1mm。
40.權利要求38的方法，其中插入人工晶狀體的步驟需要的最大力為約30N。
41.用於粘彈性組合物的包裝，該包裝包括含有權利要求1的粘彈性組合物的注射器。
42.權利要求41的包裝，其中所述注射器具有出口，該包裝還包括配置為可密封連接到所述出口的插管，其最大內徑為約2mm。
43.權利要求41的包裝，其中所述粘彈性組合物要求最大為30N的力，以便穿過所述插管。
全文摘要
本發明涉及一種包含水溶液的粘彈性組合物，以粘彈性組合物的總體積計，所述粘彈性組合物含有最少約0.01％w/v、最多約20％w/v的粘彈性聚合物。典型地，該粘彈性組合物還含有三羥甲基氨基甲烷和多元醇(例如山梨糖醇)。本發明還包括新型粘彈性組合物的使用方法及包裝裝置。
文檔編號A61L31/04GK1938056SQ200580010203
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月22日 優先權日2004年3月29日
發明者克勞迪奧·布科洛, 梅利娜·G.·克羅, 阿德裡安娜·L·A·馬爾泰塞, 德哈曼德拉·M.·亞尼 申請人:博士倫公司